Yervoy

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Yervoy: ultimo aggiornamento pagina: 24/09/2022 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

YERVOY 5 mg/mL concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di concentrato contiene 5 mg di ipilimumab. Un flaconcino da 10 mL contiene 50 mg di ipilimumab. Un flaconcino da 40 mL contiene 200 mg di ipilimumab.

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale anti-CTLA-4 (IgG1κ) interamente umano, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti con effetti noti:

Ogni mL di concentrato contiene 0,1 mmol di sodio, pari a 2,30 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Liquido di aspetto da trasparente a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido, che può contenere (poche) particelle leggere ed ha un pH di 7,0 ed un’osmolarità di 260-300 mOsm/kg.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Melanoma

YERVOY in monoterapia è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni (vedere paragrafo 4.4).

YERVOY in associazione a nivolumab è indicato per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) negli adulti.

Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) per l’associazione di nivolumab ed ipilimumab è stato stabilito solo in pazienti con una bassa espressione tumorale del PD-L1 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Carcinoma a cellule renali (RCC)

YERVOY in associazione a nivolumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermedio/sfavorevole (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

YERVOY in associazione a nivolumab e 2 cicli di chemioterapia a base di platino è indicato per il trattamento in prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico negli adulti il cui tumore non esprime mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK.

Mesotelioma maligno della pleura (MPM)

YERVOY in associazione a nivolumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con mesotelioma maligno della pleura non resecabile.

Carcinoma del colon-retto (CRC) con deficit di riparazione del mismatch (dMMR) o elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) YERVOY in associazione a nivolumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico con deficit di riparazione del mismatch o elevata instabilità dei microsatelliti dopo precedente chemioterapia di associazione a base di fuoropirimidina (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma a cellule squamose dell’esofago (OSCC)

YERVOY in associazione a nivolumab è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule squamose dell’esofago, avanzato non resecabile, ricorrente o metastatico, con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti, esperti nel trattamento del cancro. Test PD-L1 Se specificato nell’indicazione, la selezione del paziente per il trattamento con YERVOY in base all’espressione tumorale del PD-L1 deve essere confermata da un test convalidato (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 5.1).

Posologia

YERVOY in monoterapia

Melanoma

Adulti ed adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

Il regime di induzione raccomandato per YERVOY è 3 mg/kg somministrati per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 3 settimane, per un totale di 4 dosi. I pazienti devono completare l’intero trattamento di induzione (4 dosi) in base alla tollerabilità, indipendentemente dalla comparsa di nuove lesioni o dalla crescita delle lesioni esistenti. Le valutazioni della risposta tumorale devono essere condotte soltanto dopo il completamento della terapia di induzione.

YERVOY in associazione a nivolumab Melanoma

La dose raccomandata è 3 mg/kg di ipilimumab in associazione a 1 mg/kg di nivolumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane, come presentato nella Tabella 1. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata: 3 settimane dopo l’ultima dose dell’associazione di nivolumab ed ipilimumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure 6 settimane dopo l’ultima dose dell’associazione di nivolumab ed ipilimumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane.

Tabella 1. Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di ipilimumab in associazione a nivolumab

	Fase di associazione, ogni 3 settimane per 4 cicli di dose	Fase di monoterapia
Nivolumab	¹ mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti	240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti
Ipilimumab	³ mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti

Carcinoma a cellule renali e carcinoma del colon-retto dMMR o MSI-H

La dose raccomandata è 1 mg/kg di ipilimumab in associazione a 3 mg/kg di nivolumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi. A questo segue poi una seconda fase nella quale nivolumab in monoterapia è somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane oppure a 480 mg ogni 4 settimane (solo RCC), come presentato nella Tabella 2. Per la fase di monoterapia, la prima dose di nivolumab deve essere somministrata: 3 settimane dopo l’ultima dose dell’associazione ipilimumab e nivolumab se si usano 240 mg ogni 2 settimane; oppure 6 settimane dopo l’ultima dose dell’associazione ipilimumab e nivolumab se si usano 480 mg ogni 4 settimane (solo RCC).

Tabella 2. Dosi raccomandate e tempi di infusione per la somministrazione endovenosa di ipilimumab in associazione a nivolumab per RCC e CRC dMMR o MSI-H

	Fase di associazione, ogni ³ settimane per 4 cicli di dose	Fase di monoterapia
Nivolumab	³ mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti	240 mg ogni 2 settimane mediante infusione della durata di 30 minuti oppure 480 mg ogni 4 settimane mediante infusione della durata di 60 minuti (solo RCC)
Ipilimumab	¹ mg/kg mediante infusione della durata di 30 minuti

Mesotelioma maligno della pleura

La dose raccomandata è 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane in associazione a 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 3 settimane. Il trattamento viene continuato fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.

Carcinoma a cellule squamose dell’esofago

La dose raccomandata è 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane in associazione a 3 mg/kg di nivolumab ogni 2 settimane oppure 360 mg di nivolumab ogni 3 settimane somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti. Il trattamento è raccomandato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.

YERVOY in associazione a nivolumab e chemioterapia Carcinoma polmonare non a piccole cellule La dose raccomandata è 1 mg/kg di ipilimumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane in associazione a 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 3 settimane, e chemioterapia a base di platino somministrata ogni 3 settimane. Dopo il completamento di 2 cicli di chemioterapia, il trattamento viene continuato con 1 mg/kg di ipilimumab ogni 6 settimane in associazione a 360 mg di nivolumab somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane. Il trattamento è raccomandato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi in pazienti senza progressione di malattia.

Durata del trattamento

Il trattamento con YERVOY in associazione a nivolumab, deve essere continuato finché si osserva un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non sia più tollerato dal paziente (e fino alla durata massima della terapia se specificata per un’indicazione).

Sono state osservate risposte atipiche (ovvero un aumento transitorio iniziale della dimensione del tumore oppure piccole nuove lesioni entro i primi mesi, seguiti dalla riduzione della dimensione del tumore). Si raccomanda di continuare il trattamento con YERVOY in associazione a nivolumab ai pazienti clinicamente stabili con evidenza iniziale di progressione della malattia fino a che la progressione della malattia venga confermata.

I test di funzionalità epatica (LFTs) ed i test di funzionalità tiroidea devono essere valutati al basale e prima di ogni dose di YERVOY. Inoltre, durante il trattamento con YERVOY devono essere valutati tutti i segni o i sintomi di reazioni avverse immuno-correlate, incluse diarrea e colite (vedere Tabelle 3A, 3B e paragrafo 4.4).

Bambini di età inferiore a 12 anni

La sicurezza e l’efficacia di ipilimumab nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite.

Interruzione permanente del trattamento o sospensione delle dosi

La gestione delle reazioni avverse immuno-correlate può richiedere la sospensione di una dose o l’interruzione permanente della terapia con YERVOY e l’istituzione di un trattamento sistemico con alte dosi di corticosteroidi. In alcuni casi, potrebbe essere presa in considerazione l’aggiunta di un’altra terapia immunosoppressiva (vedere paragrafo 4.4).

Non è raccomandato l’aumento graduale o la riduzione della dose. Può essere necessario posticipare la somministrazione o interrompere il trattamento sulla base della sicurezza e della tollerabilità individuale.

Le linee guida per l’interruzione permanente o la sospensione delle dosi sono descritte nelle Tabelle 3A e 3B per YERVOY in monoterapia, e nella Tabella 3C per YERVOY in associazione a nivolumab o per la somministrazione della seconda fase del trattamento (nivolumab in monoterapia) dopo il trattamento in associazione. Le linee guida dettagliate per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate sono descritte nel paragrafo 4.4.

Tabella 3A. Quando interrompere permanentemente YERVOY in monoterapia
Interrompere permanentemente YERVOY nei pazienti che presentano le seguenti reazioni avverse. La gestione di queste reazioni avverse può anche richiedere una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi se si sono dimostrate essere o si sospetta che siano immuno-correlate (per le linee guida dettagliate sulla gestione, vedere paragrafo 4.4).
Reazioni avverse	Grado^a NCI-CTCAE v⁴
Gastrointestinale: Sintomi severi (dolore addominale, diarrea severa o cambiamento significativo della frequenza delle evacuazioni, presenza di sangue nelle feci, emorragia gastrointestinale, perforazione gastrointestinale)
Epatica: Severo innalzamento di aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o bilirubina totale oppure sintomi di epatotossicità
Cutanea: Eruzione cutanea che mette in pericolo la vita (incluse la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica) o prurito severo e diffuso che interferisce con le attività della vita quotidiana o che richiede un intervento medico
Neurologica: Nuova insorgenza o aggravamento di una neuropatia motoria o sensitiva severe
Altri organi e sistemi^b: (ad es., nefrite, polmonite, pancreatite, miocardite non infettiva, diabete)	immuno-correlati di Grado ≥ 2 che NON rispondono alla terapia immunosoppressiva topica

Diarrea o colite di Grado 3 o 4

Aumenti di Grado 3 o 4 dei livelli di AST, ALT o della bilirubina totale

Eruzione cutanea di Grado 4 o prurito di Grado 3

Neuropatia motoria o sensitiva di Grado 3 o 4

Reazioni immuno-correlate^c

di Grado≥ 3 Disturbi oculari

Diabete di grado 4

a I gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute. Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4).

b Qualsiasi altra reazione avversa che è stato dimostrato o si sospetta sia immuno-correlata deve essere valutata secondo i criteri CTCAE. La decisione se interrompere YERVOY deve essere basata sulla severità della reazione.

c I pazienti con endocrinopatia severa (Grado 3 o 4) controllata con terapia ormonale sostitutiva possono rimanere in terapia.

Tabella 3B. Quando sospendere una dose di YERVOY in monoterapia
Sospendere la dose di YERVOY^a nei pazienti che presentano le seguenti reazioni avverse immuno-correlate. Per le linee guida dettagliate sulla gestione, vedere paragrafo 4.4.
Reazioni avverse	Azione
Gastrointestinale: Diarrea o colite moderate, che o non sono controllate con terapia medica o che persistono (5-7 giorni) o che sono ricorrenti
Epatica: Aumenti di Grado 2 dei livelli di AST, ALT o della bilirubina totale
Cutanea: Eruzione cutanea da moderata a severa (Grado 3)^b o prurito intenso/diffuso (Grado 2) indipendentemente dall’eziologia
Endocrina: Reazioni avverse severe alle ghiandole endocrine, quale ipofisite e tiroidite, non adeguatamente controllate con la terapia ormonale sostitutiva o con terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio Diabete di Grado 3
Neurologica: Neuropatia motoria non spiegata moderata (Grado 2)^b, debolezza muscolare o neuropatia sensitiva (di durata superiore a 4 giorni)
Altri reazioni avverse moderate^c

Sospendere la dose fino a quando la reazione avversa non si risolve al Grado 1 o al Grado 0 (oppure ritorna al valore basale).

Se si verifica risoluzione riprendere la terapia.^d

Se non si verifica risoluzione, continuare a sospendere le dosi fino a risoluzione e quindi riprendere il trattamento.^d

Interrompere YERVOY se non si verifica la risoluzione al Grado 1 o al Grado 0 o il ritorno al basale.

a Non si raccomanda la riduzione della dose di YERVOY.

b I gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute. Versione 4.0 (NCI-CTCAE v4).

c Qualsiasi altra reazione avversa ad organi e sistemi considerata immuno-correlata deve essere valutata secondo i criteri CTCAE. La decisione di sospendere una dose deve essere basata sulla severità della reazione.

d Fino alla somministrazione di tutte e 4 le dosi o fino a 16 settimane dall’inizio del trattamento, quale delle due evenienze si verifica prima.

Tabella 3C. Modifiche del trattamento raccomandate per YERVOY in associazione a nivolumab o per la somministrazione della seconda fase del trattamento (nivolumab in monoterapia) dopo il trattamento in associazione Reazione avversa immuno-correlata

Polmonite immuno-correlata

Severità Modifica del trattamento

Polmonite di grado 2 Sospendere la dose (le dosi) fino alla scomparsa dei sintomi, al miglioramento delle anomalie radiografiche ed al completamento del trattamento con corticosteroidi Colite

	Diarrea o colite di grado 3 o 4	Interrompere permanentemente il trattamento
	Aumento di grado 2 di aspartato	Sospendere la dose (le dosi) fino a
	aminotransferasi (AST), alanina	quando i valori di laboratorio tornano al
	aminotransferasi (ALT) o bilirubina	basale ed il trattamento con
Epatite	totale	corticosteroidi, se necessario, è
immuno-correlata		completato
	Aumenti di grado 3 o 4 dei livelli di	Interrompere permanentemente il
	AST, ALT o della bilirubina totale	trattamento
	Aumento della creatinina di	Sospendere la dose (le dosi) fino a
	grado 2 o 3	quando la creatinina torna al valore
Nefrite e disfunzione		basale ed il trattamento con
renale		corticosteroidi è completato
immuno-correlate
	Aumento della creatinina di grado 4	Interrompere permanentemente il
		trattamento
	Ipotiroidismo, ipertiroidismo,	Sospendere la dose (le dosi) fino alla
	ipofisite sintomatici di grado 2 o 3	scomparsa dei sintomi ed al
	Insufficienza surrenalica di grado 2	completamento del trattamento con
	Diabete di grado 3	corticosteroidi (se necessario per i
		sintomi da infiammazione acuta). Il
Endocrinopatie		trattamento deve essere continuato in presenza di terapia ormonale sostitutiva^a
immuno-correlate		fino alla scomparsa dei sintomi
	Ipotiroidismo di grado 4
	Ipertiroidismo di grado 4
	Ipofisite di grado 4	Interrompere permanentemente il
	Insufficienza surrenalica di	trattamento
	grado 3 o 4
	Diabete di grado 4
	Eruzione cutanea di grado 3	Sospendere la dose (le dosi) fino alla
Reazioni avverse		scomparsa dei sintomi ed al
cutanee		completamento del trattamento con
immuno-correlate		corticosteroidi

immuno-correlata

Polmonite di grado 3 o 4 Interrompere permanentemente il trattamento

Diarrea o colite di grado 2 Sospendere la dose (le dosi) fino alla

scomparsa dei sintomi ed al completamento del trattamento con corticosteroidi

trattamento

Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN)

Interrompere permanentemente il trattamento (vedere paragrafo 4.4) Miocardite immuno- correlata

Miocardite di grado 2 ^{Sospendere la dose (le dosi) fino alla}scomparsa dei sintomi ed al completamento del trattamento con corticosteroidi.

Miocardite di grado 3 o 4 Interrompere permanentemente il

trattamento

Grado 3 (prima comparsa) Sospendere la dose (le dosi)

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Grado 4 o grado 3 recidivante; grado 2 o 3 persistente nonostante la modifica del trattamento; impossibilità di ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg/die di prednisone o equivalente Interrompere permanentemente il trattamento

Nota: i gradi di tossicità sono conformi ai Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 (NCI CTCAE v4).

a La raccomandazione per l’uso della terapia ormonale sostitutiva è fornita al paragrafo 4.4.

b Non è nota la sicurezza della ripresa del trattamento con ipilimumab in associazione a nivolumab in pazienti che hanno precedentemente presentato miocardite immuno-correlata.

YERVOY in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di:

Reazioni avverse di grado 4 o reazioni avverse ricorrenti di grado 3;

Reazioni avverse di grado 2 o 3 persistenti nonostante siano state trattate.

Quando YERVOY è somministrato in associazione a nivolumab, se uno dei due medicinali viene sospeso, deve essere sospeso anche l’altro. In caso di ripresa del trattamento dopo sospensione, è possibile riprendere il trattamento in associazione oppure nivolumab in monoterapia, in base alla valutazione del singolo paziente.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di YERVOY in monoterapia nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono molto limitati. YERVOY non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 12 anni.

La sicurezza e l’efficacia di YERVOY in associazione a nivolumab nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non è possibile formulare raccomandazioni su una posologia.

Anziani

Non sono state riferite differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) ed i pazienti più giovani (< 65 anni). I dati sui pazienti in prima linea RCC di età pari o superiore a 75 anni sono troppo limitati per poter trarre delle conclusioni in tale popolazione (vedere paragrafo 5.1). In questa popolazione, non è necessario un aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.1).

Compromissione renale

La sicurezza e l’efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di YERVOY non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica. Sulla base dei risultati di studi farmacocinetici di popolazione, nei pazienti con disfunzione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento specifico della dose (vedere paragrafo 5.2). YERVOY deve essere somministrato con cautela nei pazienti con livelli di transaminasi ≥ 5 x LSN o livelli di bilirubina > 3 x LSN al basale (vedere paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione

YERVOY è per uso endovenoso. Il periodo di infusione raccomandato è di 30 minuti.

YERVOY può essere somministrato per via endovenosa non diluito o può essere diluito in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure in una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%) a concentrazioni comprese tra 1 e 4 mg/mL.

YERVOY non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Se somministrato in associazione a nivolumab o in associazione a nivolumab e chemioterapia, nivolumab deve essere somministrato per primo, seguito da YERVOY e quindi dalla chemioterapia (se applicabile) nella stessa giornata. Usare sacche per infusione e filtri separati per ciascuna infusione.

Per le istruzioni sulla preparazione e manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Valutazione dello stato di PD-L1

Nel valutare lo stato di PD-L1 del tumore, è importante utilizzare una metodologia valida e robusta.

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Quando ipilimumab è somministrato in associazione, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri componenti della terapia di associazione prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con nivolumab, si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab. Gran parte delle reazioni avverse immuno-correlate è migliorata o è scomparsa con misure appropriate quali la somministrazione di corticosteroidi e le modifiche del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Le reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate con maggiore frequenza quando nivolumab era somministrato in associazione ad ipilimumab rispetto alla somministrazione di nivolumab in monoterapia.

Con la terapia di associazione sono stati segnalati anche eventi avversi cardiaci e polmonari, inclusa embolia polmonare. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo delle reazioni avverse cardiache e polmonari e al monitoraggio dei segni clinici, dei sintomi e delle alterazioni dei valori di laboratorio indicativi di squilibri elettrolitici e disidratazione prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto in caso di reazioni avverse cardiache e polmonari severe ricorrenti o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo (almeno fino a 5 mesi dopo l’ultima dose) poiché una reazione avversa con ipilimumab in associazione a nivolumab può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia o dopo la sua interruzione.

Reazioni immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni avverse infiammatorie risultanti da un’attività immunitaria aumentata o eccessiva (reazioni avverse immuno-correlate), probabilmente correlate al meccanismo d’azione del farmaco. Reazioni avverse immuno-correlate, che possono essere severe o che possono mettere in pericolo la vita possono coinvolgere l’apparato gastrointestinale, il fegato, la cute, i nervi, il sistema endocrino o altri sistemi e organi. Anche se gran parte delle reazioni avverse immuno- correlate compare durante il periodo di induzione, la loro insorgenza è stata riportata anche mesi dopo l’ultima somministrazione di ipilimumab. A meno che non sia identificata una diversa eziologia, la diarrea, l’aumento della frequenza delle evacuazioni, la presenza di sangue nelle feci, gli aumenti dell’LFT, l’eruzione cutanea e l’endocrinopatia devono essere considerati infiammatori e correlati a ipilimumab. Una diagnosi precoce ed una gestione appropriata sono essenziali per ridurre al minimo le complicazioni che possono mettere in pericolo la vita.

Una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi con o senza terapia immunosoppressiva addizionale può rendersi necessaria per gestire le reazioni avverse severe immuno-correlate.

Le linee guida specifiche per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate di ipilimumab in monoterapia e in associazione a nivolumab sono descritte di seguito.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, deve essere effettuata una valutazione adeguata per confermare l’eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, ipilimumab o ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Se l’immunosoppressione con corticosteroidi è utilizzata per il trattamento di una reazione avversa, una sospensione graduale in un periodo di almeno 1 mese deve essere iniziata dopo il miglioramento. Una sospensione graduale rapida può portare ad un peggioramento o al ripresentarsi della reazione avversa. Una terapia immunosoppressiva non corticosteroidea deve essere aggiunta se, nonostante l’uso di corticosteroidi, vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento.

La somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab non deve essere ripresa mentre il paziente sta ricevendo dosi immunosoppressive di corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva. La profilassi antibiotica deve essere utilizzata per prevenire le infezioni opportunistiche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva.

Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente e per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita. Reazioni gastrointestinali immuno-correlate Ipilimumab in monoterapia

Ipilimumab è associato a reazioni gastrointestinali gravi immuno-correlate. Negli studi clinici sono stati riferiti decessi in seguito ad una perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia in uno studio di Fase 3 sul melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (MDX010-20, vedere paragrafo 5.1), il tempo mediano all’insorgenza di reazioni gastrointestinali immuno-correlate severe o fatali (Grado 3-5) è stato di 8 settimane (intervallo 5-13 settimane) dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione (definita come miglioramento fino alla forma lieve [Grado 1] o inferiore oppure fino alla severità al basale) si è verificata in gran parte dei casi (90%) con un tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione di 4 settimane (intervallo 0,6-22 settimane).

I pazienti devono essere monitorati per individuare segni e sintomi gastrointestinali che potrebbero essere indicativi di una colite immuno-correlata o di una perforazione gastrointestinale. La presentazione clinica può comprendere diarrea, aumento della frequenza dei movimenti intestinali, dolore addominale o ematochezia, con o senza febbre. Negli studi clinici, la colite immuno-correlata è stata associata ad evidenze di infiammazione delle mucose, con o senza ulcerazioni, e di infiltrazione di linfociti e neutrofili. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di infezione/riattivazione da citomegalovirus (CMV) in pazienti affetti da colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi. Se si manifestano diarrea o colite, per escludere infezioni o altre eziologie alternative, occorre eseguire l’esame delle feci.

Le raccomandazioni per la gestione della diarrea e della colite, si basano sulla severità dei sintomi (classificazione dei livelli di severità secondo NCI-CTCAE v4). I pazienti con diarrea (aumento fino a 6 evacuazioni al giorno) da lieve a moderata (Grado 1 o 2) o con sospetta colite da lieve a moderata (ad es., dolore addominale o presenza di sangue nelle feci) possono continuare ad assumere ipilimumab. Si consigliano un trattamento sintomatico (ad es., loperamide, reintegrazione dei fluidi) ed uno stretto monitoraggio. Se i sintomi da lievi a moderati ricorrono o persistono per 5-7 giorni, la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa e deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi (ad es., prednisone 1 mg/kg per via orale una volta al giorno o equivalente). In caso di risoluzione ai Gradi 0-1 o ritorno al basale, il trattamento con ipilimumab può essere ripristinato (vedere paragrafo 4.2).

Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con diarrea o colite severe (Grado 3 o 4) (vedere paragrafo 4.2) e deve essere iniziata immediatamente una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa. (Negli studi clinici è stato utilizzato metilprednisolone alla dose di 2 mg/kg/die). Dopo aver ottenuto il controllo della diarrea e degli altri sintomi, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. Negli studi clinici, una sospensione graduale rapida (in un periodo < 1 mese) ha portato ad una recidiva della diarrea o della colite in alcuni pazienti. I pazienti devono essere valutati per individuare i segni di perforazione gastrointestinale o peritonite.

L’esperienza degli studi clinici sulla gestione della diarrea o della colite refrattarie ai corticosteroidi è limitata. Occorre considerare l’aggiunta di un agente immunosoppressivo alternativo al regime a base di corticosteroidi nel trattamento della colite immuno-correlata refrattaria ai corticosteroidi se si escludono altre cause (tra cui l’infezione/la riattivazione da citomegalovirus (CMV) valutata con PCR virale durante una biopsia e altre eziologie virali, batteriche e parassitarie). Negli studi clinici, a meno di controindicazioni, è stata aggiunta una singola dose di 5 mg/kg di infliximab. Infliximab non deve essere utilizzato in caso di sospetto di perforazione gastrointestinale o sepsi (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di infliximab).

Colite immuno-correlata

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Diarrea o colite severe sono state osservate con ipilimumab in associazione a nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per diarrea e sintomi addizionali di colite, quali dolore addominale e muco o sangue nelle feci. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di colite o diarrea di grado 4, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

Colite o diarrea di grado 3 osservate con ipilimumab in associazione a nivolumab richiedono l’interruzione permanente del trattamento e l’inizio dei corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di colite o diarrea di grado 2, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso.

Diarrea o colite persistenti devono essere trattate con i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Polmonite immuno-correlata

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Polmonite o malattia polmonare interstiziale severe, compresi casi con esito fatale, sono state osservate con ipilimumab in associazione a nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite quali alterazioni radiografiche (ad es., opacità focali a vetro smerigliato, infiltrati a chiazze), dispnea ed ipossia. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di polmonite di grado 3 o 4, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di polmonite (sintomatica) di grado 2, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose deve essere aumentata ad una equivalente a 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Epatotossicità immuno-correlata

Ipilimumab in monoterapia

Ipilimumab è associato a grave epatotossicità immuno-correlata. Un’insufficienza epatica ad esito fatale è stata riportata negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo all’insorgenza di un’epatotossicità immuno-correlata da moderata a severa o fatale (Grado 2-5) è risultato compreso tra 3 e 9 settimane dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, il tempo alla risoluzione è risultato essere compreso tra 0,7 e 2 settimane.

Le transaminasi epatiche e la bilirubina devono essere valutate prima di ciascuna somministrazione di ipilimumab, in quanto le alterazioni precoci dei valori di laboratorio possono essere indicative dell’insorgenza di un’epatite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.2). Gli aumenti dei valori di funzionalità epatica (LFTs) possono svilupparsi in assenza di sintomi clinici. Gli aumenti di AST e ALT o della bilirubina totale devono essere valutati per escludere altre cause di danno epatico, inclusi le infezioni, la progressione del tumore, o i medicinali concomitanti, e devono essere monitorati fino alla risoluzione. Le biopsie epatiche di pazienti con epatotossicità immuno-correlata hanno mostrato evidenze di infiammazione acuta (neutrofili, linfociti e macrofagi).

Nei pazienti con aumenti di Grado 2 dei livelli delle transaminasi o della bilirubina totale, la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa e i valori di funzionalità epatica (LFTs) devono essere monitorati fino alla normalizzazione. Al miglioramento, il trattamento con ipilimumab può essere ripristinato (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con aumenti di Grado 3 o 4 dei livelli delle transaminasi o della bilirubina totale , il trattamento deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2) e deve essere iniziata immediatamente una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa (ad es., 2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente). In questi pazienti, i valori della funzionalità epatica (LFTs) devono essere monitorati fino alla normalizzazione. Una volta che i sintomi si sono risolti e che i valori della funzionalità epatica (LFTs) mostrano un miglioramento costante o un ritorno al basale, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese. Gli aumenti dei valori di funzionalità epatica (LFTs) nel corso di questa sospensione graduale possono essere gestiti con un incremento della dose di corticosteroidi e con una sospensione più lenta.

Nei pazienti con aumenti significativi dei parametri di funzionalità epatica (LFTs) refrattari alla terapia con corticosteroidi, può essere considerata l’aggiunta di un agente immunosoppressivo alternativo al regime a base di corticosteroidi. Negli studi clinici, il micofenolato mofetile è stato utilizzato nei pazienti che non rispondevano alla terapia con corticosteroidi o presentavano un aumento dei parametri di funzionalità epatica (LFTs) durante la sospensione graduale dei corticosteroidi che non rispondeva ad un incremento della dose di corticosteroidi (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del micofenolato mofetile).

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Epatite severa è stata osservata con ipilimumab in associazione a nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di epatite quali aumento delle transaminasi e della bilirubina totale. Devono essere escluse eziologie infettive ed eziologie correlate alla patologia.

In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 3 o 4, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di aumento delle transaminasi o della bilirubina totale di grado 2, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso. Aumenti persistenti in questi valori di laboratorio devono essere trattati con i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio del trattamento con dei corticosteroidi, la dose deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Deve essere usata cautela nel prendere in considerazione l’utilizzo di ipilimumab o ipilimumab in associazione a nivolumab in un paziente che abbia in precedenza riportato una reazione avversa cutanea severa o pericolosa per la vita durante una precedente terapia anti-tumorale immuno-stimolante.

Ipilimumab in monoterapia

Ipilimumab è associato a reazioni avverse cutanee gravi che possono essere immuno-correlate. Sono stati osservati rari casi di necrolisi epidermica tossica (TEN) (inclusa la sindrome di Steven Johnson) alcuni dei quali ad esito fatale. Negli studi clinici e durante l’uso post-commercializzazione sono stati riportati anche rari casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.8).

La DRESS si presenta come una eruzione cutanea con eosinofilia associata a una o più delle seguenti caratteristiche: febbre, linfoadenopatia, edema facciale e coinvolgimento di un organo interno (epatico, renale, polmonare). La DRESS può essere caratterizzata da un lungo periodo di latenza (da due a 8 settimane) tra l’esposizione al medicinale e l’insorgenza della malattia.

L’eruzione cutanea ed il prurito indotti da ipilimumab sono stati prevalentemente lievi o moderati (Grado 1 o 2) ed hanno risposto alla terapia sintomatica. Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo mediano all’insorgenza delle reazioni avverse cutanee da moderate a severe o fatali (Grado 2-5) è stato di 3 settimane

(intervallo 0,9-16 settimane) dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione si è verificata in gran parte dei casi (87%) con un tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione di 5 settimane (intervallo 0,6-29 settimane).

L’eruzione cutanea ed il prurito indotti da ipilimumab devono essere gestiti in base alla loro severità. I pazienti con eruzione cutanea da lieve a moderata (Grado 1 o 2) possono continuare ad assumere ipilimumab unitamente ad un trattamento sintomatico (ad es., antistaminici). In presenza di eruzione cutanea da lieve a moderata o prurito lieve che persiste per 1-2 settimane e non migliora con i corticosteroidi per uso topico, deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi orali (ad es., 1 mg/kg/die di prednisone o equivalente).

Nei pazienti con eruzione cutanea severa (Grado 3), la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa. Se i sintomi iniziali migliorano a lievi (Grado 1) o si risolvono, la terapia con ipilimumab può essere ripresa (vedere paragrafo 4.2).

Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con eruzione cutanea molto severa (Grado 4) o prurito severo (Grado 3) (vedere paragrafo 4.2) e una terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa (ad es., 2 mg/kg/die di metilprednisolone) deve essere iniziata immediatamente. Dopo aver ottenuto il controllo dell’eruzione cutanea o del prurito, deve essere iniziata la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese.

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Eruzione cutanea severa è stata osservata con ipilimumab in associazione a nivolumab (vedere paragrafo 4.8). Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso in caso di eruzione cutanea di grado 3 ed interrotto in caso di eruzione cutanea di grado 4. L’eruzione cutanea severa deve essere trattata con corticosteroidi ad alte dosi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali ad esito fatale. In caso compaiano segni o sintomi di SJS o di TEN, il trattamento con ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto ed il paziente deve essere inviato ad una unità specializzata per la valutazione ed il trattamento. Se il paziente ha sviluppato la SJS o la TEN con l’uso di ipilimumab in associazione a nivolumab, si raccomanda l’interruzione permanente del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni avverse neurologiche immuno-correlate

Ipilimumab in monoterapia

Ipilimumab è associato a reazioni avverse neurologiche immuno-correlate gravi. La sindrome di Guillain-Barré ad esito fatale è stata riportata negli studi clinici. Sono stati inoltre riportati sintomi simili a quelli della miastenia gravis (vedere paragrafo 4.8). I pazienti possono presentare debolezza muscolare. Può anche insorgere una neuropatia sensitiva.

Una neuropatia motoria, una debolezza muscolare o una neuropatia sensitiva di durata > 4 giorni inspiegabili devono essere valutate e devono essere escluse cause non infiammatorie quali progressione della malattia, infezioni, sindromi metaboliche e medicinali concomitanti. Nei pazienti con neuropatia (neuropatia motoria con o senza neuropatia sensitiva) moderata (Grado 2) probabilmente correlata a ipilimumab, la dose prevista deve essere sospesa. Se i sintomi neurologici si risolvono e tornano al basale, il paziente può riprendere ad assumere ipilimumab (vedere paragrafo 4.2).

Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente in pazienti con neuropatia sensitiva severa (Grado 3 o 4) per la quale si sospetti una correlazione con ipilimumab (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere trattati come stabilito dalle linee guida istituzionali per il trattamento della neuropatia sensitiva e deve essere iniziato immediatamente un trattamento con corticosteroidi per via endovenosa (ad es., metilprednisolone 2 mg/kg/die).

I segni progressivi di neuropatia motoria devono essere considerati immuno-correlati e gestiti di conseguenza. Ipilimumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con neuropatia motoria severa (Grado 3 o 4), indipendentemente dal rapporto di causalità (vedere paragrafo 4.2).

Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Nefrite e disfunzione renale severe sono state osservate con ipilimumab in associazione a nivolumab (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di nefrite o disfunzione renale. Gran parte dei pazienti presenta aumenti asintomatici della creatinina sierica. Devono essere escluse eziologie correlate alla patologia.

In caso di aumento della creatinina sierica di grado 4, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone.

In caso di aumento della creatinina sierica di grado 2 o 3 ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e devono essere iniziati i corticosteroidi equivalenti ad una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Se vi è un peggioramento o non vi è alcun miglioramento nonostante l’inizio dei corticosteroidi, la dose dei corticosteroidi deve essere aumentata ad una equivalente a 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone e ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente.

Endocrinopatia immuno-correlata

Ipilimumab in monoterapia

Ipilimumab può causare un’infiammazione degli organi del sistema endocrino, che si manifesta come ipofisite, ipopituitarismo, insufficienza surrenalica, ipotiroidismo, diabete mellito di tipo 1 e chetoacidosi diabetica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8), e i pazienti possono presentare sintomi aspecifici che potrebbero simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. La presentazione clinica più comune è rappresentata da cefalea e stanchezza. Altri sintomi possono essere: difetti del campo visivo, alterazioni del comportamento, disordini elettrolitici ed ipotensione. È necessario escludere una crisi surrenalica come causa della sintomatologia manifestata dal paziente. L’esperienza clinica sull’endocrinopatia associata a ipilimumab è limitata.

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20, il tempo all’insorgenza di un’endocrinopatia immuno-correlata da moderata a molto severa (Grado 2-4) è risultato compreso tra 7 e quasi 20 settimane dall’inizio del trattamento. L’endocrinopatia immuno-correlata osservata negli studi clinici è stata generalmente controllata con terapia immunosoppressiva e terapia ormonale sostitutiva.

In presenza di segni di crisi surrenalica quali disidratazione severa, ipotensione o shock, si raccomanda di somministrare appena possibile corticosteroidi ad attività mineralcorticoide per via endovenosa e di valutare nel paziente la presenza di sepsi o infezioni. Se vi sono segni di insufficienza surrenalica ma il paziente non è in crisi surrenalica, devono essere presi in considerazione ulteriori test inclusi gli esami di laboratorio ed una valutazione con tecniche per immagini. Prima dell’inizio della terapia con corticosteroidi, possono essere valutati i risultati dei test di funzionalità endocrina. Se l’imaging ipofisario o le prove di laboratorio per la valutazione della funzionalità endocrina presentano anomalie, si raccomanda un breve ciclo di terapia con alte dosi di corticosteroidi (ad es., desametasone 4 mg ogni 6 ore o equivalente) per trattare l’infiammazione della ghiandola interessata e la dose prevista di ipilimumab deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.2). Attualmente non è noto se il trattamento con corticosteroidi renda reversibile la disfunzione ghiandolare. Deve essere inoltre istituita un’appropriata terapia ormonale sostitutiva. Può essere necessaria una terapia ormonale sostitutiva a lungo termine.

Per il diabete sintomatico, ipilimumab deve essere sospeso e, se necessario, deve essere iniziata la terapia sostitutiva con l’insulina. Il monitoraggio della glicemia deve continuare per garantire l’utilizzo di un’adeguata terapia sostitutiva con l’insulina. Ipilimumab deve essere interrotto permanentemente in caso di diabete pericoloso per la vita.

Dopo aver ottenuto il controllo dei sintomi o delle alterazioni dei valori di laboratorio e quando risulta evidente un miglioramento generalizzato del paziente, è possibile ripristinare il trattamento con ipilimumab ed iniziare la sospensione graduale dei corticosteroidi secondo il giudizio clinico. La sospensione graduale deve avvenire in un periodo di almeno 1 mese.

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Endocrinopatie severe, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria), ipofisite (incluso ipopituitarismo), diabete mellito e chetoacidosi diabetica sono state osservate con ipilimumab in associazione a nivolumab (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie e per iperglicemia e modifiche nella funzione tiroidea (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento, e quando indicato in base alla valutazione clinica). I pazienti possono presentarsi con stanchezza, cefalea, alterazioni dello stato mentale, dolore addominale, insolite abitudini intestinali e ipotensione o con sintomi aspecifici che potrebbero simulare altre cause, come metastasi cerebrali o patologia sottostante. A meno che non sia stata identificata un’eziologia alternativa, segni o sintomi di endocrinopatie devono essere considerati immuno-correlati.

In caso di ipotiroidismo sintomatico, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e deve essere iniziata, ove necessario, una terapia sostitutiva con ormone tiroideo. In caso di ipertiroidismo sintomatico, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e deve essere iniziato un farmaco antitiroideo, ove necessario. Se si sospetta un’infiammazione acuta della tiroide deve essere presa in considerazione anche la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Il monitoraggio della funzione tiroidea deve essere continuato per assicurare che sia utilizzata un’appropriata terapia ormonale sostitutiva. Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericoloso per la vita.

In caso di insufficienza surrenalica sintomatica di grado 2, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia sostitutiva del corticosteroide fisiologico. Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di insufficienza surrenalica severa (grado 3) o pericolosa per la vita (grado 4). Il monitoraggio della funzione surrenalica e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un’appropriata terapia sostitutiva steroidea.

In caso di ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia ormonale sostitutiva. Se si sospetta un’infiammazione acuta della ghiandola pituitaria deve essere presa in considerazione anche la somministrazione di corticosteroidi equivalenti ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi, ove necessario. Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di ipofisite pericolosa per la vita (grado 4). Il monitoraggio della funzione pituitaria e dei livelli ormonali deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un’appropriata terapia ormonale sostitutiva.

In caso di diabete sintomatico, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e se necessario deve essere iniziata una terapia insulinica sostitutiva. Il monitoraggio del glucosio ematico deve essere continuato per essere sicuri che sia utilizzata un’appropriata terapia insulinica sostitutiva. Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di diabete pericoloso per la vita.

Reazione all’infusione

Ipilimumab in monoterapia o in associazione a nivolumab

Negli studi clinici condotti con ipilimumab o ipilimumab in associazione a nivolumab sono state riportate reazioni severe all’infusione (vedere paragrafo 4.8). In caso di reazione all’infusione severa o pericolosa per la vita, l’infusione di ipilimumab o di ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotta e deve essere somministrata un’appropriata terapia medica. I pazienti con reazione all’infusione lieve o moderata possono ricevere ipilimumab o ipilimumab in associazione a nivolumab sotto stretto monitoraggio ed utilizzando la premedicazione prevista in accordo alle linee guida locali per la profilassi delle reazioni da infusione.

Altre reazioni avverse immuno-correlate

Ipilimumab in monoterapia

Le seguenti reazioni avverse , che si sospettano essere immuno-correlate, sono state riportate nei pazienti trattati con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello Studio MDX010-20: uveite, eosinofilia, aumento della lipasi e glomerulonefrite. Inoltre, irite, anemia emolitica, aumenti dell’amilasi, insufficienza multiorgano e polmonite sono stati segnalati nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg + vaccino peptidico gp100 nello Studio MDX010-20. Dopo la commercializzazione del medicinale sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, distacco sieroso della retina e cistite non infettiva (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Se queste reazioni sono severe (Grado 3 o 4), possono richiedere un’immediata terapia sistemica con alte dosi di corticosteroidi e l’interruzione di ipilimumab (vedere paragrafo 4.2). Per il trattamento di uveite, irite, distacco sieroso della retina o episclerite correlati a ipilimumab, deve essere presa in considerazione la somministrazione di gocce oculari per uso topico a base di corticosteroidi, secondo indicazione medica. Perdita transitoria della vista è stata riportata nei pazienti con infiammazione oculare correlata ad ipilimumab.

Il rigetto del trapianto di organo solido è stato riportato nella fase successiva all’immissione in commercio nei pazienti trattati con ipilimumab. Il trattamento con ipilimumab può aumentare il rischio di rigetto nei soggetti sottoposti a trapianto di organo solido. In questi pazienti deve essere considerato il beneficio del trattamento con ipilimumab rispetto al rischio di possibile rigetto di organo.

Ipilimumab in monoterapia o in associazione ad un inibitore di PD-1 o PD-L1

La linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) è stata riportata con ipilimumab in monoterapia e con ipilimumab in associazione a un inibitore del PD

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1 o PD

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L1 (incluso con nivolumab). Quando ipilimumab è somministrato in monoterapia o in associazione a un inibitore del PD

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1 o PD

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L1, deve essere usata cautela. Se la HLH è confermata, la somministrazione di ipilimumab o di ipilimumab in associazione a un inibitore del PD

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1 o PD

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L1 deve essere interrotta e deve essere iniziato il trattamento per la HLH.

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono state riportate in meno dell’1% dei pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab nell’ambito di studi clinici condotti con dosi e su tipi di tumore diversi: pancreatite, uveite, demielinizzazione, neuropatia autoimmune (incluse paresi facciale e del nervo abducente), sindrome di Guillain-Barré, miastenia gravis, sindrome miastenica, meningite asettica, encefalite, gastrite, sarcoidosi, duodenite, miosite, miocardite e rabdomiolisi. Dopo la commercializzazione del medicinale sono stati riportati casi di sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, di distacco sieroso della retina e cistite non infettiva (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Nei pazienti con infiammazione oculare correlata ad ipilimumab è stata riportata la perdita transitoria della vista.

In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate, devono essere effettuate delle valutazioni adeguate per confermare l’eziologia o per escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso e devono essere somministrati i corticosteroidi. Al miglioramento, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab può essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi. Ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere interrotto permanentemente in caso di qualsiasi reazione avversa severa immuno-correlata ricorrente e per qualsiasi reazione avversa immuno-correlata pericolosa per la vita.

Con ipilimumab in associazione a nivolumab sono stati osservati casi di miotossicità (miosite, miocardite e rabdomiolisi), alcuni dei quali ad esito fatale. Se il paziente sviluppa segni e sintomi di miotossicità, deve essere attuato un monitoraggio stretto ed il paziente deve essere immediatamente inviato dallo specialista per la valutazione ed il trattamento. Sulla base della severità della miotossicità, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospeso od interrotto (vedere paragrafo 4.2), e deve essere istituito un trattamente appropriato.

La diagnosi di miocardite richiede un alto indice di sospetto. I pazienti con sintomi cardiaci o cardiopolmonari devono essere valutati per una potenziale miocardite. Se si sospetta una miocardite, si deve procedere tempestivamente con una dose elevata di steroidi (prednisone da 1 a 2 mg/kg/die o metilprednisolone da 1 a 2 mg/kg/die) ed un consulto cardiologico con percorso diagnostico in accordo alle correnti linee guida cliniche. Una volta stabilita la dagnosi di miocardite, la somministrazione di ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere sospesa o interrotta in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).

Precauzioni malattia-specifiche

Melanoma

Nello studio clinico MDX010-20 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare, melanoma primario del SNC e metastasi cerebrali attive (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio clinico CA184-169 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare. Tuttavia i pazienti con metastasi cerebrali sono stati inclusi in questo studio se non presentavano sintomi neurologici correlati a lesioni cerebrali metastatiche e se non avevano richiesto o ricevuto terapia sistemica corticosteroidea nei 10 giorni precedenti l’inizio della terapia con ipilimumab (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio clinico pediatrico CA184070 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare, metastasi cerebrali attive e precedente terapia con ipilimumab (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio clinico pediatrico CA184178 non sono stati inclusi i pazienti con melanoma oculare, metastasi cerebrali attive e precedente terapia con agenti che hanno come bersaglio il CTLA-4, il PD-1, il PD-L1 o il CD137 (vedere paragrafo 5.1).

Dagli studi clinici con ipilimumab in associazione a nivolumab sono stati esclusi i pazienti con un performance status al basale ≥ 2, metastasi cerebrali attive o malattia autoimmune ed i pazienti che avevano ricevuto immunosoppressori per via sistemica prima di entrare negli studi. Dagli studi clinici nel melanoma sono stati esclusi i pazienti con melanoma oculare/uveale. In assenza di dati, nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Rispetto a nivolumab in monoterapia, un aumento della PFS per l’associazione ipilimumab e nivolumab è stato accertato solo nei pazienti con bassa espressione tumorale del PD-L1. Il miglioramento in termine di OS di ipilimumab in associazione a nivolumab e di nivolumab in monoterapia è stato simile nei pazienti con alta espressione tumorale del PD-L1(PD-L1 ≥ 1%). Prima di iniziare il trattamento con questa associazione, si consiglia ai medici di valutare attentamente il singolo paziente e le caratteristiche del tumore, tenendo in considerazione i benefici osservati e la tossicità dell’associazione rispetto a nivolumab in monoterapia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Uso di nivolumab in pazienti con melanoma con progressione rapida di malattia

I medici devono tenere in considerazione l’insorgenza ritardata dell’effetto di ipilimumab in associazione a nivolumab prima di iniziare il trattamento in un paziente con una progressione rapida della malattia (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma a cellule renali

Dagli studi clinici registrativi di ipilimumab in associazione a nivolumab sono stati esclusi i pazienti con storia di metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva, o pazienti affetti da condizioni mediche che richiedevano un’immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni e dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Dallo studio clinico registrativo nel trattamento in prima linea del NSCLC sono stati esclusi i pazienti con malattia autoimmune in fase attiva, malattia polmonare interstiziale sintomatica, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, metastasi cerebrali attive (non trattate), pazienti che avevano ricevuto precedente trattamento sistemico per malattia avanzata, o che presentavano mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Sono disponibili dati limitati in pazienti anziani (≥ 75 anni) (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia deve essere usato con cautela dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Mesotelioma maligno della pleura

Dallo studio clinico registrativo nel trattamento in prima linea del MPM sono stati esclusi i pazienti con mesotelioma primitivo del peritoneo, del pericardio, del testicolo o della tunica vaginale, malattia polmonare interstiziale, malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica e metastasi cerebrali (a meno che non siano state resecate chirurgicamente o trattate con radioterapia stereotassica e non vi sia stata alcuna evoluzione nei 3 mesi precedenti all’inclusione nello studio) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo aver attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Carcinoma del colon-retto dMMR o MSI-H

Dallo studio clinico nel CRC metastatico dMMR o MSI-H sono stati esclusi i pazienti con performance status al basale ≥ 2, metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee, malattia autoimmune attiva, o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni, e dopo avere attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Carcinoma a cellule squamose dell’esofago

Dallo studio clinico nel OSCC sono stati esclusi i pazienti con un punteggio di performance al basale ≥ 2, storia di metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica, o ad alto rischio di sanguinamento o fistola causata dall’apparente invasione da parte del tumore degli organi adiacenti al tumore esofageo (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). In assenza di dati, ipilimumab in associazione a nivolumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni, e dopo avere attentamente considerato su base individuale il potenziale beneficio/rischio.

Nello studio in prima linea nel OSCC è stato osservato un maggior numero di decessi entro 4 mesi con ipilimumab in associazione a nivolumab rispetto alla chemioterapia. I medici devono tenere in considerazione l’insorgenza ritardata dell’effetto di ipilimumab in associazione a nivolumab prima di iniziare il trattamento in pazienti con fattori prognostici più sfavorevoli e/o malattia aggressiva (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti con malattia autoimmune

Negli studi clinici non sono stati valutati i pazienti con una storia di patologia autoimmune (diversa da vitiligine e deficit endocrini adeguatamente controllati quali l’ipotiroidismo) inclusi quelli che richiedono terapia immunosoppressiva sistemica per una malattia autoimmune pre-esistente in fase attiva o per il mantenimento del trapianto d’organo. Ipilimumab è un potenziatore delle cellule T che attiva la risposta immunitaria (vedere paragrafo 5.1) e potrebbe interferire con la terapia immunosoppressiva, esacerbando la patologia di base o aumentando il rischio di rigetto del trapianto. La somministrazione di ipilimumab deve essere evitata nei pazienti con malattia autoimmune severa attiva, quando un’ulteriore attivazione del sistema immunitario potrebbe costituire un imminente pericolo per la vita. Negli altri pazienti con una storia di patologia autoimmune, deve essere usata con cautela dopo una attenta considerazione, su base individuale, del potenziale rischio-beneficio.

Pazienti sottoposti ad un regime dietetico con contenuto di sodio controllato

Questo medicinale contiene 23 mg di sodio per flaconcino da 10 mL e 92 mg di sodio per flaconcino da 40 mL, equivalenti rispettivamente a 1,15% e 4,60% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. È necessario tenerne conto quando vengono trattati i pazienti sottoposti ad un regime dietetico con contenuto di sodio controllato.

Somministrazione concomitante a vemurafenib

In uno studio di fase 1, sono stati riportati con la somministrazione concomitante di ipilimumab (3 mg/kg) e vemurafenib (960 mg BID o 720 mg BID) aumenti asintomatici di Grado 3 delle transaminasi (ALT/AST > 5 × LSN) e della bilirubina (bilirubina totale > 3 × LSN). Sulla base di questi dati preliminari, la somministrazione concomitante di ipilimumab e vemurafenib non è raccomandata.

Somministrazione sequenziale a vemurafenib

In uno studio di fase 2, il trattamento sequenziale di vemurafenib seguito da 10 mg/kg di ipilimumab in pazienti con melanoma metastatico BRAF-mutati ha mostrato una più alta incidenza di reazioni avverse cutanee di Grado 3+ rispetto ad ipilimumab da solo. Quando ipilimumab è somministrato dopo una precedente somministrazione di vemurafenib deve essere usata cautela.

Popolazione pediatrica

I dati di sicurezza disponibili sull’uso di ipilimumab negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni sono limitati e non a lungo termine.

Nei bambini di età inferiore a 12 anni sono disponibili solo dati molto limitati. Pertanto, ipilimumab non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Prima di iniziare il trattamento con ipilimumab in monoterapia negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, si raccomanda al medico di valutare attentamente il singolo paziente, tenendo in considerazione la limitatezza dei dati disponibili, il beneficio e la tossicità osservati con ipilimumab in monoterapia nella popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Ipilimumab è un anticorpo monoclonale umano che non è metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450 (CYPs) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci.

Negli adulti è stato condotto uno studio di farmaco-interazione su ipilimumab somministrato da solo ed in combinazione con la chemioterapia (dacarbazina o paclitaxel/carboplatino) per valutare l’interazione con gli isoenzimi CYP (in particolare CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8, e CYP3A4) in pazienti con melanoma avanzato non precedentemente trattati. Non sono state osservate interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti tra ipilimumab e paclitaxel/carboplatino, dacarbazina o il suo metabolita, 5-aminoimidazolo-4-carboxamide (AIC).

Altre forme di interazione

Corticosteroidi

L’uso di corticosteroidi sistemici al basale, prima dell’inizio del trattamento con ipilimumab, deve essere evitato a causa della loro potenziale interferenza con l’attività farmacodinamica e con l’efficacia di ipilimumab. Tuttavia, i corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere usati dopo l’inizio della somministrazione di ipilimumab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate. L’uso di corticosteroidi sistemici dopo l’inizio del trattamento con ipilimumab non sembra compromettere l’efficacia di ipilimumab.

Anticoagulanti

E’ noto che l’utilizzo di anticoagulanti aumenti il rischio di emorragie gastrointestinali. Poiché l’emorragia gastrointestinale è una reazione avversa a ipilimumab (vedere paragrafo 4.8), i pazienti che richiedono una terapia anticoagulante concomitante devono essere strettamente controllati.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

I dati relativi all’uso di ipilimumab in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sulla riproduzione animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’IgG1 umana attraversa la barriera placentale. Il rischio potenziale del trattamento per lo sviluppo fetale non è noto. YERVOY non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che il beneficio clinico non sia superiore al potenziale rischio.

Allattamento

Ipilimumab si è mostrato presente a livelli molto bassi nel latte delle scimmie cynomolgus trattate durante la gravidanza. Non è noto se ipilimumab sia escreto nel latte materno. La secrezione dell’IgG1 umana nel latte materno è generalmente limitata e le IgGs hanno una bassa biodisponibilità orale. Non è attesa un’esposizione sistemica significativa del lattante e si ritiene che non vi siano effetti sui bambini allattati con latte materno. Tuttavia, a causa del rischio potenziale di reazioni avverse nei lattanti deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere la terapia con YERVOY tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con YERVOY per la donna.

Fertilità

Non sono stati condotti studi per valutare l’effetto di ipilimumab sulla fertilità. Pertanto, non è noto l’effetto di ipilimumab sulla fertilità maschile e femminile.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

YERVOY altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

In considerazione delle potenziali reazioni avverse come stanchezza (vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari finché siano ragionevolmente sicuri che ipilimumab non interferisca sfavorevolmente su queste loro capacità.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Ipilimumab in monoterapia (vedere paragrafo 4.2) Riassunto del profilo di sicurezza

Ipilimumab è stato somministrato approssimativamente a 10.000 pazienti in un programma clinico finalizzato a valutare l’utilizzo del farmaco a varie dosi ed in vari tipi di tumore. Salvo che sia specificato diversamente, i dati riportati sotto si riferiscono all’esposizione a 3 mg/kg di ipilimumab negli studi clinici sul melanoma. Nello studio MDX010-20 di Fase 3 (vedere paragrafo 5.1), i pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 dosi (intervallo 1-4).

Ipilimumab è più comunemente associato a reazioni avverse derivanti da un’attività aumentata o eccessiva del sistema immunitario. Gran parte delle reazioni, anche severe, si sono risolte dopo l’inizio di un’appropriata terapia medica o dopo la sospensione di ipilimumab (per la gestione delle reazioni avverse immuno-correlate, vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia nello studio MDX010-20, le reazioni avverse riferite più frequentemente (≥ 10% dei pazienti) sono state: diarrea, eruzione cutanea, prurito, stanchezza, nausea, vomito, appetito ridotto e dolore addominale e sono state, per la maggior parte, da lievi a moderate (Grado 1 o 2). La terapia con ipilimumab è stata interrotta a causa delle reazioni avverse nel 10% dei pazienti.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nei pazienti con melanoma avanzato e trattati con 3 mg/kg di ipilimumab negli studi clinici (n= 767) e nella sorveglianza post-commercializzazione sono elencate nella Tabella 4.

Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le percentuali di reazioni avverse immuno-correlate in pazienti HLA-A2*0201 positivi che hanno ricevuto ipilimumab nello Studio MDX010-20 sono risultate simili a quelle osservate nel programma clinico generale.

Il profilo di sicurezza di ipilimumab 3 mg/kg nei pazienti naive alla chemioterapia, derivante da studi clinici di fase 2 e 3 (N=75; trattati), nei pazienti naive al trattamento in due studi osservazionali retrospettivi (N= 273 e N= 157) e nello studio CA184-169 (N= 362) è stato simile a quello osservato nel melanoma avanzato precedentemente trattato.

I dati di sicurezza relativi ai pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, trattati con ipilimumab (3 mg/kg, con un follow-up minimo di 3 anni) ed arruolati nello studio osservazionale multi-nazionale, prospettico, CA184143 (N= 1151) sono stati simili a quelli riportati negli studi clinici con ipilimumab nel melanoma avanzato.

Tabella 4. Reazioni avverse nei pazienti con melanoma avanzato trattati con ipilimumab 3 mg/kg^a
Infezioni ed infestazioni
Non comune	sepsi^b, shock settico^b, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie, infezione polmonare
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comune	dolore tumorale
Non comune	sindrome paraneoplastica
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	anemia, linfopenia
Non comune	anemia emolitica^b, trombocitopenia, eosinofilia, neutropenia
Non nota	linfoistiocitosi emofagocitica^e
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	ipersensibilità
Molto raro	reazione anafilattica
Non nota	rigetto del trapianto di organo solidoe
Patologie endocrine
Comune	ipopituitarismo (inclusa ipofisite)^c, ipotiroidismo^c
Non comune	insufficienza surrenalica^c, insufficienza corticosurrenalica secondaria^d, ipertiroidismo^c, ipogonadismo
Raro	tiroidite autoimmune^d, tiroidite^d
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	appetito ridotto
Comune	disidratazione, ipokaliemia, peso diminuito
Non comune	iponatriemia, alcalosi, ipofosfatemia, sindrome da lisi tumorale, ipocalcemia^d
Raro	diabete mellito di tipo 1 (inclusa chetoacidosi diabetica)^h
Disturbi psichiatrici
Comune	stato confusionale
Non comune	alterazioni dello stato mentale, depressione, libido diminuita
Patologie del sistema nervoso
Comune	neuropatia sensitiva periferica, capogiro, cefalea, letargia
Non comune	sindrome di Guillain-Barré^b,c, meningite (asettica), neuropatia centrale autoimmune (encefalite)^d, sincope, neuropatia cranica, edema cerebrale, neuropatia periferica, atassia, tremore, mioclono, disartria
Raro	miastenia gravis^d
Non nota	mielite
Patologie dell’occhio
Comune	visione offuscata, dolore oculare
Non comune	uveite^c, emorragia vitreale, irite^c, edema oculare^d, blefarite^d, acuità visiva ridotta, sensazione di corpo estraneo negli occhi, congiuntivite
Raro	Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada^e, distacco sieroso della retina
Patologie cardiache
Non comune	aritmia, fibrillazione atriale
Patologie vascolari
Comune	ipotensione, rossore, vampata di calore
Non comune	vasculite, angiopatia^b, ischemia periferica, ipotensione ortostatica
Raro	arterite temporale^d
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	dispnea, tosse
Non comune	insufficienza respiratoria, sindrome da distress respiratorio acuto^b, infiltrazione polmonare, edema polmonare, polmonite, rinite allergica
Patologie gastrointestinali

Molto comune	diarrea^c, vomito, nausea
Comune	emorragia gastrointestinale, colite^b,c, stipsi, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore addominale, infiammazione mucosale^d
Non comune	perforazione gastrointestinale^b,c, perforazione dell’intestino crasso^b,c, perforazione intestinale^b,c, peritonite^b, gastroenterite, diverticolite, pancreatite, enterocolite, ulcera gastrica, ulcera dell’intestino crasso, stomatite, esofagite, ileo^d
Raro	proctite^d
Patologie epatobiliari
Comune	funzione epatica anormale
Non comune	insufficienza epatica^b,c, epatite, epatomegalia, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eruzione cutanea^c, prurito^c
Comune	dermatite, eritema, vitiligine, orticaria, eczema^d, alopecia, sudorazioni notturne, cute secca
Non comune	necrolisi epidermica tossica^b,c, vasculite leucocitoclastica, esfoliazione cutanea, cambiamento del colore dei capelli^d
Raro	eritema multiforme^d, psoriasi^d, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)^d
Non nota	pemfigoide
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico^f, spasmi muscolari
Non comune	polimialgia reumatica, miosite^d, artrite, debolezza muscolare^d
Raro	polimiosite^d
Patologie renali e urinarie
Non comune	insufficienza renale^b, glomerulonefrite^c, nefrite autoimmune^d, acidosi renale tubulare, ematuria^d, cistite non infettiva^g
Raro	proteinuria^d
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	amenorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza, reazione in sede di iniezione, piressia
Comune	brividi, astenia, edema, dolore, malattia simil influenzale^d
Non comune	insufficienza multiorgano^b,c, sindrome da risposta infiammatoria sistemica^d, reazione correlata a infusione
Esami diagnostici
Comune	alanina aminotransferasi aumentata^c, aspartato aminotransferasi aumentata^c, fosfatasi alcalina ematica aumentata^d, bilirubina ematica aumentata
Non comune	gamma-glutamiltransferasi aumentata^d, creatinina ematica aumentata, ormone tireostimolante ematico aumentato, cortisolo ematico diminuito, corticotropina ematica diminuita, lipasi aumentata^c, amilasi ematica aumentata^c, anticorpi antinucleo positivi^d, testosterone ematico diminuito
Raro	ormone tireostimolante ematico diminuito^d, tiroxina diminuita^d, prolattina ematica anormale^d

a Le frequenze si basano su dati aggregati derivanti da 9 studi clinici che valutavano ipilimumab alla dose di 3 mg/kg nel melanoma.

b Incluso esito fatale.

c Informazioni aggiuntive su queste potenziali reazioni avverse infiammatorie sono fornite in "Descrizione di reazioni avverse selezionate" e nel paragrafo 4.4. I dati presentati in questi paragrafi rispecchiano in gran parte l’esperienza in uno Studio di Fase 3, MDX010-20.

d Nella determinazione delle frequenze sono stati inclusi dati al di fuori dei 9 studi clinici completati nel melanoma.

e Evento occorso dopo la commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4).

f Dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore a un arto e dolore spinale.

g Riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio.

h Diabete mellito di tipo 1 che può essere associato a chetoacidosi diabetica.

Alcune reazioni avverse aggiuntive non elencate nella Tabella 4 sono state riportate nei pazienti che hanno ricevuto dosi diverse di ipilimumab (< o > 3 mg/kg) negli studi clinici sul melanoma. Queste reazioni aggiuntive si sono verificate con una frequenza < 1%, se non diversamente indicato: meningismo, miocardite, effusione pericardica, cardiomiopatia, epatite autoimmune, eritema nodoso, pancreatite autoimmune, iperpituitarismo, ipoparatiroidismo, peritonite infettiva, episclerite, sclerite, fenomeno di Raynaud, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, sindrome da rilascio di citochine, sarcoidosi, gonadotropina ematica ridotta, leucopenia, policitemia, linfocitosi, miosite oculare e ipoacusia neurosensoriale.

Il profilo di sicurezza di ipilimumab 3 mg/kg nello studio clinico CA184-169 (N=362) è stato coerente con quello stabilito per ipilimumab nei pazienti trattati per il melanoma avanzato.

Ipilimumab in associazione a nivolumab (vedere paragrafo 4.2) Riassunto del profilo di sicurezza

Quando ipilimumab è somministrato in associazione a nivolumab, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab prima di iniziare il trattamento. Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con nivolumab, si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab.

Melanoma

Nei dati aggregati di ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg nel melanoma (n = 448), con un follow-up minimo compreso tra 6 e 28 mesi, le reazioni avverse più frequenti (≥ 10%) sono state eruzione cutanea (52%), stanchezza (46%), diarrea (43%), prurito (36%), nausea (26%), piressia (19%), appetito ridotto (16%), ipotiroidismo (16%), colite (15%),

vomito (14%), artralgia (13%), dolore addominale (13%), cefalea (11%) e dispnea (10%). La maggior parte delle reazioni era da lieve a moderata (grado 1 o 2).

Tra i pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg nello studio CA209067, 154/313 (49%) hanno presentato il primo episodio di reazioni avverse di grado 3 o 4 durante la fase iniziale di associazione. Dei 147 pazienti di questo gruppo che hanno continuato il trattamento nella fase di monoterapia, 47 (32%) hanno manifestato almeno una reazione avversa di grado 3 o 4 durante la fase di monoterapia. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza con un follow-up minimo di 60 mesi dallo studio CA209067.

RCC e CRC dMMR o MSI-H

Nei dati aggregati di ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg in diverse tipologie tumorali (n = 666), con un follow-up minimo compreso tra 17,5 e 27,6 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥10%) sono state stanchezza (58%), diarrea (41%), dolore muscoloscheletrico (39%), eruzione cutanea (38%), prurito (35%), nausea (30%), tosse (29%), piressia (29%), dolore addominale (22%), artralgia (22%), appetito ridotto (22%), infezione delle vie respiratorie superiori (21%), vomito (21%), cefalea (19%), dispnea (19%), ipotiroidismo (18%), stipsi (18%), edema (incluso edema periferico) (16%), capogiro (14%), ipertiroidismo (12%), cute secca (11%), ipertensione (10%). La maggior parte delle reazioni era da lieve a moderata (grado 1 o 2).

Tra i pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg, 194/666 (29%) hanno presentato il primo episodio di reazioni avverse di grado 3 o 4 durante la fase iniziale di associazione. Dei 474 pazienti di questo gruppo che hanno continuato il trattamento nella fase di monoterapia con nivolumab, 168 (35%) hanno manifestato almeno una reazione avversa di grado 3 o 4 durante la fase di monoterapia.

Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza con un follow-up minimo di 60 mesi dallo studio CA209214 nel RCC.

OSCC e MPM

Nei dati aggregati di ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg in diverse tipologie tumorali (n = 622), con un follow-up minimo compreso tra 20 e 22,1 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente (≥ 10%) sono state stanchezza (32%), eruzione cutanea (31%), diarrea (27%), nausea (23%), piressia (21%), appetito ridotto (20%), stipsi (20%), dolore muscoloscheletrico (19%), prurito (19%), ipotiroidismo (14%) e infezione polmonare (11%). La maggior parte delle reazioni avverse sono state da lievi a moderate (grado 1 o 2). L’incidenza di reazioni avverse di grado 3-5 è stata del 62% per ipilimumab in associazione a nivolumab e del 52% per la chemioterapia da sola, con l’1,0% delle reazioni avverse fatali attribuite a ipilimumab più nivolumab inclusa polmonite. La durata mediana della terapia è stata di 3,79 mesi (95% IC: 3,52; 4,60) per ipilimumab in associazione a nivolumab e 3,48 mesi (95% IC: 3,45; 3,48) per la chemioterapia.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nei dati aggregati relativi a pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg nel melanoma (n = 448), a pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H (n = 666) ed a pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel OSCC e nel MPM (n =622) sono elencate nella Tabella 5. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati post-commercializzazione disponibili). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5. Reazioni avverse con ipilimumab in associazione a nivolumab

	Ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg nel melanoma	Ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H	Ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel OSCC e nel MPM
Infezioni ed infestazioni
Molto comune		infezione delle vie respiratorie superiori	infezione polmonare^c
Comune	infezione polmonare, infezione delle vie respiratorie superiori	infezione polmonare, bronchite, congiuntivite	infezione delle vie respiratorie superiori
Non comune	bronchite	meningite asettica
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	linfopenia^b, leucopenia^b, neutropenia^b, trombocitopenia^b, anemia^b,j	linfopenia^b, leucopenia^b, neutropenia^b,^c trombocitopenia^b, anemia^b,j	anemia^b,c,j, linfopenia^b, trombocitopenia^b
Comune	eosinofilia		neutropenia^b,c, leucopenia^b,
Non comune		eosinofilia
Non nota	linfoistiocitosi emofagocitica^g	linfoistiocitosi emofagocitica^g
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazione correlata a infusione, ipersensibilità	reazione correlate a infusione, ipersensibilità	reazione correlata a infusione, ipersensibilità
Non comune	sarcoidosi	sarcoidosi
Non nota	rigetto del trapianto di organo solido^g
Patologie endocrine
Molto comune	ipotiroidismo	ipotiroidismo, ipertiroidismo	ipotiroidismo
Comune	insufficienza surrenalica, ipopituitarismo, ipofisite, ipertiroidismo, tiroidite	insufficienza surrenalica^c, ipofisite^c, tiroidite, diabete mellito^c	ipertiroidismo, insufficienza surrenalica^c, ipopituitarismo, ipofisite, diabete mellito, tiroidite
Non comune	chetoacidosi diabetica^c, diabete mellito^c	chetoacidosi diabetica^c, ipopituitarismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	appetito ridotto. iperglicemia^b,c, ipoglicemia^b	appetito ridotto, iperglicemia^b,c, ipoglicemia^b	appetito ridotto, iperglicemia^b,c, ipoglicemia^b
Comune	disidratazione, peso diminuito	disidratazione, peso diminuito
Non comune		acidosi metabolica
Non nota	sindrome da lisi tumorale^h
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea	cefalea, capogiro

Comune	neuropatia periferica, capogiro	neuropatia periferica
Non comune	sindrome di Guillain Barré, polineuropatia, neurite, paralisi del nervo peroneo, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), encefalite^c	polineuropatia, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), miastenia gravis^c, encefalite	encefalite
Raro	mielite	mielite	mielite
Patologie dell’occhio
Comune	uveite, visione offuscata	visione offuscata
Non comune		uveite	uveite
Non nota	Sindrome di Vogt- Koyanagi-Harada^g
Raro	distacco sieroso della retina	distacco sieroso della retina
Patologie cardiache
Comune	tachicardia	tachicardia
Non comune	aritmia (inclusa aritmia ventricolare)^a, fibrillazione atriale, miocardite^a,e	aritmia (inclusa aritmia ventricolare), miocardite^c	miocardite
Non nota	malattie del pericardioⁱ
Patologie vascolari
Molto comune		ipertensione
Comune	ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	dispnea	dispnea, tosse
Comune	polmonite^a,c, embolia polmonare^a, tosse	polmonite, versamento della pleura	polmonite^a,c
Non comune	versamento della pleura
Patologie gastrointestinali
Molto comune	colite^a, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale	diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, stipsi	diarrea, nausea, stipsi
Comune	stomatite, pancreatite, stipsi, bocca secca	colite, stomatite, pancreatite, bocca secca, gastrite	colite, pancreatite
Non comune	perforazione intestinale^a, gastrite, duodenite
Patologie epatobiliari
Comune	epatite^c	epatite^c	epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eruzione cutanea^d, prurito	eruzione cutanea^d, prurito, cute secca	eruzione cutanea^d, prurito
Comune	vitiligine, cute secca, eritema, alopecia, orticaria	eritema, alopecia, orticaria
Non comune	psoriasi	sindrome di Stevens- Johnson, vitiligine, eritema multiforme, psoriasi

Raro	necrolisi epidermica tossica^a,e sindrome di , Stevens-Johnson^e
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	artralgia	dolore muscoloscheletrico^f, artralgia	dolore muscoloscheletrico^f
Comune	dolore muscoloscheletrico^f	artrite, spasmi muscolari, debolezza muscolare	artrite
Non comune	spondiloartropatia, sindrome di Sjogren, artrite, miopatia, miosite (inclusa polimiosite)^a,d, rabdomiolisi^a,e	polimialgia reumatica, miosite (inclusa polimiosite), rabdomiolisi	miosite
Patologie renali e urinarie
Comune	insufficienza renale (inclusa lesione traumatica renale acuta)^a,c	insufficienza renale (inclusa lesione traumatica renale acuta)^c	insufficienza renale (inclusa lesione traumatica renale acuta)
Non comune	nefrite tubulointerstiziale, cistite non infettiva^h	nefrite tubulointerstiziale, cistite non infettiva^h	cistite non infettiva^h
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza, piressia	stanchezza, piressia, edema (incluso edema periferico)	stanchezza, piressia
Comune	edema (incluso edema periferico), dolore	dolore, dolore toracico, brividi
Non comune	dolore toracico
Esami diagnostici^b
Molto comune	AST aumentata, ALT aumentata, bilirubina totale aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata, creatinina aumentata, ipocalcemia, iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iponatremia	AST aumentata, ALT aumentata, bilirubina totale aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata, creatinina aumentata, ipercalcemia, ipocalcemia, iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, iponatremia	iponatremia, AST aumentata, ALT aumentata, fosfatasi alcalina aumentata, ipocalcemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia, creatinina aumentata, ipokaliemia, ipercalcemia, bilirubina totale aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata
Comune	ipercalcemia, ipermagnesiemia, ipernatremia	ipermagnesiemia, ipernatremia	ipernatremia, ipermagnesiemia

a Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi ad esito fatale b Le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei valori di laboratorio rispetto al basale. Vedere di seguito "Descrizione di reazioni avverse selezionate; alterazioni dei valori di laboratorio" c Negli studi clinici completati o in quelli in corso sono stati riportati casi pericolosi per la vita.

d Eruzione cutanea è un termine composito che include, eruzione maculo-papulosa, esantema eritematoso, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, esantema pustoloso, eruzione cutanea papulo-squamosa, eruzione cutanea vescicolare, eruzione cutanea generalizzata, eruzione esfoliativa, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa, dermatite esfoliativa, dermatite psoriasiforme, eruzione da farmaci e pemfigoide.

e Riportato anche in studi al di fuori dei dati aggregati. La frequenza è basata su un programma di esposizione estesa.

g Evento successivo alla commercializzazione (vedere anche paragrafo 4.4) h Riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio.

i Malattie del pericardio è un termine composto che include pericarditi, versamento pericardico, tamponamento cardiaco e sindrome di Dressler.

j Anemia è un termine composito che include, tra le altre cause, anemia emolitica ed anemia autoimmune.

Ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia (vedere paragrafo 4.2) Riassunto del profilo di sicurezza

Quando ipilimumab è somministrato in associazione, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei rispettivi componenti della terapia di combinazione prima di iniziare il trattamento.

Nei dati di ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane in associazione a nivolumab 360 mg ogni 3 settimane e 2 cicli di chemioterapia nel NSCLC (n = 358), con un follow-up minimo di 6,5 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state stanchezza (36%), nausea (26%), eruzione cutanea (25%), diarrea (20%), prurito (18%), appetito ridotto (16%), ipotiroidismo (15%) e vomito (13%). La maggior parte delle reazioni avverse era da lieve a moderata (grado 1 o 2). La durata mediana della terapia era 6,1 mesi (95% IC 4,93; 7,06) per ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia e 2,4 mesi (95% IC 2,30; 2,83) per la chemioterapia.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nei dati relativi a pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane in associazione a nivolumab 360 mg ogni 3 settimane e 2 cicli di chemioterapia nel NSCLC (n = 358) sono elencate nella Tabella 6. Queste reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000). All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 6. Reazioni avverse con ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia

Infezioni ed infestazioni
Comune	congiuntivite, infezione polmonare, infezione delle vie respiratorie
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	anemia^c,d, trombocitopenia^c, leucopenia^c, linfopenia^c, neutropenia^c
Comune	neutropenia febbrile
Non comune	eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	reazione correlata a infusione, ipersensibilità
Patologie endocrine
Molto comune	ipotiroidismo
Comune	ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, ipofisite, tiroidite
Non comune	ipopituitarismo, ipoparatiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	appetito ridotto
Comune	disidratazione, ipoalbuminemia, ipofosfatemia
Patologie del sistema nervoso
Comune	neuropatia periferica, capogiro
Non comune	polineuropatia, neuropatia autoimmune (inclusa paresi del nervo facciale e abducente), encefalite
Raro	mielite
Patologie dell’occhio
Comune	occhio secco
Non comune	visione offuscata, episclerite
Patologie cardiache
Non comune	tachicardia, fibrillazione atriale, bradicardia
Patologie vascolari
Non comune	ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	polmonite, dispnea, tosse
Non comune	versamento della pleura
Patologie gastrointestinali
Molto comune	nausea, diarrea, vomito
Comune	stipsi, stomatite, dolore addominale, colite, bocca secca, pancreatite
Patologie epatobiliari
Comune	epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eruzione cutanea^a, prurito
Comune	alopecia, cute secca, eritema, orticaria
Non comune	psoriasi, sindrome di Stevens Johnson, vitiligine
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	dolore muscoloscheletrico^b, artralgia, artrite
Non comune	debolezza muscolare, spasmi muscolari, polimialgia reumatica
Patologie renali e urinarie
Comune	insufficienza renale (inclusa lesione renale acuta)
Non comune	Nefrite, cistite non infettiva^e
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza
Comune	piressia, edema (incluso edema periferico)
Non comune	brividi, dolore toracico
Esami diagnostici

Molto comune	fosfatasi alcalina aumentata^c, transaminasi aumentate^c, creatinina aumentata^c, amilasi aumentata^c, lipasi aumentata^c, ipopotassiemia^c, ipomagnesiemia^c, iponatremia^c
Comune	bilirubina totale aumentata^c, ormone tireostimolante aumentato
Non comune	gamma-glutamiltransferasi aumentata

a Eruzione cutanea è un termine composito che include eruzione maculo-papulosa, esantema eritematoso, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea generalizzata, dermatite, dermatite acneiforme, dermatite allergica, dermatite atopica, dermatite bollosa ed eruzione da farmaci.

b Dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore a un arto e dolore spinale.

c Le frequenze degli esami di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno presentato un peggioramento dei parametri di laboratorio rispetto al basale.

d Anemia è un termine composito che include anemia da carenza di ferro ed emoglobina diminuita.

e Riportato negli studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Salvo quando specificamente indicato, i dati relativi ad ipilimumab in monoterapia sono basati su pazienti che hanno ricevuto 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia (n= 131) o 3 mg/kg di ipilimumab in combinazione con gp100 (n= 380) in uno studio di Fase 3 sul melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) (MDX010 20, vedere paragrafo 5.1).

Ipilimumab in associazione potrebbe determinare reazioni avverse immunocorrelate. Nella gran parte dei casi, le reazioni avverse immuno-correlate si sono risolte con una terapia medica appropriata.

L’interruzione permanente del trattamento è stata necessaria in una percentuale più elevata di pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab rispetto ai pazienti trattati con nivolumab in monoterapia. La Tabella 7 mostra la percentuale di pazienti con reazioni avverse immuno-correlate che hanno interrotto permanentemente il trattamento per regime di dosaggio. Inoltre, per i pazienti che hanno riportato una reazione, la Tabella 7 presenta la percentuale di pazienti che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi (equivalenti ad almeno 40 mg/die di prednisone) per regime di dosaggio. Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.

Tabella 7. Reazioni avverse immuno-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento o che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi per regime di dosaggio

	Ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab ¹ mg/kg nel melanoma %	Ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab ³ mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI- H %	Ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab ³ mg/kg nel OSCC e nel MPM %	Ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 360 mg e chemioterapia nel NSCLC %
Reazioni avverse immuno-correlate che hanno portato ad una interruzione permanente del trattamento
Polmonite	2,0	2,3	3,2	2,2
Colite	¹⁶	3,6	3,1	4,2
Epatite	⁹	4,5	3,4	3,4
Nefrite e disfunzione renale	1,1	1,4	1,0	1,4
Endocrinopatie	2,7	2,9	1,9	2,0
Cute	0,9	1,2	0,8	1,1
Ipersensibilità/Reazione all’infusione	⁰	⁰	0,8	0,6
Reazioni avverse immuno-correlate che hanno richiesto alte dosi di corticosteroidi^a,b
Polmonite	⁶³	⁵⁸	⁵²	⁶⁸

Colite	⁴⁶	²⁴	²⁸	²⁰
Epatite	⁴⁶	³⁶	³³	²⁹
Nefrite e disfunzione renale	¹⁷	²⁶	³⁹	²⁴
Endocrinopatie	²⁷	²⁴	¹³	⁸
Cute	⁷	⁸	⁹	¹⁰
Ipersensibilità/Reazione all’infusione	⁶	¹²	¹⁶	²⁹

a almeno equivalenti a 40 mg/die di prednisone

b La frequenza è basata sul numero di pazienti che hanno riportato la reazione avversa immuno-correlata Reazioni gastrointestinali immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni gastrointestinali gravi immuno-correlate. I decessi dovuti alla perforazione gastrointestinale sono stati riferiti in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in combinazione con gp100.

Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, diarrea e colite di qualsiasi severità sono state riportate rispettivamente nel 27% e nell’8% dei pazienti. La frequenza di diarrea severa (Grado 3 o 4) e di colite severa (Grado 3 o 4) è stata per entrambe del 5%. Il tempo mediano all’insorgenza di reazioni gastrointestinali immuno-correlate severe o fatali (Grado da 3 a 5) è stato di 8 settimane (intervallo 5-13 settimane) dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione (definita come miglioramento fino alla forma lieve [Grado 1] o inferiore oppure fino alla severità al basale) si è verificata in gran parte dei casi (90%) con un tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione di 4 settimane (intervallo 0,6-22 settimane). Negli studi clinici, la colite immuno-correlata è stata associata ad evidenze di infiammazione delle mucose, con o senza ulcerazioni, e di infiltrazione di linfociti e neutrofili.

Colite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di diarrea o colite è stata del 46,7% (209/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 13,6% (61/448), 15,8% (71/448) e 0,4% (2/448) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1,2 mesi (intervallo: 0,0-22,6). La risoluzione si è verificata in 186 pazienti (89,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 3,0 settimane (intervallo: 0,1-159,4); il simbolo + denota un’osservazione censurata.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg, nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, l’incidenza di diarrea o colite è stata del 27,9% (186/666). I casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 9,6% (64/666) e 4,7% (31/666) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1,4 mesi (intervallo: 0,0-48,9). La risoluzione si è verificata in 170 pazienti (92,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,2 settimane (intervallo: 0,1-117.0).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel OSCC e nel MPM l’incidenza di diarrea o colite è stata del 16,7% (104/622). Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 5,5% (34/622) e 3,4% (21/622) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 3,3 mesi (intervallo: 0,0-21,7). La risoluzione si è verificata in 98 pazienti (94,2%) con un tempo mediano alla risoluzione di 3,1 settimane (intervallo: 0,1-109,3).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane in associazione a nivolumab 360 mg ogni 3 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l’incidenza di diarrea o colite è stata del 22,3% (80/358). Casi di grado 2, grado 3, grado 4 e grado 5 sono stati riportati, rispettivamente, nel 7% (25/358), 5% (18/358), 0,3% (1/358) e 0,3% (1/358) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 5,1 settimane (intervallo: 0,1-53,6). La risoluzione si è verificata in 70 pazienti (87,5%) con un tempo mediano alla risoluzione di 1,4 settimane (intervallo: 0,1-76,9).

Polmonite immuno-correlata

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 7,8% (35/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,7% (21/448), 1,1% (5/448) e 0,2% (1/448) dei pazienti. Uno dei casi di polmonite di grado 3 è peggiorato in un periodo di 11 giorni ed ha avuto un esito fatale. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,6 mesi (intervallo: 0,7-12,6). La risoluzione si è verificata in 33 pazienti (94,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (intervallo: 0,3-35,1).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg, nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, l’incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale, è stata del 6,5% (43/666). I casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,3% (22/666) e 1,1% (7/666) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,7 mesi (intervallo: 0,25-56,8). La risoluzione si è verificata in 39 pazienti (90,7%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,1 settimane (intervallo: 0,7-110,3).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel OSCC e nel MPM, l’incidenza di polmonite inclusa la malattia polmonare interstiziale è stata del 7,7% (48/622). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,7% (23/622), 1,3% (8/622) e 0,6% (4/622) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,7 mesi (intervallo: 0,3-20,8). La risoluzione si è verificata in 34 pazienti (70,8%) con un tempo mediano alla risoluzione di 7,1 settimane (intervallo: 0,1-149,3).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane in associazione a nivolumab 360 mg ogni 3 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l’incidenza di polmonite, inclusa la malattia polmonare interstiziale è stata del 5,3% (19/358). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,2% (8/358), 1,1% (4/358) e 0,6% (2/358) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 18,1 settimane (intervallo: 0,6-52,4). La risoluzione si è verificata in 14 pazienti (74%) con un tempo mediano alla risoluzione di 4,3 settimane (intervallo: 0,7-27,9).

Epatotossicità immuno-correlata

Ipilimumab è associato ad un’epatotossicità grave immuno-correlata. Un’insufficienza epatica ad esito fatale è stata riportata in < 1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia.

Aumenti di AST e ALT di qualsiasi severità sono stati riportati rispettivamente nell’1% e nel 2% dei pazienti. Non sono stati riportati aumenti severi (Grado 3 o 4) di AST o ALT. Il tempo all’insorgenza di un’epatotossicità immuno-correlata da moderata a severa o fatale (Grado da 2 a 5) è risultato compreso tra 3 e 9 settimane dall’inizio del trattamento. Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, il tempo alla risoluzione è risultato essere compreso tra 0,7 e 2 settimane. Negli studi clinici, le biopsie epatiche di pazienti che presentavano epatotossicità immuno-correlata hanno mostrato evidenze di infiammazione acuta (neutrofili, linfociti e macrofagi).

Nei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab ad un dosaggio più alto di quello raccomandato in combinazione con dacarbazina, si è verificata tossicità epatica più frequentemente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 29,5% (132/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 6,7% (30/448), 15,4% (69/448) e 1,8% (8/448) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1,5 mesi (intervallo: 0,0-30,1). La risoluzione si è verificata in 124 pazienti (93,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5,1 settimane (intervallo: 0,1-106,9).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg, nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, l’incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 19,8% (132/666). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,8% (32/666), 7,4% (49/666) e 1,5% (10/666) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,1 mesi (intervallo: 0,3-36,6). La risoluzione si è verificata in 112 pazienti (84,8%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,3 settimane (intervallo: 0,1175,9).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel OSCC e nel MPM, l’incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 12,9% (80/622). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,3% (14/622), 4,5% (28/622) e 0,5% (3/622) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1,6 mesi (intervallo: 0,2-20,3). La risoluzione si è verificata in 70 pazienti (87,5%) con un tempo mediano alla risoluzione di 4,1 settimane (intervallo: 1,0-78,3).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane in associazione a nivolumab 360 mg ogni 3 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l’incidenza di anomalie delle prove di funzionalità epatica è stata del 13,4% (48/358). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,1% (11/358), 3,4% (12/358) e 1,1% (4/358) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 10,6 settimane (intervallo: 1,1-68,3). La risoluzione si è verificata in 37 pazienti (80,4%) con un tempo mediano alla risoluzione di 5 settimane (intervallo: 0,3-45,0).

Reazioni avverse cutanee immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni avverse cutanee gravi che possono essere immuno-correlate. La necrolisi epidermica tossica ad esito fatale (inclusa la SJS) è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab in combinazione con gp100 (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici e nell’esperienza post-commercializzazione con ipilimumab è stata raramente riportata reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Casi occasionali di pemfigoide sono stati riportati durante l’uso post-commercializzazione.

Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, l’eruzione cutanea ed il prurito di qualsiasi severità sono stati riportati ciascuno nel 26% dei pazienti. L’eruzione cutanea ed il prurito indotti da ipilimumab sono stati prevalentemente lievi (Grado 1) o moderati (Grado 2) ed hanno risposto alla terapia sintomatica. Il tempo mediano all’insorgenza di reazioni avverse cutanee da moderate a severe o fatali (Grado da 2 a 5) è stato di 3 settimane dall’inizio del trattamento (intervallo 0,9-16 settimane). Con le linee guida di gestione specificate nel protocollo, la risoluzione si è verificata in gran parte dei casi (87%) con un tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione di 5 settimane (intervallo 0,6-29 settimane).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di eruzione cutanea è stata del 65,0% (291/448). I casi di eruzione cutanea di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 20,3% (91/448) e 7,6% (34/448) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 0,5 mesi (intervallo: 0,0-19,4). La risoluzione si è verificata in 191 pazienti (65,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,4 settimane (intervallo: 0,1-150,1). Sono stati osservati rari casi di SJS e TEN alcuni dei quali ad esito fatale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg, nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, l’incidenza di eruzione cutanea è stata del 47,7% (318/666). Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 13,7% (91/666) e 3,9% (26/666) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1,0 mesi (intervallo: 0,0-33,8). La risoluzione si è verificata in 228 pazienti (71,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 12,1 settimane (intervallo: 0,1-268,7).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel OSCC e nel MPM, l’incidenza di eruzione cutanea è stata del 35,0% (218/622). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nell’11,3% (70/622), 3,4% (21/622) e 0,2% (1/622) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 1,1 mesi (intervallo: 0,0-22,3). La risoluzione si è verificata in 150 pazienti (69,1%) con un tempo mediano alla risoluzione di 11,9 settimane (intervallo: 0,3-176,9).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane in associazione a nivolumab 360 mg ogni 3 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l’incidenza di eruzione cutanea è stata del 37,7% (135/358). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 11,5% (41/358), 4,2% (14/358) e 0,3% (1/358) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 3,3 settimane (intervallo: 0,1-83,1). La risoluzione si è verificata in 96 pazienti (71,6%) con un tempo mediano alla risoluzione di 9,4 settimane (intervallo: 0,1-84,1).

Reazioni avverse neurologiche immuno-correlate

Ipilimumab è associato a reazioni neurologiche gravi immuno-correlate. La sindrome di Guillain-Barré ad esito fatale è stata riportata in <1% dei pazienti che hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg in combinazione con gp100. Sono stati inoltre riportati sintomi simili alla miastenia gravis in <1% dei pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate di ipilimumab negli studi clinici.

Nefrite e disfunzione renale immuno-correlate

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 5,1% (23/448). I casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nell’1,6% (7/448), 0,9% (4/448) e 0,7% (3/448) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,6 mesi (intervallo: 0,5-21,8). La risoluzione si è verificata in 21 pazienti (91,3%) con un tempo mediano alla risoluzione di 2,1 settimane (intervallo: 0,1-125,1).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, l’incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata dell’ 8,6% (57/666). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel3,8 % (25/666), 0,6% (4/666) e 0,8% (5/666) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,1 mesi (intervallo: 0,0-34,8). La risoluzione si è verificata in 45 pazienti (78,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 10,0 settimane (intervallo: 0,1-106,0).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel OSCC e nel MPM, l’incidenza di disfunzione renale è stata del 3,7% (23/622). Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nell’1,4% (9/622) e 1,0% (6/622) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 2,8 mesi (intervallo: 0,3-14,4). La risoluzione si è verificata in 17 pazienti (73,9%) con un tempo mediano alla risoluzione di 9,6 settimane (intervallo: 0,7-172.1).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane in associazione a nivolumab 360 mg ogni 3 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l’incidenza di nefrite o disfunzione renale è stata del 7% (25/358). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,2% (8/358), 1,7% (6/358) e 0,6% (2/358) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 10,6 settimane (intervallo: 0,1-51,3). La risoluzione si è verificata in 14 pazienti (56%) con un tempo mediano alla risoluzione di 6,3 settimane (intervallo: 0,1-82,9).

Endocrinopatia immuno-correlata

Nel gruppo trattato con 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia, l’ipopituitarismo di qualsiasi severità è stato riportato nel 4% dei pazienti. L’insufficienza surrenalica, l’ipertiroidismo e l’ipotiroidismo di qualsiasi severità sono stati riportati ciascuno nel 2% dei pazienti. La frequenza dell’ipopituitarismo severo (Grado 3 o 4) è stata riportata nel 3% dei pazienti. Il tempo all’insorgenza di un’endocrinopatia immuno-correlata da moderata a molto severa (Grado da 2 a 4) è risultato essere compreso tra 7 e quasi 20 settimane dall’inizio del trattamento. L’endocrinopatia immuno-correlata osservata negli studi clinici è stata generalmente controllata con una terapia ormonale sostitutiva.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, l’incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 25,2% (113/448). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 14,5% (65/448) e 1,3% (6/448) dei pazienti. Ipofisite (inclusa ipofisite linfocitaria) di grado 2 e di grado 3 si è manifestata, rispettivamente, nel 5,8% (26/448) e 2,0% (9/448) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 e grado 3 si è manifestato, rispettivamente, nello 0,4% (2/448) e 0,7% (3/448) dei pazienti. Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nell’1,6% (7/448), 1,3% (6/448) e 0,2% (1/448) dei pazienti. Diabete mellito di grado 1, di grado 2, di grado 3 e di grado 4 e chetoacidosi diabetica di grado 4 sono stati riportati ciascuno nello 0,2% (1/448) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 1,9 mesi (intervallo: 0,0-28,1). La risoluzione si è verificata in 64 pazienti (45,4%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 155,4 settimane.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, l’incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 26,9% (179/666). Disturbi alla tiroide di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 15,3% (102/666) e 1,7% (11/666) dei pazienti. Ipofisite si è manifestata nel3,9% (26/666) dei pazienti. Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,8% (5/666), 2,3% (15/666) e 0,3% (2/666) dei pazienti.

Ipopituitarismo di grado 2 si è manifestato nello 0,5% (3/666) dei pazienti. Insufficienza surrenalica (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria) di grado 2, di grado 3 e di grado 4 si è manifestata, rispettivamente, nel 3,5% (23/666), 2,0% (13/666) e 0,3% (2/666) dei pazienti. Sono stati riportati diabete mellito, incluso diabete mellito Tipo 1 (2 di grado 2, 1 di grado 3, e 2 di grado 4), e chetoacidosi diabetica (1 di grado 4). Il tempo mediano all’insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 2,1 mesi (intervallo: 0,0-27,2). La risoluzione si è verificata in 89 pazienti (41,4%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,4 a 257,1 settimane.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel OSCC e nel MPM, l’incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 18,2% (113/622). Disturbi alla tiroide di grado 2 e di grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nell’8,0% (50/622) e 0,5% (3/622) dei pazienti.

Ipofisite si è manifestata nel 2,3% (14/622) dei pazienti. Casi di grado 2 sono stati riportati nell’1,1% (7/622) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 e grado 3 si è manifestato, rispettivamente, nell’1,6% (10/622) e nell’1,3% (8/622) dei pazienti. Insufficienza surrenalica di grado 2, grado 3 e grado 4 (inclusa insufficienza corticosurrenalica secondaria), si è manifestata, rispettivamente, nel 2,1% (13/622), 1,3% (8/622) e 0,2% (1/622) dei pazienti. Sono stati riportati diabete mellito incluso diabete mellito di tipo 1 e diabete mellito di tipo 1 fulminante (3 di grado 2 e 2 di grado 3). Il tempo mediano all’insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 2,4 mesi (intervallo: 0,4-20,8). La risoluzione si è verificata in 43 pazienti (30,7%). Il tempo alla risoluzione è variato da 0,3 a 185,1 settimane.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane in associazione a nivolumab 360 mg ogni 3 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l’incidenza di disturbi alla tiroide è stata del 24% (86/358). Disturbi alla tiroide di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 12,3% (44/358) e 0,3% (1/358) dei pazienti. Ipofisite si è manifestata nell’1,4% (5/358) dei pazienti. Casi di grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nello 0,6% (2/358) e 0,8% (3/358) dei pazienti. Ipopituitarismo di grado 2 si è manifestato nello 0,3% (1/358) dei pazienti. Insufficienza surrenalica di grado 2 e grado 3 si è manifestata, rispettivamente, nell’1,7% (6/358) e 1,4% (5/358) dei pazienti. Non è stato riportato diabete mellito incluso diabete mellito Tipo 1. Il tempo mediano all’insorgenza di queste endocrinopatie è stato di 12,1 settimane (intervallo: 1,9-58,3). La risoluzione si è verificata in 30 pazienti (35,3%). Il tempo alla risoluzione è variato da 1,4 a 72,4 settimane.

Reazione all’infusione

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg nel melanoma, l’incidenza di ipersensibilità/reazioni all’infusione è stata del 3,8% (17/448); tutte le reazioni erano di grado di severità 1 o 2. Casi di grado 2 sono stati riportati nel 2,2% (10/448) dei pazienti.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, l’incidenza di ipersensibilità/reazioni all’infusione è stata del 3,8% (25/666); tutte le reazioni erano di grado di severità 1 o 2. Casi di grado 2 sono stati riportati nel 2,4% (16/666) dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 0,7 mesi (intervallo: 0,0-22,6). La risoluzione si è verificata in 23 pazienti (92,0%) con un tempo mediano alla risoluzione di 0,1 settimane (intervallo: 0,1-79,1).

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel OSCC e nel MPM, l’incidenza di ipersensibilità/reazioni all’infusione è stata del 7,2% (45/622); casi di grado 1, grado 2 e grado 3 sono stati riportati, rispettivamente, nel 3,4% (21/622), 3,2% (20/622) e 0,6% (4/622) dei pazienti.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane in associazione a nivolumab 360 mg ogni 3 settimane e chemioterapia nel NSCLC, l’incidenza di ipersensibilità/reazioni all’infusione è stata del 4,7% (17/358). Casi di grado 2, grado 3 e grado 4 sono stati riportati, rispettivamente, nel 2,2% (8/358), 0,3% (1/358) e 0,3% (1/358) dei pazienti.

Immunogenicità

Meno del 2% dei pazienti con melanoma avanzato che hanno ricevuto ipilimumab negli studi clinici di Fase 2 e 3 ha sviluppato anticorpi contro ipilimumab. Nessun paziente ha presentato reazioni di ipersensibilità o anafilattiche correlate all’infusione o peri-infusionali. Non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti verso ipilimumab. Nel complesso, non è stata osservata alcuna associazione apparente tra lo sviluppo degli anticorpi e le reazioni avverse.

Tra i pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab e valutabili per la presenza di anticorpi anti-ipilimumab, l’incidenza di anticorpi anti-ipilimumab variava tra 6,3 e 13,7%.

L’incidenza di anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab variava tra 0 e 0,4%. Tra i pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia e valutabili per la presenza di anticorpi anti-ipilimumab o anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab, l’incidenza di anticorpi anti ipilimumab è stata del 7,5%, e l’incidenza di anticorpi neutralizzanti contro ipilimumab è stata dell’1,6%. Tra i pazienti valutabili per la presenza di anticorpi anti-nivolumab, l’incidenza di anticorpi anti-nivolumab è stata del 26% con nivolumab 3 mg/kg ed ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane, del 24,9% con nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane e ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane, del 37,8% con nivolumab 1 mg/kg ed ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane, e del 33,8% con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia. L’incidenza di anticorpi neutralizzanti contro nivolumab è stata dello 0,8% con nivolumab 3 mg/kg ed ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane, dell’1,5% con nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane e ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane, del 4,6% con nivolumab 1 mg/kg ed ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane e del 2,6% con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane in associazione ad ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane e chemioterapia.

La CL di ipilimumab, quando è stato somministrato in associazione a nivolumab, in presenza di anticorpi anti-ipilimumab, è rimasta invariata e non ci sono state evidenze di alterato profilo di tossicità.

Alterazione dei valori di laboratorio con ipilimumab in associazione a nivolumab

Nei pazienti trattati con ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg, nel melanoma, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale di un’anomalia dei valori di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 2,8% per l’anemia (tutti casi di grado 3), 1,2% per la trombocitopenia, 0,5% per la leucopenia, 6,7% per la linfopenia, 0,7% per la neutropenia, 4,3% per fosfatasi alcalina aumentata, 12,4% per AST aumentata, 15,3% per ALT aumentata, 1,2% per bilirubina totale aumentata, 2,4% per creatinina aumentata, 5,3% per l’iperglicemia, 8,7% per amilasi aumentata, 19,5% per lipasi aumentata, 1,2% per l’ipocalcemia, 0,2% ciascuno per l’iponatremia e l’ipercalcemia, 0,5% per l’iperpotassiemia, 0,3% per l’ipermagnesiemia, 4,8% per l’ipopotassiemia e 9,5% per l’iponatremia.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel RCC e CRC dMMR o MSI-H, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale ad un’anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 4,3% per l’anemia (tutti casi di grado 3), 0,8% per la trombocitopenia, 0,5% per la leucopenia, 5,3% per la linfopenia, 1,1% per la neutropenia, 2,8% per fosfatasi alcalina aumentata, 6,7% per AST aumentata, 7,8% per ALT aumentata, 1,8% per bilirubina totale aumentata, 2,3% per creatinina aumentata, 7,2% per l’iperglicemia, 2,2% per l’ipoglicemia, 11,1% per amilasi aumentata, 20,2% per lipasi aumentata, 0,5% per l’ipocalcemia, 1,2% per l’ipercalcemia, 2,2% per l’iperpotassiemia, 0,9% per l’ipermagnesiemia, 0,3% per l’ipomagnesiemia, 2,2% per l’ipopotassiemia e 9,2% per l’iponatremia.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg nel OSCC e nel MPM, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale di un’anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 4,6% per l’anemia, 1,0% per la trombocitopenia, 1,2% per la leucopenia, 10,6% per la linfopenia, 1,3% per la neutropenia, 3,2% per l’aumento della fosfatasi alcalina, 6,5% per l’aumento di AST, 6,7% per l’aumento di ALT, 1,2% per l’aumento della bilirubina totale, 0,5% per l’aumento della creatinina, 3,6% per l’iperglicemia, 1,1% per l’ipoglicemia, 5,6% per l’aumento dell’amilasi, 12,5% per l’aumento della lipasi, 0,7% per l’ipernatremia, 10,0% per l’iponatremia, 2,8% per l’iperkaliemia, 3,7% per l’ipokaliemia, 1,0% per l’ipercalcemia, 0,3% ciascuno per l’ipocalcemia e l’ipermagnesiemia.

Nei pazienti trattati con ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane in associazione a nivolumab 360 mg ogni 3 settimane e chemioterapia nel NSCLC, la proporzione di pazienti che ha presentato un peggioramento dal valore basale di un’anomalia di laboratorio di grado 3 o 4 è stata la seguente: 9,2% per l’anemia, 4,3% per la trombocitopenia, 9,8% per la leucopenia, 5,8% per la linfopenia, 14,7% per la neutropenia, 1,2% per l’aumento della fosfatasi alcalina, 3,5% per l’aumento di AST, 4,3% per l’aumento di ALT, 0% per l’aumento della bilirubina totale, 1,2% per l’aumento della creatinina, 7,1% per l’iperglicemia, 0% per l’ipoglicemia, 6,7% per l’aumento dell’amilasi, 11,9% per l’aumento della lipasi, 1,4% per l’ipocalcemia, 1,2% per l’ipercalcemia, 1,7% per l’iperpotassiemia, 0,3% per l’ipermagnesiemia, 1,2% per l’ipomagnesiemia, 3,5% per l’ipopotassiemia e 10,7% per l’iponatremia.

Popolazione pediatrica

Ipilimumab in monoterapia

Non sono state riportate nuove reazioni avverse al farmaco negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.

Nello studio CA184070, per l’unico paziente di età pari o superiore a 12 anni trattato con 3 mg/kg di ipilimumab non sono state riportate reazioni avverse immunocorrelate (irAR) di grado 3. Due (25,0%) degli 8 pazienti trattati con 5 mg/kg ed 1 (11,1%) dei 9 pazienti trattati con 10 mg/kg hanno riportati eventi di grado 3–4. Nessuno degli eventi ha avuto esito fatale. La tipologia di irAR è stata consistente con quella sperimentata negli adulti, con le irAR riportate più comunemente in tutti i gruppi nelle categorie delle reazioni gastrointestinali (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg], e 44,4% [10 mg/kg]), di funzionalità epatica (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]), e cutanee (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). In questo studio non sono state riportate nuove irAR. Non sono state evidenziate differenze nello spettro di irAR riportate negli adulti e nella popolazione pediatrica.

Nello studio CA184178 non sono state riportate irAR nuove od inattese e le irAR osservate sono state simili per frequenza, intensità e organo impattato a quelle riportate negli studi sugli adulti. Due pazienti nel gruppo 10 mg/kg hanno riportato durante lo studio una irAR endocrina di grado 1 e di grado 3 quale l’iperglicemia. Non sono state riportate altre anomalie endocrine.

Un riassunto delle reazioni avverse negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, cosi come negli adulti, è riportato nella tabella 8.

Tabella 8. Riassunto delle reazioni avverse fino a dopo 4 dosi pari a 3, 5 e 10 mg/kg, Tutti i pazienti trattati Numero di pazienti (%)

	Età da 12 a 21 anni			Età da 12 a < 18 anni		Adulti
	Melanoma avanzato e tumori solidi diversi dal melanoma			Melanoma avanzato		Melanoma avanzato
	CA184070			CA184178		CA184004/ 022 aggregati	CA184004/007 /008/022 aggregati
	³ mg/kg n = 1	⁵ mg/kg n = 8	¹⁰ mg/kg n = 9	³ mg/kg n = 4	¹⁰ mg/kg n = 8	³ mg/kg n = 111	¹⁰ mg/kg n = 325
Tutte le morti, n (%)	¹ (100,0)	⁴ (50,0)	² (22,2)	² (50,0)	³ (37,5)	²⁶ (23,4)	⁷¹ (21,8)
Morti correlate al trattamento, n (%)	⁰	⁰	⁰	⁰	⁰	² (1,8)	⁶ (1,8)
SAEs, n (%)	¹ (100,0)	⁷ (87,5)	⁴ (44,4)	¹ (25,0)	⁶ (75,0)	⁵⁰ (45,0)	168 (51,7)
SAEs, correlate al farmaco, n (%)	¹ (100,0)	⁵ (62,5)	⁴ (44,4)	¹ (25,0)	⁵ (62,5)	¹⁹ (17,1)	⁹⁵ (29,2)
AEs che hanno portato all’interruzione del farmaco in studio, n (%)	⁰	³ (37,5)	² (22,2)	¹ (25,0)	⁵ (62,5)	¹² (10,8)	⁸⁸ (27,1)
AEs correlate al farmaco che hanno portato all’interruzione del farmaco in studio, n (%)	⁰	³ (37,5)	² (22,2)	¹ (25,0)	⁵ (62,5)	⁹ (8,1)	⁶¹ (18,8)
irAEs, n (%)	¹ (100,0)	⁷ (87,5)	⁷ (77,8)	² (50,0)	⁴ (50,0)	⁶⁸ (61,3)	234 (72,0)
AE, n (%)	¹ (100,0)	⁸ (100,0)	⁹ (100,0)	⁴ (100,0)	⁸ (100,0)	108 (97,3)	315 (96,9)
AEs, correlate al farmaco n (%)	¹ (100,0)	⁷ (87,5)	⁹ (100,0)	² (50,0)	⁷ (87,5)	⁸⁸ (79,3)	274 (84,3)

MedDRA v.17.0 per lo studio CA184070, v.19.0 per lo studio CA184178, e V.12.1 per i dati aggregati di sicurezza negli adulti. NA = non valutata Per gli adulti, le morti riportate in questa tabella sono avvenute entro 70 giorni dall’ultima dose, indipendentemente da una correlazione. Per i pazienti pediatrici le morti sono quelle relative ad eventi verificatisi nello studio entro 30 giorni dall’ultima dose, ad eccezione di "tutte le morti" che si sono verificate più di 30 giorni dopo l’ultima dose.

Nello studio CA184178, le morti sono state riportate almeno 90 giorni dall’ultima dose.

Attribuzione ad ipilimumab riportata come possibile, probabile, definita, o mancante per lo studio CA184178 e per i dati aggregati di sicurezza negli adulti e correlati o mancanti per lo studio CA184070.

Abbreviazioni: SAEs = reazione avversa grave; AEs = reazione avversa; irAEs = reazione avversa immuno-correlata Ipilimumab in associazione a nivolumab

Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza di ipilimumab in associazione a nivolumab nei bambini di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 5.1). Nello studio clinico CA209908 su 74 pazienti pediatrici con tumori maligni primari di alto grado del sistema nervoso centrale (CNS) non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza rispetto ai dati disponibili negli studi sugli adulti nelle varie indicazioni.

Anziani

Nei pazienti con MPM, la percentuale di reazioni avverse gravi e di interruzione a causa di reazioni avverse, è stata maggiore nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (rispettivamente 68% e 35%) rispetto a tutti i pazienti che hanno ricevuto ipilimumab in associazione a nivolumab (rispettivamente 54% e 28%). I dati sui pazienti con CRC dMMR o MSI-H di età pari o superiore a 75 anni sono limitati (vedere paragrafo 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

La dose massima tollerata di ipilimumab non è stata stabilita. Negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto fino a 20 mg/kg senza apparenti effetti tossici.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere istituito un appropriato trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo farmaco, altri anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo farmaco, codice ATC: L01FX04.

Meccanismo d’azione

L’antigene 4 del linfocita T citotossico (CTLA-4) è un regolatore chiave dell’attività delle cellule T. Ipilimumab è un inibitore del checkpoint immunitario CTLA-4 che blocca il segnale inibitorio delle cellule T indotto dalla via del CTLA-4, aumentando il numero di cellule T effettrici reattive che si mobilitano per sferrare un attacco immunitario diretto delle cellule T alle cellule tumorali. Il blocco del CTLA-4 può anche ridurre la funzione delle cellule T regolatrici, il che può contribuire ad una risposta immunitaria anti tumorale. Ipilimumab può selettivamente eliminare le cellule T regolatrici nella sede del tumore, portando ad un aumento del rapporto intratumorale cellule T effettrici/cellule T regolatrici che conduce alla morte della cellula tumorale. Effetti farmacodinamici Nei pazienti affetti da melanoma che hanno ricevuto ipilimumab, la conta linfocitaria assoluta (ALC) media nel sangue periferico è aumentata durante tutto il periodo del dosaggio di induzione. Negli studi di Fase 2, tale aumento è stato dose-dipendente. Nello Studio MDX010-20 (vedere paragrafo 5.1), ipilimumab 3 mg/kg, somministrato con o senza gp100, ha aumentato la conta linfocitaria assoluta (ALC) durante tutto il periodo del dosaggio di induzione, ma non sono state osservate variazioni significative della conta linfocitaria assoluta (ALC) nel gruppo di controllo costituito dai pazienti che hanno ricevuto il solo vaccino peptidico sperimentale gp100.

Nel sangue periferico dei pazienti affetti da melanoma, un aumento medio della percentuale di cellule T attivate HLA-DR+ CD4+ e CD8+ è stato osservato dopo il trattamento con ipilimumab, coerentemente con il suo meccanismo d’azione. È stato inoltre osservato un aumento medio della percentuale delle cellule T della memoria centrale (CCR7+ CD45RA-) CD4+ e CD8+ ed un aumento medio più modesto ma significativo della percentuale di cellule T della memoria effettrice (CCR7- CD45RA-) CD8+ dopo il trattamento con ipilimumab. Efficacia e sicurezza clinica Ipilimumab in associazione a nivolumab

Per ulteriori informazioni sull’efficacia clinica e la sicurezza associate alle raccomandazioni posologiche di nivolumab quando somministrato in monoterapia dopo la terapia in associazione ad ipilimumab, si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab.

Sulla base del modello dose/esposizione che valuta l’efficacia e la sicurezza, non vi sono differenze clinicamente significative nell’efficacia e nella sicurezza tra una dose di nivolumab di 240 mg ogni 2 settimane o 3 mg/kg ogni 2 settimane. Inoltre, sulla base di queste valutazioni, non ci sono state differenze clinicamente significative tra una dose di nivolumab di 480 mg ogni 4 settimane o 3 mg/kg ogni 2 settimane nel melanoma avanzato e nell’RCC.

Studi clinici con ipilimumab in monoterapia

Melanoma

Il vantaggio in termini di sopravvivenza globale di ipilimumab alla dose consigliata di 3 mg/kg, nei pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) precedentemente trattati, è stato dimostrato in uno studio di Fase 3 (MDX010-20). I pazienti con melanoma oculare, melanoma primario del SNC, metastasi cerebrali attive, virus dell’immunodeficienza umana (HIV), epatite B ed epatite C non sono stati inclusi nello studio clinico MDX010-20. Gli studi clinici escludevano i pazienti con ECOG performance status > 1 e melanoma delle mucose. Sono stati esclusi anche i pazienti senza metastasi epatiche che presentavano valori basali di AST > 2,5 x LSN, i pazienti con metastasi epatiche che presentavano valori basali di AST > 5 x LSN e i pazienti con bilirubina totale al basale ≥ 3 x LSN.

Per i pazienti con una storia di patologia autoimmune, vedere anche il paragrafo 4.4.

MDX010-20

Uno studio in doppio cieco di Fase 3 ha arruolato pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o avanzato) trattati in precedenza con regimi contenenti una o più delle seguenti sostanze: IL-2, dacarbazina, temozolomide, fotemustina o carboplatino. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:1:1 a ricevere 3 mg/kg di ipilimumab + un vaccino peptidico sperimentale gp100 (gp100), 3 mg/kg di ipilimumab in monoterapia o gp100 da solo. Tutti i pazienti erano di tipo HLA-A2*0201; questo tipo di HLA supporta la presentazione della gp100 nel sistema immunitario. I pazienti erano stati arruolati indipendentemente dal loro status di mutazione BRAF al basale. I pazienti hanno ricevuto ipilimumab ogni 3 settimane per 4 dosi, in base alla tollerabilità (terapia di induzione). I pazienti che hanno presentato un evidente aumento della massa tumorale prima del completamento del periodo di induzione ed un performance status adeguato, hanno continuato la terapia di induzione, come tollerata. La risposta tumorale a ipilimumab è stata valutata, approssimativamente alla settimana 12, dopo il completamento della terapia di induzione.

Un trattamento aggiuntivo con ipilimumab (ri-trattamento) è stato offerto a quei pazienti in progressione di malattia (PD) dopo una risposta clinica iniziale (PR o CR) o dopo malattia stabile (SD) (secondo i criteri OMS modificati) > 3 mesi dalla prima valutazione del tumore. Come endpoint primario è stata considerata la OS nel Gruppo ipilimumab + gp100 vs il gruppo gp100. Come principali endpoint secondari sono state considerate la OS nel Gruppo ipilimumab + gp100 vs gruppo ipilimumab in monoterapia e la OS nel gruppo ipilimumab in monoterapia vs gruppo gp100.

Complessivamente sono stati randomizzati 676 pazienti: 137 al gruppo ipilimumab in

monoterapia, 403 al gruppo ipilimumab + gp100 e 136 al gruppo gp100 da solo. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto tutte le 4 dosi durante l’induzione. Trentadue pazienti hanno ricevuto un ri-trattamento: 8 nel gruppo ipilimumab in monoterapia, 23 nel gruppo ipilimumab + gp100 e 1 nel gruppo gp100. La durata del follow-up è stata di 55 mesi. Le caratteristiche al basale sono risultate ben equilibrate tra tutti i gruppi. L’età mediana era di 57 anni. La maggior parte dei pazienti (71-73%) era affetta da una malattia in stadio M1c ed il 37-40% dei pazienti presentava valori elevati di lattato deidrogenasi (LDH) al basale. Un totale di 77 pazienti presentava un’anamnesi positiva per metastasi cerebrali precedentemente trattate.

I regimi contenenti ipilimumab hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo in termini di OS rispetto al gruppo di controllo gp100. L’hazard ratio (HR) per il confronto della OS fra gruppo ipilimumab in monoterapia e gruppo gp100 è stato di 0,66 (IC al 95%: 0,51, 0,87; p = 0,0026).

Dall’analisi di sottogruppo, il beneficio osservato in termini di OS è stato coerente tra la maggior parte dei sottogruppi di pazienti (stadio-M [metastasi], precedente interleuchina-2, LDH al basale, età, sesso, tipo e numero di precedenti terapie). Tuttavia, per le donne con più di 50 anni di età, i dati che supportano un beneficio di ipilimumab in termini di OS sono stati limitati. Poichè l’analisi dei sottogruppi ha incluso solo un piccolo numero di pazienti, da questi dati non possono essere tratte delle conclusioni definitive.

I tassi mediani e stimati di OS a 1 anno e 2 anni sono indicati nella Tabella 9.

Tabella 9. Sopravvivenza globale (OS) in MDX010-20
	Ipilimumab 3 mg/kg n= 137	gp100 ^a n= 136
Mediana Mesi (IC al 95%)	¹⁰ mesi (8,0-13,8)	⁶ mesi (5,5-8,7)
OS a 1 anno % (IC al 95%)	46% (37,0-54,1)	25% (18,1-32,9)
OS a 2 anni % (IC al 95%)	24% (16,0-31,5)	14% (8,0-20,0)

a Il vaccino peptidico gp100 è un controllo sperimentale.

Nel Gruppo ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia, la OS mediana è stata di 22 mesi e 8 mesi rispettivamente per i pazienti con SD e per i pazienti con PD. Al momento della presente analisi, non sono state raggiunte le mediane per i pazienti con CR o PR.

Nei pazienti per i quali è stato necessario un ri-trattamento, il BORR si è attestato al 38% (3 pazienti su 8) nel gruppo ipilimumab in monoterapia ed allo 0% nel gruppo gp100. Il tasso di controllo della malattia (DCR) (definito come CR+PR+SD) è stato del 75% (6 pazienti su 8) e dello 0% rispettivamente. A causa del numero limitato di pazienti in queste analisi, non possono essere tratte delle conclusioni definitive relativamente all’efficacia di ipilimumab nel ri-trattamento.

Lo sviluppo o il mantenimento dell’attività clinica dopo il trattamento con ipilimumab sono risultati simili con o senza l’uso di corticosteroidi sistemici.

CA184-169

Uno studio in doppio cieco di Fase 3 che ha arruolato pazienti con melanoma non resecabile di Stadio III o IV precedentemente trattati o non trattati. Sono stati randomizzati un totale di 727 pazienti, 362 a ricevere ipilimumab 3 mg/kg e 365 a ricevere ipilimumab 10 mg/kg, ogni 3 settimane per 4 dosi. La OS mediana (95% IC) è stata di 16 mesi (11,63; 17,84) nel gruppo ipilimumab 10 mg/kg, e di 12 mesi (9,86; 13,27) nel gruppo ipilimumab 3 mg/kg. Il confronto tra la sopravvivenza globale nel gruppo ipilimumab 10 mg/kg e quella nel gruppo ipilimumab 3 mg/kg ha mostrato un HR = 0,84 (95% IC: 0,70; 0,99; P-value = 0,04). Tra il gruppo 10 mg/kg e quello 3 mg/kg non sono state osservate differenze statisticamente significative nella sopravvivenza libera da progressione (PFS). (HR 0,89 con un IC al 95% pari a 0,76; 1,04 ed un log-rank test P-value = 0,1548). Nei gruppi 10 mg/kg e 3 mg/kg il BORR è stato simile. Il BORR è stato del 15,3% (95% IC: 11,8; 19,5) nel gruppo 10 mg/kg e del 12,2% (95% IC: 9,0; 16,0) nel gruppo 3 mg/kg. La dose di ipilimumab di 10 mg/kg è stata associata ad un più alto tasso di reazioni avverse rispetto alla dose di 3 mg/kg. Le frequenze delle reazioni avverse gravi nei gruppi 10 mg/kg e 3 mg/kg sono state 37% e 18%, e le 3 reazioni avverse gravi più comuni sono state diarrea (10,7% vs 5,5%), colite (8,0% vs 3,0%), ed ipofisite (4,4% vs 1,9%). Reazioni avverse che hanno portato ad interruzione del trattamento nei gruppi 10 mg/kg e 3 mg/kg si sono verificate nel 31% e nel 19% dei pazienti, con reazioni avverse che hanno portato a decesso in 4 e 2 pazienti, rispettivamente.

Alla dose raccomandata di 3 mg/kg, la OS mediana nel sottogruppo donne con età ≥ a 50 anni è stata simile a quella osservata nella popolazione complessiva: (11,40 vs 11,53 mesi). La OS mediana alla dose raccomandata di 3 mg/kg nel sottogruppo con metastasi cerebrali al basale è stata di 5,67 mesi.

Altri studi con ipilimumab in monoterapia

Melanoma

CA184332 e CA184338

La OS di ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia in pazienti naive alla chemioterapia derivante da studi clinici di fase 2 e 3 (N= 78; randomizzati) e nei pazienti naive al trattamento (N= 273 e N= 157) in due studi osservazionali retrospettivi è stata generalmente coerente. Nei due studi osservazionali, il 12,1% ed il 33,1% dei pazienti aveva metastasi cerebrali al momento della diagnosi di melanoma avanzato.

La OS mediana ed il tasso di sopravvivenza stimato a 1 anno, a 2 anni, a 3 anni e a 4 anni sono mostrati nella Tabella 10. Il tasso di sopravvivenza stimato ad 1 anno, a 2 anni e a 3 anni nei pazienti naive alla chemioterapia (N= 78), derivante da studi clinici di fase 2 e 3, è stato rispettivamente del 54,1% (IC al 95%: 42,5 – 65,6), del 31,6% (IC al 95%: 20,7 – 42,9) e del 23,7% (IC al 95%: 14,3 – 34,4).

Tabella 10. Sopravvivenza globale negli studi osservazionali
	CA184338 n= 273	CA184332 n= 157
OS mediana (95% IC)	¹⁴ mesi (12,8-18,7)	¹⁰ mesi (7,0-12,8)
OS a 1 anno % (IC al 95%)	59% (52,5-64,3)	44% (35,5-51,4)
OS a 2 anni % (IC al 95%)	39% (33,1-44,8)	26% (18,9-33,3)
OS a 3 anni % (IC al 95%)	31% (25,5-36,7)	22% (15,5-29,2)
OS a 4 anni % (IC al 95%)	26% (20,4-31,3)	22% (15,5-29,2)

Nello studio CA184332 i pazienti con metastasi cerebrali hanno avuto una OS mediana di 7 mesi (95% IC: 5,06 – 12,81) ed i pazienti senza metastasi cerebrali hanno avuto una OS mediana di 14,1 mesi (95% IC: 9,96-Non stimata).

Nello studio CA184338 i pazienti con metastasi cerebrali hanno avuto una OS mediana di 6,3 mesi (95% IC: 3,2 – 12,0) ed i pazienti senza metastasi cerebrali hanno avuto una OS mediana di 17,7 mesi (95% IC: 13,6-12,1).

Il beneficio di sopravvivenza a lungo termine del trattamento con ipilimumab (alla dose di 3 mg/kg) è stato dimostrato attraverso l’analisi aggregata dei dati di OS derivanti dagli studi clinici in pazienti con melanoma avanzato precedentemente trattati e naive al trattamento (N = 965). Le curve di Kaplan- Meier per l’OS hanno rivelato un plateau con inizio intorno all’anno 3 (tasso OS = 21% [95% IC: 17- 24]) che si è esteso in alcuni pazienti fino a 10 anni (vedere Figura 1).

Sopravvivenza Globale (proporzione)

Figura 1. Sopravvivenza globale con ipilimumab 3 mg/kg nell’analisi aggregata 3,0 mg/kg

<.. image removed ..> Tempo (mesi)

N. a Rischio
3,0 mg/kg	965	429	127	⁷³	⁴¹	²⁹	²⁸	¹²	⁸	⁴	⁰

Studi clinici con ipilimumab in associazione a nivolumab

Melanoma

Studio randomizzato di fase 3 di ipilimumab in associazione a nivolumab o di nivolumab in monoterapia vs. ipilimumab come monoterapia (CA209067) La sicurezza e l’efficacia di ipilimumab 3 mg/kg in associazione a nivolumab 1 mg/kg o nivolumab 3 mg/kg vs ipilimumab 3 mg/kg in monoterapia per il trattamento del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco (CA209067). Le differenze tra i due gruppi di trattamento contenenti nivolumab sono state valutate in maniera descrittiva. Questo studio includeva pazienti adulti con melanoma confermato non resecabile di stadio III o stadio IV. I pazienti dovevano avere un performance status ECOG pari a 0 o 1. Sono stati arruolati i pazienti che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica anti-tumorale per il melanoma non resecabile o metastatico. Una precedente terapia adiuvante o neo-adiuvante era consentita se era stata completata almeno 6 settimane prima della randomizzazione. I pazienti con malattia autoimmune in atto, melanoma oculare/uveale o metastasi cerebrali o leptomeningee attive sono stati esclusi dallo studio.

Un totale di 945 pazienti sono stati randomizzati a ricevere ipilimumab in associazione a nivolumab (n = 314), nivolumab in monoterapia (n = 316) o ipilimumab in monoterapia (n = 315). I pazienti nel braccio di associazione hanno ricevuto nivolumab 1 mg/kg mediante infusione della durata di 60 minuti e ipilimumab 3 mg/kg mediante infusione della durata di 90 minuti somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane per le prime 4 dosi, seguite da nivolumab 3 mg/kg in monoterapia ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio nivolumab in monoterapia hanno ricevuto nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane. I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto ipilimumab 3 mg/kg e un placebo corrispondente a nivolumab per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito dal placebo ogni 2 settimane. La popolazione randomizzata è stata stratificata per espressione di PD-L1 (≥ 5% vs. < 5% espressione sulla membrana della cellula tumorale), stato BRAF e stadio M secondo il sistema di stadiazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC). Il trattamento è continuato fino a quando si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le rivalutazioni del tumore sono state condotte 12 settimane dopo la randomizzazione e quindi ogni 6 settimane per il primo anno ed ogni 12 settimane successivamente. Le misure di esito primario erano la sopravvivenza libera da progressione e l’OS. Sono stati inoltre valutati l’ORR e la durata della risposta.

Le caratteristiche al basale tra i tre gruppi di trattamento erano bilanciate. L’età mediana era pari a 61 anni (intervallo: 18-90 anni), il 65% dei pazienti erano maschi ed il 97% erano bianchi. Il performance status ECOG era pari a 0 (73%) o 1 (27%). La maggioranza dei pazienti aveva una malattia in stadio IV secondo AJCC (93%); il 58% aveva una malattia M1c all’ingresso nello studio. Il 22% dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia adiuvante. Il 32% dei pazienti aveva un melanoma con mutazione BRAF positiva; il 26,5% dei pazienti aveva un’espressione del tumore sulla membrana cellulare PD-L1 ≥ 5%. Il 4% dei pazienti aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali ed il 36% dei pazienti aveva un livello di LDH al basale superiore al limite superiore della norma (LSN) all’ingresso nello studio. Tra i pazienti con espressione tumorale del PD-L1 quantificabile, la distribuzione dei pazienti era bilanciata tra i tre gruppi di trattamento. L’espressione tumorale del PD- L1 è stata determinata utilizzando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

All’analisi primaria (follow-up minimo di 9 mesi) la PFS mediana era di 6,9 mesi nel gruppo nivolumab rispetto a 2,9 mesi nel gruppo ipilimumab (HR = 0,57; IC al 99,5%: 0,43; 0,76; p < 0,0001). La PFS mediana era di 11,5 mesi nel gruppo ipilimumab in associazione a nivolumab, rispetto a 2,9 mesi nel gruppo ipilimumab (HR = 0,42; IC al 99,5%: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

I risultati della PFS dall’analisi descrittiva (con un follow up minimo di 60 mesi) sono mostrati nella Figura 2 (tutta la popolazione randomizzata), nella Figura 3 (cut off del PD-L1 tumorale del 5%) e nella Figura 4 (cut off del PD-L1 tumorale dell’1%).

<.. image removed ..> Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Figura 2. Sopravvivenza libera da progressione (CA209067) Sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore (mesi)

314	174	136	124	110	101	⁹⁵	⁹⁰	⁸²	⁷⁶	⁴⁵	²	⁰
Nivolumab
316	151	120	106	⁹⁷	⁸⁴	⁷⁸	⁷³	⁶⁸	⁶⁵	⁴⁰	¹	⁰
Ipilimumab
315	⁷⁸	⁴⁶	³⁴	³¹	²⁸	²¹	¹⁸	¹⁷	¹⁵	¹¹	¹	⁰

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

– – -* Nivolumab+ipilimumab (eventi: 182/314), mediana e 95% IC: 11,50 (8,74; 19,32).

Tasso PFS a 12 mesi e 95% IC: 49% (44; 55), tasso PFS a 60 mesi e 95% IC: 36% (32, 42)

──∆─── Nivolumab (eventi: 203/316), mediana e 95% IC: 6,93 (5,13; 10,18).

Tasso PFS a 12 mesi e 95% IC: 42% (36; 47), tasso PFS a 60 mesi e 95% IC: 29% (24, 35)

– – -

Ipilimumab (eventi: 261/315), mediana e 95% IC: 2,86 (2,79; 3,15).

Tasso PFS a 12 mesi e 95% IC: 18% (14; 23), tasso PFS a 60 mesi e 95% IC: 8% (5; 12)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – hazard ratio e 95% IC: 0,42 (0,35; 0,51); Nivolumab vs. ipilimumab – hazard ratio e 95% IC: 0,53 (0,44; 0,64); Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – hazard ratio e 95% IC: 0,79 (0,64; 0,96) Figura 3. Sopravvivenza libera da progressione per espressione PD-L1: cut-off del 5% (CA209067) Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Espressione PD-L1 < 5%

<.. image removed ..> Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

210 113 87 78 71 64 59 55 52 49 33 2 0

Nivolumab

208 91 73 66 60 50 48 45 40 38 23 1 0

Ipilimumab

202 45 26 19 18 16 14 13 12 10 6 0 0

– – -* Nivolumab+ipilimumab (eventi: 123/210), mediana e 95% IC: 11,17 (7,98; 17,51)

──∆─── Nivolumab (eventi: 136/208), mediana e 95% IC: 5,39 (2,96; 7,13)

– – - Ipilimumab (eventi: 171/202), mediana e 95% IC: 2,83 (2,76; 3,02)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – hazard ratio e 95% IC: 0,42 (0,33; 0,53) Nivolumab vs. ipilimumab – hazard ratio e 95% IC: 0,54 (0,43; 0,68) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – hazard ratio e 95% IC: 0,77 (0,60; 0,98) Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Espressione PD-L1 ≥ 5%

<.. image removed ..> Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

68 44 35 33 28 27 26 25 22 19 7 0 0

Nivolumab

80 52 41 36 33 30 27 25 25 24 15 0 0

Ipilimumab

75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 1 0

– – -* Nivolumab+ipilimumab (eventi: 36/68), mediana e 95% IC: 22,11 (9,72; N.A.) ──∆─── Nivolumab (eventi: 46/80), mediana e 95% IC: 22,34 (9,46; 40,02)

– – - Ipilimumab (eventi: 60/75), mediana e 95% IC: 3,94 (2,79; 4,21)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – hazard ratio e 95% IC: 0,37 (0,24; 0,56) Nivolumab vs. ipilimumab – hazard ratio e 95% IC: 0,42 (0,28; 0,62) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – hazard ratio e 95% IC: 0,89 (0,57; 1,37) Figura 4. Sopravvivenza libera da progressione per espressione PD-L1: cut-off del 1% (CA209067) Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Espressione PD-L1 < 1%

<.. image removed ..> Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

123 65 51 46 41 38 36 33 30 28 21 1 0

Nivolumab

117 44 35 33 30 25 23 20 17 15 8 0 0

Ipilimumab

113 20 12 9 9 7 5 5 4 3 3 0 0

– – -* Nivolumab+ipilimumab (eventi: 73/123), mediana e 95% IC: 11,17 (6,93; 22,18)

──∆─── Nivolumab (eventi: 82/117), mediana e 95% IC: 2,83 (2,76; 5,62)

– – - Ipilimumab (eventi: 94/113), mediana e 95% IC: 2,76 (2,66; 2,86)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – hazard ratio e 95% IC: 0,39 (0,29; 0,54) Nivolumab vs. ipilimumab – hazard ratio e 95% IC: 0,59 (0,44; 0,80) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – hazard ratio e 95% IC: 0,66 (0,48; 0,91) Probabilità di sopravvivenza libera da progressione

Espressione PD-L1 ≥ 1%

<.. image removed ..> Sopravvivenza libera da progressione (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

155 92 71 65 58 53 49 47 44 40 19 1 0

Nivolumab

171 99 79 69 63 55 52 50 48 47 30 1 0

Ipilimumab

164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 8 1 0

– – -* Nivolumab+ipilimumab (eventi 86/155), mediana e 95% IC: 16,13 (8,90; 39,06)

──∆─── Nivolumab (eventi: 100/171), mediana e 95% IC: 16,20 (8,11; 27,66)

– – - Ipilimumab (eventi: 137/164), mediana e 95% IC: 3,48 (2,83; 4,17)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – hazard ratio e 95% IC: 0,41 (0,31; 0,54) Nivolumab vs. ipilimumab – hazard ratio e 95% IC: 0,45 (0,35; 0,58) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – hazard ratio e 95% IC: 0,91 (0,68; 1,22) L’analisi finale (primaria) dell’OS è stata effettuata quando tutti i pazienti avevano follow-up minimo di 28 mesi. A 28 mesi, l’OS mediana non è stata raggiunta nel gruppo nivolumab rispetto ai 19,98 mesi nel gruppo ipilimumab (HR = 0,63; IC al 98%: 0,48; 0,81; p-value: < 0,0001). L’OS mediana non è stata raggiunta nel gruppo ipilimumab in associazione a nivolumab, rispetto al gruppo ipilimumab (HR = 0,55; IC al 98%: 0,42; 0,72; p-value: < 0,0001).

Un’analisi descrittiva aggiuntiva effettuata ad un follow-up minimo di 60 mesi mostra risultati dell’OS coerenti con quelli dell’analisi primaria iniziale. I risultati dell’OS derivanti da queste analisi di follow- up sono mostrati nella Figura 5 (tutti i randomizzati), nella Figura 6 e 7 (cut off per il PD-L1 al 5% e all’1% valutato a livello tumorale).

L’analisi dell’OS non era stata aggiustata per tenere conto delle terapie successive. Una terapia sistemica successiva era stata ricevuta dal 34,7%, 48,1% e dal 65,7% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio di associazione, nel braccio nivolumab in monoterapia e nel braccio ipilimumab.

Un’immunoterapia successiva (inclusa terapia anti-PD1, anticorpi anti-CTLA-4 o altra immunoterapia) era stata ricevuta dal 17,5%, 33,2%, e 47,3% dei pazienti, rispettivamente, nel braccio di associazione, nel braccio nivolumab in monoterapia e nel braccio ipilimumab.

Probabilità di sopravvivenza globale

Figura 5. Sopravvivenza globale (CA209067) – Follow up minimo di 60 mesi <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab+ipilimumab

314 265 227 210 199 187 179 169 ^{163 157 150 14 0}

Nivolumab

316 266 231 201 181 171 158 145 ^{141 137 130}14 0 Ipilimumab

315 253 203 163 135 113 100 94 ^{87 81 73 12 0}

– – -*- – – – Nivolumab+ipilimumab (eventi: 152/314), mediana e 95% IC: N.A. (38,18; N.A.) Tasso OS e 95% IC a 12 mesi: 73% (68; 78), 24 mesi: 64% (59; 69), 36 mesi: 58% (52; 63), e 60 mesi: 52% (46; 57) ──∆─── Nivolumab (eventi: 176/316), mediana e 95% IC: 36,93 mesi (28,25; 58,71)

Tasso OS e 95% IC a 12 mesi: 74% (69; 79), 24 mesi: 59% (53; 64), 36 mesi: 52% (46; 57), e 60 mesi: 44% (39; 50) – – -- – – Ipilimumab (eventi: 230/315), mediana e 95% IC: 19,94 mesi (16,85; 24,61)

Tasso OS e 95% IC a 12 mesi: 67% (61; 72), 24 mesi: 45% (39; 50), 36 mesi: 34% (29; 39), e 60 mesi: 26% (22; 31) Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab – HR (95% IC): 0,63 (0,52; 0,76);

Nivolumab vs. ipilimumab – HR (95% IC): 0,52 (0,42; 0,64); Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – HR (95% IC): 0,83 (0,67; 1,03) Figura 6. Sopravvivenza globale per espressione PD-L1: cut off del 5% (CA209067) – Follow-up minimo di 60 mesi Espressione PD-L1 < 5%

<.. image removed ..> Probabilità di sopravvivenza globale

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab+ipilimumab

210 178 146 139 130 123 116 109 106 103 101 9 0

Nivolumab

208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 82 9 0

Ipilimumab

202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 45 5 0

– – -* Nivolumab+ipilimumab (eventi: 103/210), mediana e 95% IC: N.A. (32,72; N,A.) ──∆─── Nivolumab (eventi: 117/208), mediana e 95% IC: 35,94 mesi (23,06; 59,24)

– – -- – Ipilimumab (eventi: 154/202), mediana e 95% IC: 18,40 mesi (13,70; 22,51)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – HR (95% IC): 0,50 (0,39; 0,65) Nivolumab vs. ipilimumab – HR (95% IC): 0,62 (0,49; 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – HR (95% IC): 0,81 (0,62; 1,06) Probabilità di sopravvivenza globale

Espressione PD-L1 ≥ 5%

<.. image removed ..> Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab+ipilimumab

68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 33 2 0

Nivolumab

80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 5 0

Ipilimumab

75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 5 0

– — -* – — Nivolumab+ipilimumab (eventi: 30/68), mediana e 95% IC: N.A. (39,06; N,A.) ──∆─── Nivolumab (eventi: 41/80), mediana e 95% IC: 61,57 mesi (33,64; N.A.) – – -- – – Ipilimumab (eventi: 50/75), mediana e 95% IC: 28,88 mesi (18,10; 44,16)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – HR (95% IC): 0,58 (0,37; 0,91) Nivolumab vs. ipilimumab – HR (95% IC): 0,63 (0,42; 0,96) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – HR (95% IC): 0,91 (0,657; 1,46) Figura 7. Sopravvivenza globale per espressione PD-L1: cut off del 1% (CA209067) – Follow-up minimo di 60 mesi Espressione PD-L1 < 1%

<.. image removed ..> Probabilità di sopravvivenza globale

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab+ipilimumab

123 102 82 79 74 70 65 63 62 61 59 6 0

Nivolumab

117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 5 0

Ipilimumab

113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 3 0

– – -* Nivolumab+ipilimumab (eventi: 62/123), mediana e 95% IC: 61,44 (26,45; N.A.) ──∆─── Nivolumab (eventi: 74/117), mediana e 95% IC: 23,46 mesi (13,01; 36,53)

– – -

Ipilimumab (eventi: 86/113), mediana e 95% IC: 18,56 mesi (13,67; 23,20)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – HR (95% IC): 0,53 (0,38; 0,74) Nivolumab vs. ipilimumab – HR (95% IC): 0,77 (0,56; 1,05) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – HR (95% IC): 0,69 (0,50; 0,97) Espressione PD-L1 ≥ 1%

Probabilità di sopravvivenza globale

<.. image removed ..> Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab+ipilimumab

155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 75 5 0

Nivolumab

171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 82 9 0

Ipilimumab

164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 40 7 0

– – -* Nivolumab+ipilimumab (eventi: 71/155), mediana e 95% IC: N.A. (39,06; N,A.) ──∆─── Nivolumab (eventi: 84/171), mediana e 95% IC: 66,99 mesi (39,00; N.A.) – – -

Ipilimumab (eventi: 118/164), mediana e 95% IC: 21,49 mesi (16,85; 29,08)

Nivolumab+ipilimumab vs. ipilimumab – HR (95% IC): 0,51 (0,38; 0,69) Nivolumab vs. ipilimumab – HR (95% IC): 0,53 (0,40; 0,70) Nivolumab+ipilimumab vs. nivolumab – HR (95% IC): 0,97 (0,70; 1,32) Il follow-up minimo per le analisi di ORR era 60 mesi. Le risposte sono riassunte nella Tabella 11.

Tabella 11. Risposta Obiettiva (CA209067)

nivolumab +ipilimumab	nivolumab	ipilimumab
(n = 314)	(n=316)	(n=315)
Risposta Obiettiva	183 (58%)	141 (45%)	⁶⁰ (19%)
(95% IC)	(52,6; 63,8)	(39,1; 50,3)	(14,9; 23,8)
Odds ratio (vs. ipilimumab)	6,35	3,5
(95% IC)	(4,38; 9,22)	(2,46; 5,10)
Risposta completa (CR)	⁶⁹ (22%)	⁶⁰ (19%)	¹⁸ (6%)
Risposta parziale (PR)	114 (36%)	⁸¹ (26%)	⁴² (13%)
Malattia Stabile (SD)	³⁸ (12%)	³⁰ (10%)	⁶⁹ (22%)

Durata della risposta

N.A.

14,39

Mediana (intervallo), mesi	(0-65,2)	(0-63,3)	(0-61,9)
Proporzione ≥ 12 mesi in durata	67%	71%	47%
Proporzione ≥ 24 mesi in durata	57%	55%	36%
ORR (95% IC) per livello di espressione tumorale del PD-L¹
<5% 56% (48,7; 62,5)		43% (36; 49,8)	18% (12,8; 23,8)
n = 210		n=208	n=202
≥5% 72% (59,9; 82,3)		58% (45,9; 68,5)	21% (12,7;32,3)
n=68		n=80	n=75
<1% 54% (44,4; 62,7)		36% (27,2; 45,3)	18% (11,2; 26,0)
n=123		n=117	n=113
≥1% 65% (56,4; 72)		54% (46,6; 62)	20% (13,7; 26,4)
n=155		n=171	n=164

Entrambi i bracci di trattamento che prevedevano nivolumab hanno dimostrato un beneficio significativo in termine di PFS ed OS ed un maggiore ORR rispetto ad ipilimumab. I risultati di PFS osservati a 18 mesi di follow-up ed i risultati di ORR e OS a 28 mesi di follow-up sono stati dimostrati in maniera consistente nei sottogruppi di pazienti, inclusi performance status ECOG al basale, stato BRAF, stadio M, età, anamnesi di metastasi cerebrali e livello di LDH al basale. Questa osservazione è confermata con i risultati dell’OS ad un follow-up minimo di 60 mesi.

Nei 131 pazienti che hanno interrotto l’associazione a causa delle reazioni avverse dopo 28 mesi di follow-up l’ORR è stato del 71% (93/131), con il 20% (26/131) dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa, e l’OS mediana non è stata raggiunta.

Entrambi i bracci di trattamento che prevedevano nivolumab hanno dimostrato tassi di risposta obiettiva più elevati rispetto a ipilimumab, indipendentemente dai livelli di espressione del PD-L1. Dopo follow-up di 60 mesi, l’ORR era più elevato per l’associazione di nivolumab ad ipilimumab rispetto a nivolumab in monoterapia per tutti i livelli di espressione tumorale del PD-L1 (vedere tabella 11), con la migliore risposta complessiva di risposta completa correlata ad un miglioramento del tasso di sopravvivenza.

Dopo un follow-up di 60 mesi, la durata mediana della risposta per pazienti con un livello di espressione tumorale PD-L1 ≥5% non è stata raggiunta (intervallo: 18,07-N.A.) nel braccio di associazione, non è stata raggiunta (intervallo: 26,71-N.A.) nel braccio nivolumab in monoterapia ed era pari a 31,28 mesi (intervallo: 6,08-N.A.) nel braccio ipilimumab. Al livello di espressione tumorale PD-L1 < 5%, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta (intervallo: 40,08-N.A.) nel braccio di associazione, non è stata raggiunta (intervallo: 50,43-N.A.) nel braccio nivolumab in monoterapia ed era pari a 12,75 mesi (intervallo: 5,32-53,65) nel braccio ipilimumab in monoterapia.

Non è possibile stabilire in modo affidabile un chiaro cut-off per l’espressione del PD-L1 quando si considerano gli esiti rilevanti della risposta tumorale, la PFS e l’OS. I risultati delle analisi multivariate esplorative hanno identificato caratteristiche del paziente e del tumore (performance status ECOG, stadio M, LDH al basale, status di mutazione BRAF, status PDL-1 e sesso) che potrebbero contribuire all’esito della sopravvivenza.

Efficacia secondo lo stato BRAF:

Dopo un follow-up di 60 mesi i pazienti positivi per la mutazione BRAF [V600] ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere ipilimumab in associazione a nivolumab avevano rispettivamente una PFS mediana di 16,76 mesi (95% IC: 8,28; 32,0) e di 11,17 mesi (95% IC: 7,0; 18,14), mentre quelli nel braccio nivolumab in monoterapia avevano, rispettivamente, una PFS mediana di 5,6 mesi (95% IC: 2,79; 9,46) e di 8,18 mesi (95% IC: 5,13; 19,55). I pazienti positivi per la mutazione BRAF [V600] ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere ipilimumab in monoterapia avevano una PFS mediana rispettivamente di 3,38 mesi (95% IC: 2,79; 5,19) e di 2,83 mesi (95% IC: 2,76; 3,06).

Dopo un follow-up di 60 mesi i pazienti positivi per la mutazione BRAF[V600] ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere ipilimumab in associazione a nivolumab avevano un ORR di 67,0% (95% IC: 57,0; 75,9; n = 103) e di 54,0% (95% IC: 47,1; 60,9; n = 211) rispettivamente, mentre i pazienti randomizzati a nivolumab in monoterapia avevano una ORR di 37,87% (95% IC: 28,2; 48,1; n = 98) e di 47,7% (95% IC: 40,9; 54,6; n = 218), rispettivamente. I pazienti positivi per la mutazione BRAF [V600] ed i pazienti con tumori BRAF wild-type randomizzati a ricevere ipilimumab in monoterapia avevano un ORR rispettivamente di 23,0% (95% IC: 15,2; 32,5; n = 100) e di 17,2% (95% IC: 12,4; 22,9; n = 215).

Dopo un follow-up di 60 mesi, nei pazienti positivi per la mutazione BRAF [V600], l’OS mediana non è stata raggiunta nel braccio di associazione ed era pari a 45,5 mesi nel braccio nivolumab in monoterapia. L’OS mediana per i pazienti positivi per la mutazione BRAF [V600] nel braccio ipilimumab in monoterapia era di 24,6 mesi. Nei pazienti con tumori BRAF wild-type, l’OS mediana era di 39,06 mesi nel braccio di associazione, di 34,37 mesi nel braccio nivolumab in monoterapia, e di 18,5 mesi nel braccio ipilimumab in monoterapia. L’HR per l’OS per ipilimumab in associazione a nivolumab vs. nivolumab in monoterapia era 0,70 (95% IC: 0,46; 1,05) per i pazienti positivi per la mutazione BRAF[V600] e 0,89 (95% IC: 0,69; 1,15) per i pazienti con tumori BRAF wild-type.

Studio randomizzato di Fase 2 di ipilimumab in associazione a nivolumab e ipilimumab (CA209069)

Lo studio CA209069 era uno studio di Fase 2, randomizzato, in doppio cieco, che valutava l’associazione di nivolumab ed ipilimumab rispetto al solo ipilimumab in 142 pazienti con melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) con criteri di inclusione simili a quelli dello studio CA209067 ed analisi primaria in pazienti con melanoma BRAF wild-type (77% dei pazienti). L’ORR come valutato dallo sperimentatore è stato del 61% (95% IC: 48,9; 72,4) nel braccio di associazione (n = 72) versus l’11% (95% IC: 3,0; 25,4) nel braccio ipilimumab (n = 37). I tassi stimati di OS a 2 e a 3 anni sono stati rispettivamente del 68% (95% IC: 56; 78) e del 61% (95% IC: 49; 71) per l’associazione (n = 73) e del 53% (95% IC: 36; 68) e del 44% (95% IC: 28; 60) per ipilimumab (n = 37). Carcinoma a cellule renali Studio randomizzato di fase 3 di ipilimumab in associazione a nivolumab vs. sunitinib (CA209214)

La sicurezza e l’efficacia di ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg per il trattamento del RCC avanzato/metastatico sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209214). Lo studio includeva pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con carcinoma a cellule renali avanzato o metastatico, non precedentemente trattati, con componente a cellule chiare. La popolazione di efficacia primaria includeva quei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole con almeno 1 o più di 6 fattori di rischio prognostici secondo i criteri International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (meno di un anno dal momento della diagnosi iniziale del carcinoma a cellule renali alla randomizzazione, performance status Karnofsky <80%, emoglobina inferiore al limite inferiore della norma, calcio corretto superiore a 10 mg/dL, conta piastrinica superiore al limite superiore della norma, e conteggio assoluto dei neutrofili superiore al limite superiore della norma).

Questo studio includeva pazienti indipendentemente dallo stato PD-L1 del loro tumore. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con performance status Karnofsky <70% ed i pazienti con anamnesi di metastasi cerebrali o metastasi cerebrali concomitanti, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica. I pazienti sono stati stratificati in base al punteggio prognostico secondo IMDC e alla regione.

Un totale di 1096 pazienti sono stati randomizzati nello studio, 847 dei quali avevano RCC a rischio intermedio/sfavorevole ed hanno ricevuto o ipilimumab 1 mg/kg (n = 425) somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti in associazione a nivolumab 3 mg/kg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 60 minuti ogni 3 settimane per 4 dosi seguito da nivolumab in monoterapia 3 mg/kg ogni 2 settimane o sunitinib (n = 422) 50 mg al giorno, somministrato oralmente per 4 settimane seguito da 2 settimane di interruzione, ad ogni ciclo.

Il trattamento è continuato fino a quando si osservava un beneficio clinico o fino a quando il trattamento non era più tollerato. Le prime rivalutazioni del tumore, erano condotte 12 settimane dopo la randomizzazione e continuate successivamente ogni 6 settimane durante il primo anno e poi ogni 12 settimane fino a progressione o interruzione del trattamento, quale delle due evenienze si verificava più tardi. Il trattamento oltre la progressione iniziale di malattia definita su valutazione dello sperimentatore secondo i RECIST, versione 1.1 era permesso se a giudizio dello sperimentatore il paziente aveva beneficio clinico e tollerava il farmaco in studio. Le misure di esito di efficacia primaria erano l’OS, l’ORR e la PFS determinate da una Revisione Centrale Indipendente in Cieco (BICR) nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole.

Le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra i due gruppi. L’età mediana era pari a 61 anni (intervallo: 21-85) con il 38% di pazienti di età  65 anni e l’8% di età  75 anni. La maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (73%) e di razza bianca (87%), e il 31% e il 69% dei pazienti aveva un KPS basale compreso tra 70 e 80% e tra 90 e 100%, rispettivamente. La durata mediana del tempo tra la diagnosi iniziale e la randomizzazione era di 0,4 anni sia nel gruppo ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg sia nel gruppo sunitinib. La durata mediana del trattamento è stata di 7,9 mesi (intervallo: 1 giorno-21,4 mesi) nei pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab e 7,8 mesi (intervallo: 1 giorno-20,2 mesi) nei pazienti trattati con sunitinib. Ipilimumab in associazione a nivolumab è stato continuato oltre la progressione nel 29% dei pazienti.

I risultati di efficacia per i pazienti a rischio intermedio/sfavorevole sono mostrati nella Tabella 12 (analisi primaria con un follow-up minimo di 17,5 mesi e con un follow-up minimo di 60 mesi) e nella Figura 8 (follow-up minimo di 60 mesi).

Un’analisi descrittiva aggiuntiva effettuata ad un follow-up minimo di 60 mesi mostra risultati dell’OS coerenti con quelli dell’analisi primaria iniziale.

Tabella 12. Risultati di efficacia in pazienti a rischio intermedio/sfavorevole (CA209214)

	nivolumab +ipilimumab (n = 425)			sunitinib (n = 422)
	Analisi primaria
	Follow-up minimo: 17,5 mesi
Sopravvivenza Globale
Eventi	140 (33%)			188 (45%)
Hazard ratio^a	0,63
99,8% IC p-value^b, ^c	(0,44; 0,89) < 0,0001
Mediana (95% IC)	NE (28,2; NE)		25,9 (22,1; NE)
Tasso (95% IC)
A 6 mesi	89,5 (86,1; 92,1)		86,2 (82,4; 89,1)
A 12 mesi	80,1 (75,9; 83,6)		72,1 (67,4; 76,2)
Sopravvivenza libera da
progressione
Eventi Hazard ratio^a	228 (53,6%)	0,82	228 (54,0%)
(99,1% IC) p-value^b,h		(0,64; 1,05) 0,0331
Mediana (95% IC)	11,6 (8,71; 15,51)		8,4 (7,03; 10,81)
Risposta obiettiva confermata	177 (41,6%)		112 (26,5%)
(BICR)
(95% IC) Differenza in ORR (95% IC)^d	(36,9; 46,5)	16,0 (9,8; 22,2)	(22,4; 31,0)
p-value^e,f		< 0,0001
Risposta completa (CR)	⁴⁰ (9,4%)	⁵ (1,2%)
Risposta parziale (PR)	137 (32,2%)	107 (25,4%)
Malattia Stabile (SD)	133 (31,3%)	188 (44,5%)

Durata mediana della risposta^g

Mesi (intervallo) NE (1,4-25,5) 18,17 (1,3-23,6) Tempo mediano alla risposta

Mesi (intervallo)	2,8 (0,9-11,3)			3,0 (0,6-15,0)
	Analisi aggiornata*
	Follow-up minimo: 60 mesi
Sopravvivenza globale
Eventi	242 (57%)			282 (67%)
Hazard ratio^a	0,68
95% IC	(0,58; 0,81)
Mediana (95% IC)	46,95 (35,35; 57,43)		26,64 (22,08; 33,54)
Tasso (95% IC)
a 24 mesi	66,3 (61,5; 70,6)		52,4 (47,4; 57,1)
a 36 mesi	54,6 (49,7; 59,3)		43,7 (38,7; 48,5)
a 48 mesi	49,9 (44,9; 54,6)		35,8 (31,1; 40,5)
a 60 mesi	43,0 (38,1; 47,7)		31,3 (26,8; 35,9)
Sorpavvivenza libera da
progressione
Eventi Hazard ratio^a	245 (57,6%)	0,73	253 (60,0%)
95% IC		(0,61; 0,87)

Mediana (95% IC) Risposta obiettiva confermata (BICR)	11,6 (8,44; 16,63) 179 (42,1%)	8,3 (7,03; 10,41) 113 (26,8%)
(95% IC) Differenza in ORR (95% IC)^d,e	(37,4; 47,0) 16,2 (10,0; 22,5)	(22,6; 31,3)
Risposta completa (CR)	⁴⁸ (11,3%)	⁹ (2,1%)
Risposta parziale (PR)	131 (30,8%)	104 (24,6%)
Malattia stabile (SD)	131 (30,8%)	187 (44,3%)

Durata mediana della risposta^g

Mesi (intervallo) NE (50,89-NE) 19,38 (15,38-25,10)

Tempo mediano alla risposta

Mesi (intervallo) 2,8 (0,9-35,0) 3,1 (0,6-23,6)

a Basato su un modello a rischi proporzionali stratificato.

b Basato su un log-rank test stratificato.

c p-value è confrontato ad alpha 0,002 al fine di raggiungere una significatività statistica.

d Differenza stratificata aggiustata.

e Basato sul DerSimonian-Laird test stratificato.

f p-value è confrontato ad alpha 0,001 al fine di raggiungere una significatività statistica.

g Calcolato usando il metodo Kaplan-Meier.

^hp-value è confrontato ad alpha 0,009 al fine di raggiungere una significatività statistica. “” denota un’informazione censurata.

NE = non stimabile

* Analisi descrittiva sulla base dei dati al 26-Feb-2021.

Figura 8. Curve di Kaplan-Meier per l’OS nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole (CA209214) – Follow-up minimo di 60 mesi <.. image removed ..> Probabilità di sopravvivenza

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + ipilimumab

425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0

Sunitinib

422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0

<.. image removed ..> Nivolumab + ipilimumab (eventi: 242/425), mediana e 95,0% IC: 46,95 (35,35; 57,43)

<.. image removed ..> Sunitinib (eventi: 282/422), mediana e 95,0% IC: 26,64 (22,08; 33,54) Un’analisi descrittiva aggiornata dell’OS è stata eseguita quando tutti i pazienti avevano un follow-up minimo di 24 mesi. Al momento di questa analisi, l’hazard ratio era di 0,66 (99,8% IC 0,48-0,91) con 166/425 eventi nel braccio di associazione e 209/422 eventi nel braccio sunitinib. Nei pazienti a rischio intermedio/sfavorevole, il beneficio in termini di OS è stato osservato nel braccio ipilimumab in associazione a nivolumab vs sunitinib indipendentemente dall’espressione tumorale del PD-L1. La OS mediana per livelli di espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% non è stata raggiunta per ipilimumab in associazione a nivolumab, ed era di 19,61 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,52; 95% IC: 0,34; 0,78). Per i livelli di espressione tumorale del PD-L1< 1%, la OS mediana era di 34,7 mesi per ipilimumab in associazione a nivolumab, ed era di 32,2 mesi nel braccio sunitinib (HR = 0,70; 95% IC: 0,54; 0,92).

Lo studio CA209214 ha randomizzato anche 249 pazienti a rischio favorevole secondo i criteri IMDC per ipilimumab più nivolumab (n = 125) o per sunitinib (n = 124). Questi pazienti non sono stati valutati come parte della popolazione di efficacia primaria. Ad un follow-up minimo di 24 mesi, l’OS nei pazienti a rischio favorevole che hanno ricevuto ipilimumab più nivolumab rispetto a sunitinib aveva un hazard ratio di 1,13 (95% IC: 0,64; 1,99; p= 0,6710). Con un follow-up minimo di 60 mesi, l’HR per l’OS era di 0,94 (95% IC: 0,65; 1,37).

Non ci sono dati sull’uso di ipilimumab in associazione a nivolumab in pazienti con RCC a sola istologia non a cellule chiare in prima linea.

Nello studio CA209214, i pazienti di età≥ 75 anni rappresentavano l’8% di tutti i pazienti a rischio intermedio/sfavorevole e, in questo sottogruppo, l’associazione di ipilimumab a nivolumab ha mostrato un effetto numericamente inferiore sull’OS (HR 0,97; 95% IC: 0,48; 1,95) rispetto alla popolazione globale ad un follow-up minimo di 17,5 mesi. A causa delle dimensioni ridotte di questo sottogruppo, non è possibile trarre conclusioni definitive da questi dati.

Trattamento in prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule

Studio randomizzato di fase 3 di ipilimumab in associazione a nivolumab e 2 cicli di chemioterapia a base di platino vs. 4 cicli di chemioterapia a base di platino (CA2099LA) La sicurezza e l’efficacia di ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane in associazione a nivolumab 360 mg ogni 3 settimane e 2 cicli di chemioterapia a base di platino sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA2099LA). Lo studio includeva pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con NSCLC confermato istologicamente non-squamoso o squamoso di Stadio IV o ricorrente (in base alla classificazione della Association for the Study of Lung Cancer versione 7), performance status ECOG pari a 0 o 1, e senza precedente terapia antitumorale (inclusi gli inibitori di EGFR ed ALK). I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con mutazioni per EGFR o traslocazioni di ALK, metastasi cerebrali attive (non trattate), meningite carcinomatosa, malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica. I pazienti che avevano metastasi cerebrali trattate erano eleggibili se, da un punto di vista neurologico erano tornati alla situazione basale almeno 2 settimane prima dell’arruolamento, e non erano in trattamento con corticosteroidi, o erano trattati con una dose stabile o decrescente equivalente a < 10 mg al giorno di prednisone. La popolazione randomizzata è stata stratificata per istologia (squamoso vs non-squamoso), espressione tumorale del PD-L1 (≥ 1% vs < 1%) e sesso (maschio vs femmina).

Un totale di 719 pazienti è stato randomizzato a ricevere ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia a base di platino (n = 361) o chemioterapia a base di platino (n = 358). I pazienti nel braccio ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia a base di platino hanno ricevuto ipilimumab 1 mg/kg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane in associazione a nivolumab 360 mg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 3 settimane e chemioterapia a base di platino somministrata ogni 3 settimane per 2 cicli. I pazienti nel braccio della chemioterapia hanno ricevuto chemioterapia a base di platino somministrata ogni 3 settimane per 4 cicli; i pazienti con istologia non-squamosa potevano ricevere pemetrexed come terapia opzionale di mantenimento.

La chemioterapia a base di platino consisteva in carboplatino (AUC 5 o 6) e pemetrexed 500 mg/m²; o cisplatino 75 mg/m² e pemetrexed 500 mg/m² per il NSCLC non-squamoso; o carboplatino (AUC 6) e paclitaxel 200 mg/m² per il NSCLC squamoso.

Il trattamento è continuato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi. Il trattamento poteva essere continuato oltre progressione di malattia se il paziente era clinicamente stabile e otteneva un beneficio clinico a giudizio dello sperimentatore. Ai pazienti che interrompevano la terapia di associazione a causa di un evento avverso attribuito ad ipilimumab era consentito di continuare la monoterapia con nivolumab. Le valutazioni del tumore venivano effettuate ogni 6 settimane dopo la prima dose del trattamento in studio per i primi 12 mesi, quindi ogni 12 settimane fino a progressione di malattia o fino a che il trattamento in studio fosse interrotto.

Nello studio CA2099LA le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra tutti i gruppi di trattamento. L’età mediana era pari a 65 anni (intervallo: 26-86) con il 51% di età ≥ 65 anni ed il 10% di età ≥ 75 anni. La maggioranza dei pazienti era bianca (89%) e di sesso maschile (70%). Il performance status ECOG al basale era pari a 0 (31%) o 1 (68%), il 57% dei pazienti presentava espressione del PD- L1  1% ed il 37% espressione del PD-L1 < 1%, il 31% presentava istologia squamosa ed il 69% presentava istologia non-squamosa, il 17% presentava metastasi cerebrali, e l’86% erano precedenti/attuali fumatori. Nessun paziente aveva ricevuto precedente immunoterapia.

Nello studio CA2099LA la misura primaria di efficacia è stata l’OS. Endpoint aggiuntivi di efficacia erano la PFS, l’ORR e la durata della risposta valutate dal BICR.

Lo studio ha dimostrato un beneficio statisticamente significativo in termini di OS, PFS ed ORR per i pazienti randomizzati nel braccio ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia a base di platino rispetto alla sola chemioterapia a base di platino nell’analisi ad interim prespecificata quando erano stati osservati 351 eventi (87% del numero di eventi pianificati per l’analisi finale). Il follow-up minimo di OS è stato di 8,1 mesi.

I risultati di efficacia sono mostrati nella Figura 9 (analisi di OS aggiornata con un follow-up minimo di 12,7 mesi) e nella Tabella 13 (analisi primaria con un follow-up minimo di 8,1 mesi).

Un’analisi di efficacia aggiornata è stata condotta quando tutti i pazienti avevano raggiunto un follow-up minimo di 12,7 mesi (vedere Figura 9). Al momento di questa analisi, l’hazard ratio per l’OS è stata 0,66 (95% IC: 0,55; 0,80) e l’hazard ratio per la PFS è stata 0,68 (95% IC: 0,57; 0,82).

Probabilità di sopravvivenza

Figura 9. Curve di Kaplan-Meier per l’OS (CA2099LA) <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio

Nivolumab + ipilimumab + chemioterapia

361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0

Chemioterapia

358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0

<.. image removed ..> <.. image removed ..> Nivolumab + ipilimumab + chemioterapia (eventi: 190/361), mediana e 95% IC: 15,64 (13,93; 19,98) Chemioterapia (eventi: 242/358), mediana e 95% IC: 10,91 (9,46; 12,55) Tabella 13. Risultati di efficacia (CA2099LA)

	(n = 361)		(n = 358)
Sopravvivenza Globale Eventi	156 (43,2%)		195 (54,5%)
Hazard ratio (96,71% IC)^a		0,69 (0,55; 0,87)
p-value log-rank stratificato^b		0,0006
Mediana (mesi)	14,1		10,7
(95% IC)	(13,24; 16,16)		(9,46; 12,45)
Tasso (95% IC) a 6 mesi	80,9 (76,4; 84,6)		72,3 (67,4; 76,7)
Sopravvivenza libera da progressione

ipilimumab + nivolumab + chemioterapia

chemioterapia

Eventi	232 (64,3%)		249 (69,6%)
Hazard ratio (97,48% IC)^a		0,70 (0,57; 0,86)
p-value log-rank stratificato^c		0,0001
Mediana (mesi)^d	6,83		4,96
(95% IC)	(5,55; 7,66)		(4,27; 5,55)
Tasso (95% IC) a 6 mesi	51,7 (46,2; 56,8)		35,9 (30,5; 41,3)
Tasso complessivo di risposta^e	136 (37,7%)		⁹⁰ (25,1%)
(95% IC)	(32,7; 42,9)		(20,7; 30,0)
p-value CMH test stratificato^f		0,0003
Risposta completa (CR)	⁷ (1,9%)		³ (0,8%)
Risposta parziale (PR)	129 (35,7%)		⁸⁷ (24,3%)

Durata della risposta Mediana (mesi) (95% IC)

10,02

(8,21; 13,01)

5,09

(4,34; 7,00)

% con durata ≥ 6 mesi^g 74 41 a Basata su un modello di Cox stratificato a rischi proporzionali.

b p-value è confrontato ad alpha 0,0329 per questa analisi ad interim. c p-value è confrontato ad alpha 0,0252 per questa analisi ad interim. d Stima di Kaplan-Meier.

e Proporzione con risposta completa o parziale; IC basato sul metodo Clopper and Pearson.

f p-value è confrontato ad alpha 0,025 per questa analisi ad interim.

g Basata sulla stima di Kaplan-Meier di durata della risposta. CMH = Cochran-Mantel-Haenszel Successiva terapia sistemica è stata ricevuta, rispettivamente, dal 28,8% e 41,1% dei pazienti nel braccio di associazione e nel braccio di chemioterapia. Successiva immunoterapia (inclusi anti-PD-1, anti-PD-L1 ed anti-CTLA4) è stata ricevuta, rispettivamente, dal 3,9% e 27,9% dei pazienti nei bracci associazione e chemioterapia.

Nello studio CA2099LA, nell’analisi descrittiva dei sottogruppi, rispetto alla chemioterapia, il beneficio in termini di OS è stato dimostrato nei pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia con istologia squamosa (HR [95% IC] 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) ed in pazienti con istologia non squamosa (HR [95% IC] 0,72 [0,55; 0,93], n = 492).

La Tabella 14 riassume i risultati di efficacia in termini di OS, PFS ed ORR per espressione tumorale del PD-L1 nelle analisi di sottogruppi prespecificati.

Tabella 14. Risultati di efficacia per espressione tumorale del PD-L1 (CA2099LA)

	ipilimumab + nivolumab + chemioterapia	chemio- terapia	ipilimumab + nivolumab + chemioterapia	chemio- terapia	ipilimumab + nivolumab + chemioterapia	chemio- terapia	ipilimumab + nivolumab + chemioterapia	chemio- terapia
	PD-L¹ < 1%		PD-L¹ ≥ 1%		PD-L¹ ≥ 1% – 49%		PD-L¹ ≥ 50%
	(n = 264)		(n = 406)		(n = 233)		(n = 173)
OS Hazard Ratio (95% IC)^a	0,65 (0,46; 0,92)		0,67 (0,51; 0,89)		0,69 (0,48; 0,98)		0,64 (0,41; 1,02)
PFS
Hazard Ratio	0,77 (0,57; 1,03)		0,67 (0,53; 0,85)		0,71 (0,52; 0,97)		0,59 (0,40; 0,86)
(95% IC)^a
ORR %	31,1	20,9	41,9	27,6	37,8	24,5	48,7	30,9

a Hazard ratio basata su un modello di Cox non stratificato a rischi proporzionali.

Nello studio CA2099LA sono stati arruolati un totale di 70 pazienti con NSCLC di età ≥ 75 anni (37 pazienti nel braccio di ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia e 33 pazienti nel braccio della chemioterapia). All’interno di questo sottogruppo è stata osservata una HR di 1,36 (95% IC: 0,74; 2,52) per l’OS ed una HR di 1,12 (95% IC: 0,64; 1,96) per la PFS per ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia vs. chemioterapia. L’ORR è stata del 27,0% nel braccio ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia e del 15,2% nel braccio chemioterapia. Il 43% dei pazienti di età ≥ 75 anni ha interrotto il trattamento con ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia. I dati di efficacia e sicurezza di ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia sono limitati in questa popolazione di pazienti.

Nell’analisi del sottogruppo, è stato osservato un beneficio di sopravvivenza ridotto per ipilimumab in associazione a nivolumab e chemioterapia rispetto alla chemioterapia per i pazienti che non sono mai stati fumatori. Tuttavia, a causa del piccolo numero di pazienti, da questi dati non possono essere tratte conclusione definitive.

Mesotelioma maligno della pleura

Studio randomizzato di fase 3 di ipilimumab in associazione a nivolumab vs. chemioterapia (CA209743) La sicurezza e l’efficacia di ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane in associazione a nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane, sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto (CA209743). Lo studio includeva pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con mesotelioma maligno della pleura con istologia epitelioide o non epitelioide confermato istologicamente e non precedentemente trattato, performance status ECOG pari a 0 o 1 e nessuna radioterapia palliativa nei 14 giorni precedenti alla prima somministrazione della terapia in studio. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di PD-L1 del tumore.

I pazienti con mesotelioma primitivo del peritoneo, del pericardio, del testicolo o della tunica vaginale, malattia polmonare interstiziale, malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica e metastasi cerebrali (a meno che non siano state resecate chirurgicamente o trattate con radioterapia stereotassica e non vi sia stata alcuna evoluzione nei 3 mesi precedenti all’inclusione nello studio) sono stati esclusi dalla sperimentazione. La popolazione randomizzata è stata stratificata per istologia (epitelioide vs. sarcomatoide o sottotipi di istologia mista) e sesso (maschio vs. femmina).

Un totale di 605 pazienti sono stati randomizzati per ricevere ipilimumab in associazione a nivolumab (n = 303) o chemioterapia (n = 302). I pazienti nel braccio ipilimumab in associazione a nivolumab hanno ricevuto ipilimumab 1 mg/kg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 6 settimane in associazione a nivolumab 3 mg/kg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti ogni 2 settimane fino a 2 anni. I pazienti nel braccio della chemioterapia hanno ricevuto la chemioterapia fino a 6 cicli (ogni ciclo era di 21 giorni). La chemioterapia consisteva in cisplatino 75 mg/m² e pemetrexed 500 mg/m² or carboplatino 5 AUC e pemetrexed 500 mg/m².

Il trattamento è stato continuato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi. Il trattamento poteva continuare oltre la progressione di malattia se il paziente era clinicamente stabile e aveva ottenuto un beneficio clinico secondo il giudizio dello sperimentatore. Ai pazienti che interrompevano la terapia di associazione a causa di un evento avverso attribuito ad ipilimumab era consentito di continuare la monoterapia con nivolumab. Le valutazioni del tumore venivano effettuate ogni 6 settimane dopo la prima dose del trattamento in studio per i primi 12 mesi, quindi ogni 12 settimane fino a progressione di malattia o fino a che il trattamento in studio fosse interrotto.

Nello studio CA209743 le caratteristiche basali erano generalmente bilanciate tra tutti i gruppi di trattamento. L’età mediana era pari a 69 anni (intervallo: 25-89) con il 72% di età ≥ 65 anni ed il 26% di età ≥ 75 anni. La maggioranza dei pazienti era bianca (85%) e di sesso maschile (77%). Il performance status ECOG al basale era pari a 0 (40%) o 1 (60%), l’ 80% dei pazienti presentava espressione del PD-L1 ≥ 1% ed il 20% espressione del PD-L1 < 1%, il 75% presentava istologia epitelioide ed il 25% presentava istologia non-epitelioide.

Nello studio CA209743 la misura primaria di efficacia è stata l’OS. I principali obiettivi secondari di efficacia erano la PFS, l’ORR e la durata della risposta valutate dal BICR in accordo ai criteri RECIST modificati per il mesotelioma della pleura. Analisi descrittive per questi obiettivi secondari sono presentati nella Tabella 15.

Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo in termini di OS per i pazienti randomizzati con ipilimumab in associazione a nivolumab rispetto alla chemioterapia al momento dell’analisi ad interim prespecificata quando si erano osservati 419 eventi (89% del numero di eventi pianificati per l’analisi finale). Il follow-up minimo per l’OS è stato di 22 mesi.

I risultati di efficacia sono mostrati in Figura 10 e Tabella 15.

<.. image removed ..> Probabilità di sopravvivenza

Figura 10. Curve di Kaplan-Meier per l’OS (CA209743) <.. image removed ..> Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0

Chemioterapia

302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0

–○– Nivolumab + ipilimumab (eventi: 200/303), mediana e 95% IC: 18,07 (16,82; 21,45)

–+– Chemioterapia (eventi: 219/302), mediana e 95% IC: 14,09 (12,45; 16,23)

Tabella 15. Risultati di efficacia (CA209743)

	ipilimumab + nivolumab		chemioterapia
	(n = 303)		(n = 302)
Sopravvivenza globale
Eventi	200 (66%)		219 (73%)
Hazard ratio (96,6% IC)^a		0,74 (0,60; 0,91)
p-value log-rank stratificato^b		0,002
Mediana (mesi)^c	18,1		14,1
(95% IC)	(16,8; 21,5)		(12,5; 16,2)
Tasso (95% IC) a 24 mesi^c	41% (35,1-46,5)		27% (21,9-32,4)

Sopravvivenza libera da progressione

Eventi	218 (72%)		209 (69%)
Hazard ratio (95% IC)^a Mediana (mesi)^c	6,8	1,0 (0,82; 1,21)	7,2
(95% IC)	(5,6; 7,4)		(6,9; 8,1)
Tasso complessivo di risposta	40%	43%
(95% IC)	(34,1; 45,4)	(37,1; 48,5)
Risposta completa (CR)	1,7%	⁰
Risposta parziale (PR)	38%	43%

Durata della risposta Mediana (mesi)^c (95% IC) a Modello di Cox stratificato a rischi proporzionali.

11,0

(8,1; 16,5)

6,7 (5,3; 7,1)

b p-value è confrontato ad alpha 0,0345 per questa analisi ad interim.

c Stima di Kaplan-Meier.

Successiva terapia sistemica è stata ricevuta, rispettivamente, dal 44,2% e 40,7% dei pazienti nei bracci di associazione e di chemioterapia. Successiva immunoterapia (inclusi anti-PD-1, anti-PD-L1 ed anti-CTLA4) è stata ricevuta, rispettivamente, dal 3,3% e 20,2% dei pazienti nei bracci di associazione e di chemioterapia.

La Tabella 16 riassume i risultati di efficacia in termini di OS, PFS ed ORR per istologia nelle analisi di sottogruppi prespecificati.

Tabella 16. Risultati di efficacia per istologia (CA209743 )

	Epitelioide	Non- Epitelioide
	(n = 471)	(n = 134)
	ipilimumab chemioterapia	ipilimumab chemioterapia
	+ (n = 235)	+ (n = 67)
	nivolumab	nivolumab
	(n = 236)	(n = 67)
Sopravvivenza globale
Eventi	157 164	⁴³ 55
Hazard ratio	0,85	0,46
(95% IC)^a	(0,68; 1,06)	(0,31; 0,70)
Mediana (mesi)	18,73 16,23	16,89 8,80
(95% IC)	(17,05; 21,72) (14,09; 19,15)	(11,83; 25,20) (7,62; 11,76)
Tasso (95% IC) a	41,2 31,8	39,5 9,7
²⁴ mesi	(34,7; 47,6) (25,7; 38,1)	(27,5; 51,2) (3,8; 18,9)

Sopravvivenza libera da progressione

Hazard ratio (95% IC)^a Mediana (mesi) (95% IC)	1,14 (0,92; 1,41) 6,18 7,66 (5,49; 7,03) (7,03; 8,31)	8,31 (3,84; 11,01)	0,58 (0,38; 0,90)	5,59 (5,13; 7,16)
Tasso complessivo di risposta	38,6%	47,2%	43,3%	26,9%
(95% IC)^b	(32,3; 45,1)	(40,7; 53,8)	(31,2; 56,0)	(16,8; 39,1)
Durata della risposta	8,44	6,83	24,02	4,21
Mediana (mesi) (95% IC)^c	(7,16; 14,59)	(5,59; 7,13)	(8,31; N,A.)	(2,79; 7,03)

a Hazard ratio basata su un modello di Cox non stratificato a rischi proporzionali. b Intervallo di confidenza basato su metodo Clopper e Pearson c Mediana calcolata usando il metodo Kaplan Meier

La Tabella 17 riassume i risultati di efficacia in termini di OS, PFS ed ORR per espressione tumorale del PD-L1 nelle analisi di sottogruppi prespecificati.

Tabella 17. Risultati di efficacia per espressione tumorale del PD-L1 (CA209743)

PD-L¹ < 1%			PD-L¹ ≥ 1%
(n = 135)			(n = 451)
	ipilimumab	chemioterapia	ipilimumab	chemioterapia
	(n = 78)	(n = 219)
	nivolumab		nivolumab
	(n = 57)		(n = 232)
Sopravvivenza globale
Eventi	⁴⁰	⁵⁸	150	157
Hazard ratio	0,94		0,69
(95% IC)^a	(0,62; 1,40)		(0,55; 0,87)

Mediana (mesi)	17,3	16,5	18,0	13,3
(95% IC)^b	(10,1; 24,3)	(13,4; 20,5)	(16,8; 21,5)	(11,6; 15,4)
Tasso (95% IC) a	38,7	24,6	40,8	28,3
²⁴ mesi	(25,9; 51,3)	(15,5; 35,0)	(34,3; 47,2)	(22,1; 34,7)

Sopravvivenza libera da progressione

Hazard ratio (95% IC)^a		1,79 (1,21; 2,64)			0,81 (0,64; 1,01)
Mediana (mesi) (95% IC)^b	4,1 (2,7; 5,6)		8,3 (7,0; 11,1)	7,0 (5,8; 8,5)		7,1 (6,2; 7,6)
Tasso complessivo di risposta	21,1%	38,5%		43,5%	44,3%
(95% IC)c	(11,4; 33,9)	(27,7; 50,2)		(37,1; 50,2)	(37,6; 51,1)

a Hazard ratio basata su un modello di Cox non stratificato a rischi proporzionali. b Mediana calcolata usando il metodo Kaplan Meier.

c Intervallo di confidenza basato su metodo Clopper e Pearson.

Nello studio CA209743 sono stati arruolati un totale di 157 pazienti con MPM di età ≥ 75 anni (78 pazienti nel braccio di ipilimumab in associazione a nivolumab e 79 pazienti nel braccio della chemioterapia). All’interno di questo sottogruppo è stata osservata una HR di 1,02 (95% IC: 0,70; 1,48) per l’OS di ipilimumab in associazione a nivolumab vs. chemioterapia. È stata dimostrata una percentuale più alta di reazioni avverse gravi e di interruzione a causa di reazioni avverse nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni rispetto a tutti i pazienti che hanno ricevuto ipilimumab in associazione a nivolumab (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, a causa della natura esplorativa di questa analisi del sottogruppo, non si possono trarre conclusioni definitive.

Carcinoma del colon-retto dMMR o MSI-H

La sicurezza e l’efficacia di ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg per il trattamento del CRC metastatico dMMR o MSI-H sono state valutate in uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, a singolo braccio (CA209142).

Lo studio includeva pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con status dMMR o MSI-H determinato localmente, che avevano manifestato progressione durante, dopo, oppure erano intolleranti ad una precedente terapia con fluoropirimidina ed oxaliplatino o irinotecano. I pazienti che avevano ricevuto il precedente trattamento più recente nel contesto adiuvante dovevano avere progredito durante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante. I pazienti avevano performance status ECOG di 0 o 1 e sono stati arruolati indipendentemente dallo stato PD-L1 del tumore. I pazienti con metastasi cerebrali attive, malattia autoimmune attiva, o condizioni mediche che richiedevano immunosoppressione sistemica sono stati esclusi dallo studio.

Un totale di 119 pazienti sono stati trattati con ipilimumab 1 mg/kg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 90 minuti, in associazione a nivolumab 3 mg/kg somministrato per via endovenosa mediante infusione della durata di 60 minuti ogni 3 settimane per 4 dosi, seguiti da nivolumab in monoterapia 3 mg/kg ogni 2 settimane. Il trattamento è stato continuato fino a che si osservava un beneficio clinico o fino a che il trattamento non era più tollerato. La rivalutazione tumorale è stata condotta ogni 6 settimane per le prime 24 settimane, e successivamente ogni 12 settimane in accordo ai criteri RECIST versione 1.1. L’outcome primario era l’ORR valutata dallo sperimentatore. Gli outcome secondari erano l’ORR valutata da BICR e il tasso di controllo della malattia. L’analisi dell’ORR includeva la durata ed il tempo alla risposta. Outcome esploratori erano PFS ed OS.

L’età mediana era pari a 58 anni (intervallo: 21-88) con il 32% dei pazienti di età  65 anni ed il 9% di età  75 anni, il 59% dei pazienti maschi ed il 92% di razza bianca. Il performance status ECOG al basale era 0 (45%) o 1 (55%), il 25% dei pazienti aveva mutazioni BRAF, il 37% aveva mutazioni KRAS, ed il 12% non presentava mutazioni note. Dei 119 pazienti trattati, 109 avevano ricevuto precedente chemioterapia a base di fluoropirimidina nel setting metastatico e 9 nel setting adiuvante. Prima dell’arruolamento nello studio, dei 119 pazienti trattati, 118 (99%) avevano ricevuto fluorouracile, 111 (93%) avevano ricevuto oxaliplatino, 87 (73%) avevano ricevuto irinotecan come parte di precedenti terapie; 82 (69%) avevano ricevuto precedente trattamento con fluoropirimidina, oxaliplatino ed irinotecan. Il 23%, 36%, 24%, e 16% avevano ricevuto 1, 2, 3, o 4 o più precedenti terapie, rispettivamente, ed il 29% dei pazienti aveva ricevuto un inibitore EGFR.

I risultati di efficacia (follow-up minimo 46,9 mesi; follow-up mediano 51,1 mesi) sono mostrati nella Tabella 18.

Tabella 18. Risultati di efficacia (CA209142) nei pazienti con CRC dMMR o MSI-H* ipilimumab + nivolumab (n = 119)

Risposta obiettiva confermata n (%) 77 (64,7) (95% IC) (55,4; 73,2)

Risposta completa (CR) n (%) 15 (12,6)

Risposta parziale (PR) n (%) 62 (52,1)

Malattia stabile (SD) n (%) 25 (21,0)

Durata della risposta

Mediana (intervallo) mesi NR (1,4; 58,0+)

Tempo mediano alla risposta

Mesi (intervallo) 2,8 (1,1; 37,1)

* in base alla valutazione dello sperimentatore “+” denota un’informazione censurata.

NR = non raggiunta

L’ORR valutata da BICR è stata del 61,3% (95% IC: 52,0; 70,1), incluso un tasso di CR del 20,2% (95% IC: 13,4; 28,5), un tasso di PR del 41,2% (95% IC: 32,2; 50,6) e stabilità di malattia riportata nel 22,7% dei casi. Le valutazioni da BICR erano in genere coerenti con la valutazione dello sperimentatore. Le risposte confermate sono state osservate indipendentemente dallo stato della mutazione BRAF o KRAS e dai livelli di espressione tumorale di PD-L1.

Dei 119 pazienti, 11 (9,2%) erano di età ≥ 75 anni. L’ORR valutata dallo sperimentatore nei pazienti di età ≥ 75 anni era 45,5% (95% IC: 16,7; 76,6).

Carcinoma a cellule squamose dell’esofago

Studio randomizzato di fase 3 di ipilimumab in associazione a nivolumab vs. chemioterapia come trattamento di prima linea (CA209648) La sicurezza ed efficacia di ipilimumab in associazione a nivolumab sono state valutate in uno studio randomizzato di fase 3, con controllo attivo, in aperto (CA209648). Lo studio ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con carcinoma a cellule squamose dell’esofago (OSCC) precedentemente non trattato, non resecabile avanzato, ricorrente o metastatico. I pazienti sono stati arruolati indipendentemente dallo stato di PD-L1 del tumore, e l’espressione tumorale del PD-L1 è stata determinata usando il test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Era richiesto che i pazienti avessero carcinoma a cellule squamose o carcinoma a cellule adenosquamose dell’esofago, non suscettibile di chemioradiazione e/o chirurgia. Una precedente chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia adiuvante, neoadiuvante o definitiva era permessa se parte di un regime ad intento curativo prima dell’arruolamento nello studio. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che avevano un punteggio di performance al basale ≥ 2, metastasi cerebrali sintomatiche, malattia autoimmune attiva, che usavano corticosteroidi o immunosoppressori sistemici, o pazienti ad alto rischio di sanguinamento o fistola causata dall’apparente invasione del tumore degli organi adiacenti al tumore esofageo. La randomizzazione è stata stratificata per espressione tumorale del PD-L1 (≥ 1% vs. < 1% o indeterminato), regione (Asia orientale vs. resto dell’Asia vs. resto del mondo), punteggio di performance status secondo ECOG (0 vs. 1), e numero di organi con metastasi (≤1 vs. ≥2).

Un totale di 649 pazienti sono stati randomizzati a ricevere rispettivamente ipilimumab in associazione a nivolumab (n=325), o chemioterapia (n = 324). Di questi, 315 pazienti avevano espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, 158 nel braccio ipilimumab più nivolumab e 157 nel braccio chemioterapia. I pazienti nel braccio ipilimumab più nivolumab hanno ricevuto ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane in associazione a nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane I pazienti nel braccio chemioterapia hanno ricevuto fluorouracile 800 mg/m²/die per via endovenosa nei giorni da 1 a 5 (per 5 giorni), e cisplatino 80 mg/m² per via endovenosa il giorno 1 (di un ciclo di 4 settimane). Il trattamento è continuato fino a progressione, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi. Ai pazienti che avevano interrotto la terapia di associazione a causa di una reazione avversa attribuita ad ipilimumab era permesso di continuare con nivolumab come agente singolo.

Le caratteristiche al basale erano generalmente bilanciate tra i gruppi di trattamento. Nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%, l’età mediana era 63 anni (intervallo: 26-85), l’8,2% dei pazienti avevano età  75 anni, l’81,8% erano maschi, il 73,1% erano di razza asiatica, ed il 23,3% erano di razza bianca. I pazienti avevano conferma istologica di carcinoma a cellule squamose (98,9%) o carcinoma a cellule adenosquamose (1,1%) dell’esofago. Il punteggio di performance status secondo ECOG al basale era 0 (45,2%) o 1 (54,8%).

Le misure primarie per gli esiti di efficacia erano la PFS (da BICR) e l’OS valutate in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%. Gli endpoint secondari in base ai test gerarchici pre-specificati includevano OS, PFS (da BICR) ed ORR (da BICR) in tutti i pazienti randomizzati. Le valutazioni del tumore in base ai RECIST v1.1 erano condotte ogni 6 settimane fino alla settimana 48 inclusa, quindi ogni 12 settimane.

All’analisi primaria pre-specificata, con un follow-up minimo di 13,1 mesi, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1%. I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 19.

Tabella 19. Risultati di efficacia nei pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA209648)

	ipilimumab + nivolumab		chemioterapia^a
	(n = 158)		(n = 157)
Sopravvivenza globale
Eventi	106 (67,1%)		121 (77,1%)
Hazard ratio (98.6% IC)^b	0,64 (0,46; 0,90)
p-value^c	0,0010
Mediana (95% IC) (mesi)^d	13,70 (11,24; 17,02)		9,07 (7,69; 9,95)
Tasso (95% IC) a 12 mesi^d	57,1 (49,0; 64,4)		37,1 (29,2; 44,9)
Sopravvivenza libera da progressione^e
Eventi	123 (77,8%)		100 (63,7%)
Hazard ratio (98.5% IC)^b		1,02 (0,73; 1,43)
p-value^c		0,8958
Mediana (95% IC) (mesi)^d	4,04 (2,40; 4,93)	4,44 (2,89; 5,82)
Tasso (95% IC) a 12 mesi^d	26,4 (19,5; 33,9)	10,5 (4,7; 18,8)
Tasso complessivo di risposta, n (%)^e	⁵⁶ (35,4)		³¹ (19,7)
(95% IC)	(28,0; 43,4)	(13,8; 26,8)
Risposta completa	²⁸ (17,7)	⁸ (5,1)
Risposta paziale	²⁸ (17,7)	²³ (14,6)
Durata della risposta^e
Mediana (95% IC) (mesi)^d	11,83 (7,10; 27,43)	5,68 (4,40; 8,67)
Intervallo	1,4; 34,5	1,4; 31,8

a Fluorouracile e cisplatino.

b Basata su un modello di Cox stratificato a rischi proporzionali.

c Basato su un 2-sided log-rank test stratificato.

d Basata sulle stime di Kaplan-Meier.

e Valutata da BICR

Ad un’analisi descrittiva aggiornata con un follow-up minimo di 20 mesi, i miglioramenti dell’OS erano coerenti con l’analisi primaria. L’OS mediana era di 13,70 mesi (95% IC: 11,24; 17,41) per ipilimumab più nivolumab vs. 9,07 mesi (95% IC: 7,69; 10,02) per la chemioterapia (HR = 0,63; 95% IC: 0,49; 0,82). La PFS mediana era di 4,04 mesi (95% IC: 2,40; 4,93) per ipilimumab più nivolumab vs. 4,44 mesi (95% IC: 2,89; 5,82) per la chemioterapia (HR = 1,02; 95% IC: 0,77; 1,34).

L’ORR era 35,4% (95% IC: 28,0; 43,4) per ipilimumab più nivolumab vs. 19,7% (95% IC: 13,8; 26,8) per la chemioterapia.

Le curve di Kaplan-Meier per l’OS con un follow-up minimo di 20 mesi sono mostrate nella Figura 11.

Figura 11. Curve di Kaplan-Meier dell’OS in pazienti con espressione tumorale del PD-L1 ≥ 1% (CA209648) <.. image removed ..> Probabilità di sopravvivenza

Sopravvivenza globale (mesi)

Numero di soggetti a rischio Nivolumab + ipilimumab

158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0

Chemioterapia

157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0

──── Nivolumab + ipilimumab (eventi: 119/158), mediana e 95% IC: 13,70 (11,24; 17,41)

−−−− Chemioterapia (eventi: 130/157), mediana e 95% IC: 9,07 (7,69; 10,02)

Sulla base del cut-off dei dati al 23 agosto 2021, follow-up minimo di 20 mesi

Popolazione pediatrica

Ipilimumab in monoterapia

Lo studio CA184070 era uno studio multicentrico, in aperto, di dose escalation di ipilimumab nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ad 1 anno e pari o minore a 21 anni con tumori solidi maligni ricorrenti o refrattari misurabili//valutabili, non trattabili, senza possibilità di essere curati con la terapia standard. Lo studio ha arruolato 13 pazienti di età inferiore ai 12 anni e 20 pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Ipilimumab è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 dosi e successivamente ogni 12 settimane in assenza di tossicità dose limitante (DLT) e progressione di malattia. Gli endpoint primari erano la sicurezza e la farmacocinetica (PK). Dei pazienti con età pari o superiore a 12 anni con melanoma avanzato, a tre è stato somministrato ipilimumab 5 mg/kg ed a due è stato somministrato ipilimumab 10 mg/kg. Malattia stabile è stata ottenuta in 2 pazienti trattati con ipilimumab alla dose di 5mg/kg, in uno dei quali con una durata > di 22 mesi.

Lo studio CA184178 era uno studio non randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase 2 condotto su pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni con melanoma maligno non resecabile di Stadio III o IV precedentemente trattati o non trattati. Ipilimumab è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 dosi. L’endopoint di efficacia primaria era il tasso di sopravvivenza ad un anno. Gli obiettivi di efficacia secondari quali il miglior tasso di risposta complessiva (BORR), malattia stabile (SD), tasso di controllo della malattia (DCR), e sopravvivenza libera da progressione (PFS) si sono basati sui criteri del WHO e sono stati determinati dalla valutazione degli sperimentatori. E’ stata valutata anche la sopravvivenza globale (OS). La valutazione del tumore è stata effettuata alla settimana 12. Tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 1 anno. A quattro pazienti è stato somministrato ipilimumab 3 mg/kg ed ad 8 è stato somministrato ipilimumab 10 mg/kg. La maggioranza dei pazienti era maschio (58%) e di razza bianca (92%). L’età mediana era 15 anni. Malattia stabile è stata ottenuta per 260 giorni in un paziente trattato con ipilimumab 3 mg/kg e approssimativamente 14 mesi in un paziente trattato con ipilimumab 10 mg/kg. Due pazienti trattati con ipilimumab 10 mg/kg hanno sperimentato una risposta parziale, uno dei quali ha avuto una risposta duratura per più di 1 anno. Risultati di efficacia aggiuntivi sono mostrati nella Tabella 20.

Tabella 20. Risultati di efficacia nello studio CA184178
	Ipilimumab 3 mg/kg N= 4	Ipilimumab 10 mg/kg N= 8
Os ad 1 anno (%) (95% IC)	75% (12,8; 96,1)	62,5% (22,9; 86,1)
BORR (%) (95% IC)	0% (0; 60,2)	25% (3,2; 65,1)
SD (n/N)^a	1/4	1/8
DCR (%) (95% IC)	25% (0,6; 80,6)	37,5% (8,5; 75,5)
PFS mediana (mesi) (95% IC)	2,6 (2,3; 8,5)	2,9 (0,7; NE^a)
OS mediana (mesi) (95% IC)	18,2 (8,9; 18,2)	Non raggiunta (5,2; NE)

a NE= non valutabile

Ipilimumab in associazione a nivolumab

Lo studio CA209908 era uno studio di fase lb/2, in aperto, a bracci sequenziali di nivolumab in monoterapia e ipilimumab in associazione a nivolumab in pazienti pediatrici e giovani adulti con tumori maligni primari di alto grado del sistema nervoso centrale (CNS), inclusi glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG), glioma di alto grado, medulloblastoma, ependimoma e altri sottotipi ricorrenti di tumori maligni di alto grado del CNS (ad esempio, pineoblastoma, tumore atipico teratoide/rabdoide e tumori embrionali del CNS). Dei 151 pazienti pediatrici (di età compresa tra ≥ 6 mesi e < 18 anni) arruolati nello studio, 77 sono stati trattati con nivolumab in monoterapia (3 mg/kg ogni 2 settimane) e 74 sono stati trattati con ipilimumab 1 mg/kg in associazione a nivolumab 3 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi, seguiti da nivolumab in monoterapia 3 mg/kg ogni 2 settimane. I principali esiti di efficacia misurati sono stati l’OS nella coorte DIPG e la PFS valutata dallo sperimentatore, sulla base dei criteri RANO, per tutti gli altri tipi di tumore. L’OS mediana nella coorte DIPG è stata di 10,97 mesi (80% IC: 9,92; 12,16) in pazienti trattati con nivolumab in monoterapia e 10,50 mesi (80% IC: 9,10; 12,32) in pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab. Per tutti gli altri tipi di tumori pediatrici del CNS studiati, la PFS mediana variava da 1,23 a 2,35 mesi in pazienti trattati con nivolumab in monoterapia e da 1,45 a 3,09 mesi in pazienti trattati con ipilimumab in associazione a nivolumab. Non sono state osservate risposte obiettive nello studio, ad eccezione di un paziente con ependimoma trattato con nivolumab in monoterapia che ha avuto una risposta parziale. I risultati di OS, PFS e ORR osservati nello studio CA209908 non suggeriscono benefici clinicamente significativi rispetto a quanto ci si può aspettare in queste popolazioni di pazienti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di ipilimumab è stata studiata in 785 pazienti con melanoma avanzato che hanno ricevuto dosi comprese tra 0,3 e 10 mg/kg in terapia di induzione, somministrate una volta ogni 3 settimane per un totale di 4 dosi. La Cmax, Cmin e l’AUC di ipilimumab sono risultate proporzionali alla dose all’interno del intervallo di dosaggio esaminato. Ad un dosaggio ripetuto di ipilimumab somministrato ogni 3 settimane, la CL non è variata con il tempo ed è stato osservato un accumulo sistemico minimo, come evidenziato da un indice di accumulo di 1,5 volte o inferiore. Lo steady-state di ipilimumab è stato raggiunto a partire dalla terza dose. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, sono stati ottenuti i seguenti parametri medi (coefficiente di variazione percentuale) di ipilimumab: un’emivita terminale (SD) di 15,4 giorni (34,4%), una CL sistemica di 16,8 mL/h (38,1%), ed un volume di distribuzione allo steady-state di 7,47 l (10,1%). La Cmin media (coefficiente di variazione percentuale) di ipilimumab raggiunta allo steady-state con un regime di induzione di 3 mg/kg è stata di 19,4 μg/mL (74,6%).

Si è osservato un incremento della clearance di ipilimumab con l’aumento del peso corporeo e con l’aumento della LDH al basale; tuttavia nessun aggiustamento della dose è stato necessario per una LDH elevata o per il peso corporeo dopo la somministrazione su base mg/kg. La CL non è stata modificata da età (intervallo 23-88 anni), sesso, uso concomitante di budesonide o darcabazina, performance status, status HLA-A2*0201, compromissione epatica lieve, compromissione renale, immunogenicità, e precedente terapia antitumorale. L’effetto della razza non è stato esaminato poiché i dati dei gruppi etnici non caucasici non sono risultati sufficienti. Non sono stati condotti studi controllati per valutare la farmacocinetica di ipilimumab nella popolazione pediatrica o nei pazienti con compromissione epatica o renale.

Sulla base di una analisi esposizione-risposta in 497 pazienti con melanoma avanzato, la OS è stata indipendente da una precedente terapia sistemica anti-cancro e aumentata con concentrazioni Cmin plasmatiche di ipilimumab più alte.

Yervoy in associazione a nivolumab: quando ipilimumab 1 mg/kg è stato somministrato in associazione a nivolumab 3 mg/kg, la CL di ipilimumab è diminuita dell’1,5% e la CL di nivolumab è aumentata dell’1%, queste non sono state considerate clinicamente rilevanti. Quando ipilimumab 3 mg/kg è stato somministrato in associazione a nivolumab 1 mg/kg, la CL di ipilimumab è aumentata del 9% e la CL di nivolumab è aumentata del 29%, questo non è stato considerato clinicamente rilevante.

In caso di somministrazione in associazione a nivolumab, la CL di ipililmumab è aumentata del 5,7% in presenza di anticorpi anti-ipilimumab e la CL di nivolumab è aumentata del 20% in presenza di anticorpi anti-nivolumab. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti.

YERVOY in associazione a nivolumab e chemioterapia: Quando ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane è stato somministrato in associazione a nivolumab 360 mg ogni 3 settimane e 2 cicli di chemioterapia, la CL di ipilimumab è aumentata approssimativamente del 22% e la CL di nivolumab è diminuita approssimativamente del 10%, queste non sono state considerate clinicamente rilevanti.

Compromissione renale

Sulla base dei dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione derivanti da studi clinici in pazienti con melanoma metastatico, una compromissione renale lieve o moderata pre-esistente non ha influenzato la CL di ipilimumab. I dati clinici e farmacocinetici in caso di compromissione renale severa pre-esistente sono limitati; la potenziale necessità di aggiustamenti della dose non può essere determinata.

Compromissione epatica

Sulla base dei dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione derivanti da studi clinici in pazienti con melanoma metastatico, una compromissione epatica lieve pre-esistente non ha influenzato la CL di ipilimumab. I dati clinici e farmacocinetici in caso di compromissione epatica moderata pre-esistente sono limitati; la potenziale necessità di aggiustamenti della dose non può essere determinata. Negli studi clinici non sono stati identificati pazienti con compromissione epatica severa pre-esistente.

Popolazione pediatrica

Sulla base di una analisi di farmacocinetica di popolazione che ha utilizzato dati aggregati relativi a 565 pazienti studiati in 4 studi di fase 2 negli adulti (N=521) ed in 2 studi pediatrici (N=44), la CL di ipilimumab è aumentata all’aumentare del peso corporeo al basale. L’età (2-87 anni) non ha avuto un effetto clinicamente importante sulla CL di ipilimumab. La CL geometrica media stimata nei pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni è 8,72 mL/h. L’esposizione negli adolescenti è comparabile a quella negli adulti che ricevono la stessa dose per mg/kg. Sulla base delle simulazioni nei pazienti adulti e pediatrici, alla dose raccomandata di 3 mg/kg ogni 3 settimane è stata ottenuta nei pazienti adulti e pediatrici un’esposizione comparabile.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli studi di tossicologia con dose ripetuta per via endovenosa nelle scimmie, ipilimumab è stato generalmente ben tollerato. Reazioni avverse immuno-mediate sono state osservate infrequentemente (~3%) ed hanno compreso colite (con esito fatale in un solo caso), dermatite e reazione all’infusione (dovuta possibilmente al rilascio di citochine acute a causa della velocità d’iniezione rapida). Una diminuizione nel peso della tiroide e dei testicoli è stata vista in uno studio senza che questa fosse accompagnata da ritrovamenti istopatologici; la rilevanza clinica di tale osservazione non è nota.

Gli effetti di ipilimumab sullo sviluppo prenatale e postnatale sono stati valutati in uno studio condotto sulle scimmie cynomolgus. Le scimmie gravide hanno ricevuto ipilimumab ogni 3 settimane, dall’insorgenza dell’organogenesi nel primo trimestre fino al parto, a livelli di esposizione (AUC) simili o più alti di quelli associati alla dose clinica di ipilimumab di 3 mg/kg. Nel corso dei primi due trimestri di gravidanza non sono state identificate reazioni avverse sulla riproduzione correlate al trattamento. A partire dal terzo trimestre, entrambi i gruppi ipilimumab hanno presentato, rispetto agli animali di controllo, una maggiore incidenza di aborti, nati morti, parti prematuri (con relativo peso alla nascita inferiore) e mortalità infantile; questi risultati sono stati dose-dipendente. Inoltre, in 2 neonati esposti in utero ad ipilimumab sono state identificate anomalie dello sviluppo esterno o viscerale del sistema urogenitale. Una neonata femmina ha avuto agenesia renale monolaterale del rene sinistro e dell’uretere, ed un neonato maschio ha presentato un’uretra imperforata con associati ostruzione delle vie urinarie ed edema sottocutaneo scrotale. Non è chiara la correlazione tra queste malformazioni ed il trattamento.

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale mutagenico e carcinogenico di ipilimumab. Non sono stati condotti studi sulla fertilità.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Tris cloridrato (2-ammino-2-idrossimetil-propan-1,3-diolo, cloridrato) Sodio cloruro Mannitolo (E421) Acido pentetico (acido dietilentriamminopentacetico) Polisorbato 80 Sodio idrossido (per aggiustamento pH) Acido cloridrico (per aggiustamento pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcino chiuso 3 anni

Dopo apertura

Dal punto di vista microbiologico, una volta aperto, il medicinale deve essere infuso o diluito ed infuso immediatamente. La stabilità chimica e fisica in uso del concentrato non diluito o diluito (tra 1 e 4 mg/mL) è stata dimostrata per 24 ore a 25°C e da 2°C a 8°C. Se non è utilizzata immediatamente, la soluzione per infusione (non diluita o diluita) può essere conservata fino a 24 ore in frigorifero (2°C – 8°C) oppure a temperatura ambiente (20°C – 25°C).

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura o la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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10 mL di concentrato in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma butilica rivestita) e ghiera a strappo (alluminio). Confezione da 1.

40 mL di concentrato in un flaconcino (vetro di tipo I) con tappo (gomma butilica rivestita) e ghiera a strappo (alluminio). Confezione da 1.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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La preparazione deve essere eseguita da personale addestrato nel rispetto delle regole di buona prassi, in particolare relativamente all’asepsi.

Calcolo della dose:

Ipilimumab in monoterapia o ipilimumab in associazione a nivolumab:

La dose prescritta per il paziente è indicata in mg/kg. Sulla base della dose prescritta, calcolare la dose totale da somministrare. Per somministrare la dose totale al paziente, può essere necessario più di un flaconcino di YERVOY concentrato.

Ogni flaconcino da 10 mL di YERVOY concentrato fornisce 50 mg di ipilimumab; ogni flaconcino da 40 mL fornisce 200 mg di ipilimumab.

Dose totale di ipilimumab in mg = peso del paziente in kg × dose prescritta in mg/kg.

Volume di YERVOY concentrato per preparare la dose (mL) = dose totale in mg, diviso 5 (il dosaggio di YERVOY concentrato è 5 mg/mL).

Preparazione dell’infusione:

Avere cura di adottare una tecnica asettica durante la preparazione.

YERVOY può essere utilizzato per somministrazione endovenosa:

senza diluizione, dopo il trasferimento in un contenitore per infusione utilizzando un’apposita siringa sterile; oppure

dopo la diluizione fino a 5 volte il volume originale del concentrato (fino a 4 parti di diluente per 1 parte di concentrato). La concentrazione finale deve essere compresa tra 1 e 4 mg/mL. Per diluire il concentrato di YERVOY è possibile utilizzare: una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%); oppure

una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%).

FASE 1

Lasciare a temperatura ambiente per circa 5 minuti il numero necessario di flaconcini di YERVOY.

Ispezionare visivamente YERVOY concentrato per rilevare l’eventuale presenza di particelle o di alterazione del colore. YERVOY concentrato è un liquido di aspetto da trasparente a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallido, che può contenere (poche) particelle leggere. Non utilizzare in presenza di una quantità insolita di particelle e di segni di alterazione del colore.

Prelevare il volume richiesto di YERVOY concentrato utilizzando un’apposita siringa sterile.

FASE 2

Trasferire il concentrato in un flacone di vetro sterile sotto vuoto o in una sacca endovenosa (PVC o non PVC).

Se necessario, diluire con il volume richiesto di una soluzione iniettabile di sodio

cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%). Per facilità di preparazione, il concentrato può anche essere trasferito direttamente in una sacca pre-riempita contenente il volume appropriato di una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%). Mescolare delicatamente l’infusione mediante rotazione manuale.

Somministrazione:

L’infusione di YERVOY non deve essere somministrata per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

Somministrare l’infusione di YERVOY per via endovenosa mediante infusione della durata di 30 minuti.

L’infusione di YERVOY non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali nella stessa linea endovenosa. Utilizzare una linea di infusione separata.

Utilizzare un set per infusione ed un filtro in linea, sterile, apirogeno, a basso legame proteico (dimensioni dei pori da 0,2 μm a 1,2 μm).

L’infusione di YERVOY è compatibile con:

set per infusione in PVC

filtri in linea di polietersulfone (0,2 μm-1,2 μm) e nylon (0,2 μm).

Alla fine dell’infusione, lavare la linea con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o una soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%).

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.