Telzir 50 mg: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Telzir 50 mg

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Telzir 50 mg: ultimo aggiornamento pagina: 21/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Telzir 50 mg/ml sospensione orale

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di sospensione orale contiene 50 mg di fosamprenavir come fosamprenavir sale di calcio (equivalenti a circa 43 mg di amprenavir).

Eccipienti: Metil paraidrossibenzoato (E218) 1,5 mg/ml Propil paraidrossibenzoato (E216) 0,2 mg/ml Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Sospensione orale La sospensione è di colore bianco – biancastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Telzir in associazione con una bassa dose di ritonavir è indicato nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini dai 6 anni in poi con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana di Tipo I (HIV-1), in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.

Negli adulti con limitata esperienza di trattamento con antiretrovirali, Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir, non ha mostrato di essere efficace come lopinavir / ritonavir. Non sono stati condotti studi comparativi nei bambini o negli adolescenti.

In pazienti pesantemente pre-trattati non è stato sufficientemente studiato l’uso di Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir.

In pazienti già trattati con inibitori della proteasi (PI), la scelta di Telzir deve essere basata sulla verifica individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Telzir deve essere somministrato solo con una bassa dose di ritonavir, in quanto esso aumenta la farmacocinetica di amprenavir, ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Telzir, deve essere consultato il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.

Fosamprenavir è il pro-farmaco di amprenavir e non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti amprenavir.

A tutti i pazienti deve essere ricordata l’importanza di aderire all’intero regime di dosaggio raccomandato.

Si raccomanda cautela qualora si ecceda nei dosaggi raccomandati di fosamprenavir più ritonavir indicati di seguito (vedere paragrafo 4.4).

Telzir sospensione si somministra per via orale.

Agitare il flacone energicamente per 20 secondi prima che la prima dose sia prelevata e per 5 secondi prima di ciascuna dose successiva.

Telzir è disponibile anche in compresse rivestite con film da 700 mg. Adulti Negli adulti, la sospensione orale deve essere assunta

senza

cibo e a stomaco vuoto.

Fare riferimento alla tabella di seguito riportata per le raccomandazioni sulla posologia negli adulti. Pazienti pediatrici (dai 6 anni di età) Nei pazienti pediatrici la sospensione orale deve essere assunta

con il cibo in modo da migliorare la gradevolezza e favorire l’aderenza alla terapia (vedere paragrafo 5.2).

Telzir sospensione orale è l’alternativa raccomandata per il più accurato dosaggio nei bambini in base al peso corporeo.

Fare riferimento alla tabella di seguito riportata per le raccomandazioni sulla posologia nei pazienti pediatrici.

Nessuna raccomandazione posologica può essere formulata per bambini di peso inferiore a 25 kg. Bambini di età inferiore ai 6 anni Telzir con ritonavir va evitato nei bambini al di sotto dei 6 anni a causa della insufficienza dei dati di farmacocinetica, sicurezza e risposta antivirale (vedere paragrafo 5.2).

Raccomandazioni sul dosaggio per Telzir con ritonavir

Età	Peso corporeo	Posologia di Telzir (DUE VOLTE AL GIORNO)	Posologia di Ritonavir (DUE VOLTE AL GIORNO)
Adulti (>18 anni)		Compressa o Sospensione orale 700 mg (1 compressa o 14 ml di sospensione) La sospensione orale deve essere presa senza cibo	Capsula o Soluzione 100 mg
6-17 anni	>39 kg	Compressa o Sospensione orale 700 mg (1 compressa o 14 ml di sospensione) La sospensione orale deve essere presa con il cibo	Capsula o Soluzione 100 mg
	33-38 kg	Sospensione orale ¹⁸ mg/kg (0,36 ml/kg); massimo 700 mg o 14 ml La sospensione orale deve essere presa con il cibo	Capsula o Soluzione 100 mg
	25-32 kg	Sospensione orale ¹⁸ mg/kg (0,36 ml/kg) La sospensione orale deve essere presa con il cibo	Soluzione 3 mg/kg
	<25 kg	Nessuna indicazione posologica
<6 anni		Non raccomandato

Anziani (di età superiore a 65 anni)

La farmacocinetica di fosamprenavir non è stata studiata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, non può essere fatta alcuna raccomandazione in tale popolazione di pazienti.

Insufficienza renale

Nei pazienti affetti da insufficienza renale, non è considerato necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza epatica

Negli adulti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh: 5-6), la dose raccomandata è 700 mg di fosamprenavir due volte al giorno, con 100 mg di ritonavir una volta al giorno.

Negli adulti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh: 7-9), la dose raccomandata è di 450 mg di fosamprenavir (cioè 9 ml di Telzir sospensione orale), due volte al giorno, con 100 mg di ritonavir una volta al giorno. Questo adattamento della dose non è stato valutato in uno studio clinico e deriva da un’estrapolazione (vedere paragrafo 5.2).

Negli adulti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh: 10-15): fosamprenavir deve essere usato con cautela e ad un dosaggio ridotto, di 300 mg di fosamprenavir due volte al giorno, con 100 mg di ritonavir una volta al giorno.

Nel complesso anche con questi adattamenti della dose, negli adulti con insufficienza epatica, alcuni pazienti possono avere concentrazioni plasmatiche di amprenavir e/o ritonavir maggiori o minori di quanto atteso, rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale, a causa di una aumentata variabilità tra i pazienti (vedere paragrafo 5.2), pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e della risposta virologica.

In questi pazienti la sospensione orale deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto.

Per i bambini e gli adolescenti con insufficienza epatica, nessuna raccomandazione posologica può essere proposta, dal momento che non è stato condotto alcuno studio in tali gruppi di età.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità a fosamprenavir, amprenavir o ritonavir, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Telzir non deve essere somministrato in concomitanza con medicinali con una ristretta finestra terapeutica che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), ad esempio, alfuzosina, amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, diidroergotamina, ergotamina, pimozide, quetiapina, chinidina, terfenadina, midazolam per via orale (per le precauzioni relative alla somministrazione di midazolam per via parenterale vedere paragrafo 4.5), triazolam per via orale, sildenafil usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (per l’uso di sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile, vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

La co-somministrazione del medicinale antipsicotico lurasidone e fosamprenavir/ritonavir (FPV/RTV) è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di paritaprevir e fosamprenavir/ritonavir (FPV/RTV), è controindicata a causa dell’atteso aumento dell’esposizione a paritaprevir e della mancanza di dati clinici che valutino l’entità di tale aumento (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di Telzir con simvastatina o lovastatina è controindicato a causa di un incremento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina che possono aumentare il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ristretta finestra terapeutica, che siano altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6, ad esempio, flecainide e propafenone (vedere paragrafo 4.5).

È controindicata l’associazione di rifampicina con Telzir e ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.5).

Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate mentre viene assunto Telzir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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I pazienti devono essere informati che il trattamento con Telzir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile, non guarisce l’HIV ed essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all’infezione da HIV.

Fosamprenavir contiene una quota di sulfonamide. Non si conosce il potenziale di sensibilità crociata tra i medicinali appartenenti alla classe delle sulfonamidi e fosamprenavir. Negli studi “pivotal” di Telzir, nei pazienti trattati con fosamprenavir più ritonavir, non è stato evidenziato un aumentato rischio di eruzione cutanea nei pazienti con una storia di allergia alla sulfonamide, rispetto a quelli senza precedenti di allergia alla sulfonamide. Tuttavia, Telzir deve essere usato con cautela nei pazienti con allergia nota alla sulfonamide.

La sospensione orale di Telzir contiene propil e metil paraidrossibenzoato. Queste sostanze possono causare una reazione allergica in alcuni individui. Tale reazione può essere ritardata.

Non è stata valutata dal punto di vista clinico la somministrazione di Telzir 700 mg due volte al giorno in associazione a dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno. L’impiego di dosaggi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza di tale combinazione e pertanto va evitato.

Malattia epatica

Negli adulti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave, Telzir con ritonavir deve essere impiegato con cautela e a dosi ridotte (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di combinazione, sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale contro l’epatite B o C, si faccia riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tali medicinali.

I pazienti con una pre-esistente disfunzione epatica, inclusa l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie nella funzionalità epatica, durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora, in tali pazienti, si evidenzi un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione la sospensione o la definitiva interruzione del trattamento.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’uso di Telzir in concomitanza con alofantrina o lidocaina (sistemica) va evitato (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori PDE5 usati per il trattamento della disfunzione erettile: l’uso di Telzir in concomitanza con inibitori del PDE5 (ad esempio, sildenafil, tadalafil, vardenafil) va evitato (vedere paragrafo 4.5). Dalla somministrazione concomitante di Telzir con una bassa dose di ritonavir e tali medicinali, ci si attende, sostanzialmente, che aumentino le loro concentrazioni e ciò può comportare eventi avversi associati agli inibitori PDE5, quali ipotensione, alterazioni della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5). E’ da notare che è controindicata la somministrazione concomitante di Telzir, con una bassa dose di ritonavir, con sildenafil, usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (vedere paragrafo 4.3).

Si raccomanda una riduzione del dosaggio della rifabutina di almeno il 75%, qualora essa venga somministrata con Telzir più ritonavir. Può essere necessaria un’ulteriore riduzione della dose (vedere paragrafo 4.5).

Dal momento che, con la somministrazione concomitante di fosamprenavir, ritonavir e contraccettivi orali, si potrebbe verificare un aumento del rischio di innalzamento delle transaminasi epatiche e i livelli ormonali potrebbero essere alterati, per donne in età fertile si raccomandano metodi contraccettivi alternativi non ormonali (vedere paragrafo 4.5).

Non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di fosamprenavir più ritonavir con estrogeni e/o progestinici, quando usati come terapie ormonali sostitutive. L’efficacia e la sicurezza di tali terapie con fosamprenavir più ritonavir non sono state stabilite.

Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital) devono essere impiegati con cautela. Nei pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali, Telzir può risultare meno efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir (vedere paragrafo 4.5).

Per quanto riguarda i farmaci immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) quando somministrati assieme a Telzir, si raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda un controllo delle concentrazioni terapeutiche degli antidepressivi triciclici (ad es., desipramina e nortriptilina), qualora questi venissero somministrati in concomitanza con Telzir (vedere paragrafo 4.5).

Quando warfarin o altri anticoagulanti orali sono somministrati in concomitanza con Telzir, si raccomanda un controllo ravvicinato dell’INR (International Normalised Ratio, Tempo di Protrombina) (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di Telzir con ritonavir e fluticasone, o altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 andrebbe evitato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di fosamprenavir/ritonavir con altre sostanze antineoplastiche metabolizzate dal CYP3A (ad esempio dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastina ed everolimus) può aumentare le concentrazioni di questi medicinali, aumentando potenzialmente il rischio di eventi avversi solitamente associati a questi medicinali. Si prega di fare riferimento al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi farmaci (vedere paragrafo 4.5).

Antivirali ad azione diretta contro il virus dell’epatite C (HCV): quando medicinali antivirali ad azione diretta (DAA) contro il virus dell’epatite C che sono metabolizzati da CYP3A4 o che sono induttori/inibitori di CYP3A4, vengono co-somministrati con fosamprenavir/ritonavir, è attesa un’alterazione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali a causa dell’inibizione o induzione dell’attività enzimatica di CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Eruzione cutanea / reazioni cutanee

La maggior parte dei pazienti con eruzione cutanea di entità lieve o moderata può continuare ad assumere Telzir. Adatti antistaminici (ad esempio, cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e accelerare la risoluzione dell’eruzione cutanea. Reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono state osservate in meno dell’1% dei pazienti inclusi nel programma di sviluppo clinico. Telzir deve essere definitivamente interrotto in caso di grave eruzione cutanea o in caso di eruzione cutanea di moderata intensità ma con segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti emofilici

Nei pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi (PI), sono stati osservati casi di aumento del tempo di sanguinamento che includono ematomi cutanei ed emartrosi spontanei. In alcuni pazienti si è resa necessaria la somministrazione del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso, qualora fosse stato sospeso. Si è supposto che esista una relazione causale, anche se il meccanismo d’azione non è stato chiarito. I pazienti emofilici dovrebbero comunque essere informati della possibilità di aumento del tempo di sanguinamento.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero, in parte, essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi, vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio, si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV, con grave deficienza immunitaria al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere istituito un adeguato trattamento. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune), in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Quando fosamprenavir e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica di ritonavir può essere predominante poichè ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente. Devono pertanto essere consultate le informazioni prescrittive complete di ritonavir prima di iniziare la terapia con Telzir e ritonavir. Ritonavir inibisce anche il CYP2D6, ma in misura minore rispetto al CYP3A4. Ritonavir induce il CYP3A4, il CYP1A2, il CYP2C9 e la glucuronosil transferasi.

Inoltre, sia amprenavir, il metabolita attivo di fosamprenavir, che ritonavir, sono principalmente metabolizzati nel fegato dal CYP3A4. Pertanto, ogni medicinale che condivide questa via metabolica o modifica l’attività di CYP3A4, può alterare la farmacocinetica di amprenavir e ritonavir. Allo stesso modo, la somministrazione di fosamprenavir con ritonavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri principi attivi che condividono questa via metabolica.

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Se non diversamente indicato, gli studi descritti di seguito sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di fosamprenavir/ritonavir (cioè 700/100 mg due volte al giorno), e le interazioni sono state esaminate alle condizioni dello stato stazionario (steady-state) in cui i farmaci venivano somministrati per un periodo da 10 a 21 giorni.

Farmaci per area terapeutica	Interazioni Modifiche nella media geometrica (%) (Possibile meccanismo)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
MEDICINALI ANTIRETROVIRALI Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
Efavirenz 600 mg una volta al giorno	Non si osserva alcuna interazione clinicamente significativa.	Non è necessario alcun adattamento del dosaggio.
Nevirapina 200 mg due volte al giorno	Non si osserva alcuna interazione clinicamente significativa	Non è necessario alcun adattamento del dosaggio.
Etravirina (Studio condotto in 8 pazienti)	Amprenavir AUC  69% Amprenavir C min 77% Amprenavir C max 62%	Può essere richiesta una riduzione della dose di Telzir (con l’uso della sospensione orale).
	Etravirina: AUC  ^aEtravirina: Cmin ^a Etravirina: Cmax ^a
	a Confronto basato su un controllo storico.

Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa
Abacavir Lamivudina Zidovudina Studio condotto con amprenavir Nessuno studio di interazione farmacologica con FPV/RTV.	Non è attesa alcuna interazione clinicamente significativa.	Non è necessario alcun adattamento del dosaggio.
Didanosina compressa masticabile Nessuno studio di interazione farmacologica.	Non è attesa alcuna interazione clinicamente significativa.	Non è necessaria alcuna separazione o modifica del dosaggio (vedere Antiacidi).
Didanosina capsula gastroresistente	Non è attesa alcuna interazione clinicamente significativa.	Non è necessario alcun adattamento del dosaggio.
Nessuno studio di interazione farmacologica.
Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno	Non si osserva alcuna interazione clinicamente significativa.	Non è necessario alcun adattamento del dosaggio.
Inibitori della proteasi Secondo le attuali linee guida relative al trattamento va evitata la duplice terapia con inibitori della proteasi.
Lopinavir / ritonavir 400 mg/100 mg due volte al giorno	Lopinavir: Cmax 30% Lopinavir: AUC  37% Lopinavir: C min 52%	L’uso concomitante va evitato
	Amprenavir: Cmax 58% Amprenavir: AUC  63% Amprenavir: Cmin 65%
	Lopinavir: Cmax * Lopinavir: AUC * Lopinavir: Cmin *
	*confrontato con lopinavir / ritonavir 400 mg/100 mg due volte al giorno
Lopinavir / ritonavir 533 mg/133 mg due volte al giorno (Telzir 1400 mg due volte al giorno)	Amprenavir: Cmax 13%* Amprenavir: AUC  26%* Amprenavir: Cmin 42%* *confrontato con fosamprenavir / ritonavir 700 mg/100 mg due volte al giorno. (Induzione/inibizione mista CYP3A⁴, induzione Pgp)

Indinavir Saquinavir Nessuno studio di interazione farmacologica.		Non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla dose.
Atazanavir 300 mg una volta al giorno	Atazanavir: Cmax 24%* Atazanavir: AUC 22%* Atazanavir: Cmin * *confrontato con atazanavir/ ritonavir 300 mg/ 100 mg una volta al giorno Amprenavir: Cmax Amprenavir: AUC  Amprenavir: Cmin	Non è necessario alcun adattamento della dose.
Inibitori dell’integrasi
Raltegravir 400 mg due volte al giorno	Stato a digiuno Amprenavir: Cmax 14% (-36%; +15%) AUC  16% (-36%; +8%) Cmin 19% (-42%; +13%) Raltegravir: Cmax 51% (-75%; -3%) AUC  55% (-76%; -16%) Cmin 36 % (-57%; -3%)	L’uso concomitante va evitato. Riduzioni significative nell’esposizione e nella Cmin, osservate sia per amprenavir che per raltegravir (specialmente in presenza di cibo) possono, nei pazienti, determinare il fallimento virologico.
	In presenza di cibo
	Amprenavir: Cmax 25% (-41%; -4%) AUC  25% (-42%; -3%) Cmin 33% (-50%; -10%)
	Raltegravir: Cmax 56% (-70%; -34%) AUC  54% (-66%; -37%) Cmin 54 % (-74%; -18%)

Dolutegravir ⁵⁰ mg una volta al giorno	Dolutegravir Cmax 24% AUC  35% Cτ  49% Amprenavir: Cmax Amprenavir: AUC  Amprenavir: Cmin	Non è raccomandato alcun adattamento del dosaggio di fosamprenavir o dolutegravir sulla base delle relazioni esposizione-risposta degli studi clinici osservate. Si richiede cautela e si raccomanda un attento monitoraggio quando tale combinazione viene somministrata ai pazienti resistenti agli inibitori dell’integrasi.
Antagonisti del recettore CCR⁵
Maraviroc 300 mg due volte al giorno	Maraviroc: AUC¹² 2,49 Maraviroc: Cmax 1,52 Maraviroc: C¹² 4,74 Amprenavir: AUC¹² 0,65 Amprenavir: Cmax 0,66 Amprenavir: C¹² 0,64	L’uso concomitante va evitato. Le riduzioni significative nella Cmin di amprenavir osservate, possono determinare, nei pazienti, il fallimento virologico.
	Ritonavir AUC¹² 0,66 Ritonavir Cmax 0,61 Ritonavir C^12 0,86
Medicinali contro il virus dell’epatite C
Simeprevir Daclatasvir	Non studiato. I risultati di studi con altri inibitori della proteasi dell’HIV e simeprevir o daclatasvir suggeriscono che la co- somministrazione con fosamprenavir/ritonavir probabilmente porti ad un aumento delle esposizioni plasmatiche di simeprevir o daclatasvir a causa dell’inibizione dell’enzima CYP3A4.	Non raccomandato.

Paritaprevir (co-formulato con ritonavir e ombitasvir e co-somministrato con dasabuvir)	Non studiato. I risultati di studi con altri inibitori della proteasi dell’HIV e paritaprevir/ritonavir/ ombitasvir +/- dasabuvir suggeriscono che la co-somministrazione di fosamprenavir/ritonavir con paritaprevir/ritonavir/ ombitasvir +/-dasabuvir probabilmente porti ad un aumento delle esposizioni plasmatiche di paritaprevir a causa dell’inibizione dell’enzima CYP3A⁴ e della dose maggiore di ritonavir.	Controindicato (vedere paragrafo 4.3)
ANTIARITMICI
Amiodarone Bepridil Chinidina Flecainide Propafenone	Amiodarone:  atteso Bepridil:  atteso Chinidina:  atteso (inibizione CYP3A⁴ da FPV/RTV) Flecainide:  atteso Propafenone:  atteso (inibizione CYP2D⁶ da RTV)	Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita quali le aritmie cardiache.
DERIVATI DELL’ERGOT
Diidroergotamina Ergotamina Ergonovina Metilergonovina	Diidroergotamina:  atteso Ergonovina:  atteso Ergotamina:  atteso Metilergonovina:  atteso (inibizione CYP3A⁴ da FPV/RTV)	Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita quali tossicità acuta da ergot caratterizzata da vasospasmo periferico ed ischemia delle estremità e degli altri tessuti.
AGENTI DELLA MOTILITA’ GASTROINTESTINALE
Cisapride	Cisapride:  atteso (inibizione CYP3A⁴ da FPV/RTV)	Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita quali le aritmie cardiache.
ANTISTAMINICI (ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ISTAMINA H¹)
Astemizolo Terfenadina	Astemizolo:  atteso Terfenadina:  atteso (inibizione CYP3A⁴ da FPV/RTV)	Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita quali le aritmie cardiache.

NEUROLETTICI
Pimozide	Pimozide:  atteso (inibizione CYP3A⁴ da FPV/RTV)	Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita quali le aritmie cardiache.
ANTIPSICOTICI
Quetiapina	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Telzir, ci si attende un aumento delle concentrazioni di quetiapina.	La somministrazione concomitante di Telzir e quetiapina è controindicata poiché potrebbe aumentare la tossicità correlata a quetiapina. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina può portare al coma.
Lurasidone Nessuno studio di interazione farmacologica (FPV/RTV)	Lurasidone:  atteso (inibizione CYP3A⁴)	La somministrazione concomitante di fosamprenavir/ritonavir e lurasidone è controindicata a causa della possibilità di reazioni gravi e/o potenzialmente pericolose per la vita dovute a lurasidone (vedere paragrafo 4.3).
INFEZIONI Antibatterici
Claritromicina Studio condotto con amprenavir Nessuno studio di interazione farmacologica con FPV/RTV	Claritromicina: moderato  atteso (inibizione CYP3A⁴)	Usare con cautela.
Eritromicina Nessuno studio di interazione farmacologica.	Eritromicina:  atteso (inibizione CYP3A⁴ da FPV/RTV)	Usare con cautela.

Antimicobatterici
Rifabutina 150 mg a giorni alterni	Rifabutina: Cmax 14%* Rifabutina: AUC (0-48) * 25-0-desacetilrifabutina: Cmax 6-volte* 25-0-desacetilrifabutina: AUC (0-48)  11-volte* *confrontato con rifabutina 300 mg una volta al giorno L’esposizione ad amprenavir non è cambiata se confrontata con i dati storici. (Induzione/inibizione mista CYP3A⁴)	L’aumento della 25-0- desacetilrifabutina (metabolita attivo) potrebbe potenzialmente portare ad un aumento degli eventi avversi correlate a rifabutina, soprattutto uveite. Si raccomanda un 75% di riduzione della dose standard di rifabutina (cioè a 150 mg a giorni alterni). Può rendersi necessaria una ulteriore riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4).
Rifampicina 600 mg una volta al giorno (Amprenavir senza ritonavir) Nessuno studio di interazione farmacologica con FPV/RTV	Amprenavir: AUC 82% Significativa  APV attesa (induzione CYP3A⁴ da rifampicina)	Controindicato (vedere paragrafo 4.3). La diminuzione della AUC di amprenavir può comportare un fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando la dose degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate, con elevata frequenza, reazioni epatiche.
Antifungini
Ketoconazolo 200 mg una volta al giorno per quattro giorni Itraconazolo Nessuno studio di interazione farmacologica.	Ketoconazolo: Cmax 25% Ketoconazolo: AUC  2,69 volte. Amprenavir: Cmax Amprenavir: AUC  Amprenavir: Cmin Itraconazolo:  atteso (inibizione CYP3A⁴ da FPV/RTV)	Alte dosi di ketoconazolo o itraconazolo (> 200 mg/die) vanno evitate.

ANTIACIDI ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ISTAMINA H² INIBITORI DI POMPA PROTONICA
Singola dose di 30 ml di una sospensione di antiacido (equivalente a 3,6 g di alluminio idrossido e 1,8 g di magnesio idrossido) (Telzir 1400 mg singola dose) Ranitidina 300 mg singola dose (Telzir 1400 mg singola dose) Esomeprazolo ²⁰ mg una volta al giorno	Amprenavir: Cmax 35% Amprenavir: AUC  18% Amprenavir: Cmin (C12h) Amprenavir: Cmax 51% Amprenavir: AUC  30% Amprenavir: Cmin (C12h) Amprenavir: Cmax Amprenavir: AUC  Amprenavir: Cmin (C12h) (Aumento del pH gastrico)	Con antiacidi, antagonisti dei recettori dell’istamina H² ed inibitori di pompa protonica, nessun adattamento della dose è necessario.
ANTICONVULSIVANTI
Fenitoina 300 mg una volta al giorno	Fenitoina: Cmax 20% Fenitoina: AUC  22% Fenitoina: Cmin 29% (modesta induzione CYP3A⁴ da FPV/RTV) Amprenavir: Cmax Amprenavir: AUC  20% Amprenavir: Cmin 19%	Si raccomanda che le concentrazioni plasmatiche di fenitoina vengano controllate e la dose di fenitoina venga aumentata se appropriato.
Fenobarbital Carbamazepina Nessuno studio di interazione farmacologica.	Amprenavir:  atteso (modesta induzione CYP3A⁴)	Usare con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Lidocaina (per via sistemica) Nessuno studio di interazione farmacologica.	Lidocaina:  atteso (inibizione CYP3A⁴ da FPV/RTV)	L’uso concomitante va evitato. Ciò può causare gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).
Alofantrina Nessuno studio di interazione farmacologica.	Alofantrina:  atteso (inibizione CYP3A⁴ da FPV/RTV)	L’uso concomitante va evitato. Ciò può causare gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).

INIBITORI PDE⁵
Sildenafil Vardenafil Tadalafil Nessuno studio di interazione farmacologica.	Inibitori PDE⁵:  atteso (inibizione CYP3A⁴ da FPV/RTV)	L’uso concomitante va evitato. Ciò può comportare un aumento delle reazioni avverse associate agli inibitori PDE⁵, inclusi ipotensione, alterazioni della visione e priapismo (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli inibitori PDE⁵). I pazienti devono essere avvertiti relativamente a questi possibili effetti collaterali quando usano gli inibitori PDE⁵ con Telzir/ritonavir (vedere paragrafo 4.4). Da notare che è controindicata la somministrazione concomitante di Telzir con una bassa dose di ritonavir con sildenafil, usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa(vedere paragrafo 4.3).
STEROIDI PER INALAZIONE E SOMMINISTRAZIONE NASALE
Fluticasone propionato ⁵⁰ µg per via intranasale 4 volte al giorno per 7 giorni (Ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno per 7 giorni)	Fluticasone propionato:  Livelli di cortisolo endogeno:  ⁸⁶ %. Gli effetti dell’elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. E’ possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. (inibizione CYP3A⁴ da FPV/RTV)	La somministrazione concomitante va evitata, a meno che il potenziale beneficio del trattamento sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione della dose del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A⁴ (ad esempio beclometasone). In caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva della dose dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo (vedere paragrafo 4.4).
ANTAGONISTI DEGLI ADRENORECETTORI ALFA-1
Alfuzosina	Potenziali aumenti delle concentrazioni di alfuzosina che possono portare a ipotensione. Il meccanismo di interazione è l’inibizione del CYP3A⁴ da parte di fosamprenavir/ritonavir.	È controindicata la somministrazione concomitante di Telzir/ritonavir con alfuzosina (vedere paragrafo 4.3).

PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)	Amprenavir:  attesa (induzione CYP3A⁴ da Erba di S. Giovanni)	Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere somministrate con Telzir (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir, ritonavir e dell’HIV RNA e interrompere l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. I livelli di amprenavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l’erba di S. Giovanni. L’effetto di induzione può persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del trattamento con l’erba di S. Giovanni.
INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina Nessuno studio di interazione farmacologica.	Lovastatina:  atteso Simvastatina:  atteso (inibizione CYP3A⁴ da FPV/RTV)	Controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’aumento delle concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia, inclusa rabdomiolisi. Si raccomanda l’impiego di pravastatina o fluvastatina poichè il loro metabolismo non dipende dal CYP3A⁴ e non si attendono interazioni con gli inibitori della proteasi.
Atorvastatina ¹⁰ mg una volta al giorno per 4 giorni	Atorvastatina: Cmax 184% Atorvastatina: AUC 153% Atorvastatina: Cmin 73% Amprenavir: Cmax Amprenavir: AUC  Amprenavir: Cmin (inibizione CYP3A⁴ da FPV/RTV)	Devono essere somministrate dosi di atorvastatina non superiori a 20 mg/die, controllando attentamente la tossicità di atorvastatina.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Rapamicina Tacrolimus Nessuno studio di interazione farmacologica.	Ciclosporina:  atteso Rapamicina:  atteso Tacrolimus:  atteso (inibizione CYP3A⁴ da FPV/RTV)	Si raccomanda un frequente monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche degli immunosoppressori, fino alla stabilizzazione di questi (vedere paragrafo 4.4).

BENZODIAZEPINE
Midazolam Nessuno studio di interazione farmacologica.	Midazolam:  atteso (3-4 volte per midazolam per via parenterale) Sulla base dei dati con altri inibitori della proteasi, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più elevate rispetto a quando midazolam è somministrato per via orale. (inibizione CYP3A⁴ da FPV/RTV)	Telzir/ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con midazolam, assunto per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante di Telzir/ritonavir e midazolam, assunto per via parenterale. Se Telzir/ritonavir viene somministrato in concomitanza con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’unità di terapia intensiva (UTI) o in condizioni similari, che assicurino un accurato monitoraggio e una gestione clinica appropriata in caso di depressione respiratoria e/o prolungata sedazione. Devono essere considerati adattamenti del dosaggio per midazolam, specialmente se è somministrata più di una singola dose di midazolam.
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI
Desipramina Nortriptilina Nessuno studio di interazione farmacologica.	Antidepressivi triciclici:  atteso (lieve inibizione CYP2D⁶ da RTV)	Si raccomanda un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse degli antidepressivi triciclici (vedere paragrafo 4.4).
OPPIOIDI
Metadone ≤ 200 mg una volta al giorno	(R-) metadone: Cmax 21% (R-) metadone: AUC  18% (induzione CYP da FPV/RTV)	Non ci si aspetta che la diminuzione dell’(R-) metadone (enantiomero attivo) sia clinicamente significativa. Come precauzione, i pazienti devono essere controllati per la sindrome da astinenza.
ANTICOAGULANTI ORALI
Warfarin Altri anticoagulanti orali Nessuno studio di interazione farmacologica.	Possibile  o dell’effetto antitrombotico. (Induzione e/o inibizione CYP2C⁹ da RTV)	Si raccomanda un controllo ravvicinato dell’International Normalised Ratio (Rapporto Internazionale Normalizzato/Tempo di Protrombina (vedere paragrafo 4.4).

CONTRACCETTIVI ORALI
Etinilestradiolo 0,035 mg/noretisterone 0,5 mg una volta al giorno	Etinilestradiolo: Cmax 28% Etinilestradiolo: AUC 37% Noretisterone: Cmax 38% Noretisterone AUC 34% Noretisterone: Cmin 26% (induzione CYP3A⁴ da FPV/RTV) Amprenavir: Cmax * Amprenavir: AUC * Amprenavir: Cmin * confrontato con i dati storici. Ritonavir: Cmax 63% Ritonavir: AUC 45%* *confrontato con i dati storici. In alcuni soggetti si sono verificati aumenti clinicamente significativi delle transaminasi epatiche.	Per le donne in età fertile, si raccomandano metodi di contraccezione alternativi non ormonali (vedere paragrafo 4.4).
INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA
Paroxetina ²⁰ mg una volta al giorno	Paroxetina: Cmax 51% Paroxetina: AUC 55% Amprenavir: Cmax * Amprenavir: AUC * Amprenavir: Cmin * *confrontato con i dati storici. Meccanismo sconosciuto.	Si raccomanda la titolazione della dose di paroxetina, sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. I pazienti trattati con una dose stabile di paroxetina che iniziano il trattamento con Telzir e ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.

AGENTI ANTINEOPLASTICI METABOLIZZATI DAL CYP3A
Esempi di medicinali antineoplastici: dasatinib nilotinib ibrutinib vinblastina everolimus Nessuno studio di interazione farmacologica (FPV/RTV)	dasatinib:  atteso nilotinib:  atteso ibrutinib:  atteso vinblastina:  atteso everolimus:  atteso (inibizione CYP3A⁴)	Quando medicinali antineoplastici che sono metabolizzati dal CYP3A vengono co-somministrati con fosamprenavir/ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci antineoplastici possono essere aumentate e potrebbero aumentare il rischio di eventi avversi solitamente associati a questi agenti antineoplastici. In caso di somministrazione concomitante con medicinali antineoplastici metabolizzati dal CYP3A, fare riferimento al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Come regola generale, quando, nelle donne in gravidanza, si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da HIV e, di conseguenza, per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere tenuti in considerazione i dati sull’impiego negli animali (vedere paragrafo 5.3), cosi come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza.

Esiste un’esperienza clinica limitata (meno di 300 esiti di gravidanze) dell’impiego di fosamprenavir nelle donne in gravidanza. Nell’uomo è stato dimostrato il verificarsi del passaggio di amprenavir attraverso la placenta.

In studi con animali esposti a concentrazioni sistemiche plasmatiche di amprenavir (AUC) inferiori all’esposizione terapeutica nei pazienti trattati con Telzir, sono stati osservati effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Alla luce della bassa esposizione negli studi di tossicità riproduttiva, non è stato pienamente determinato il potenziale degli effetti tossici di Telzir sullo sviluppo.

Telzir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto, ma non è noto se amprenavir sia escreto nel latte materno umano. I piccoli di ratto esposti ad amprenavir e fosamprenavir, prima e dopo la nascita, hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3).

Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell’HIV. Fertilità Non sono disponibili dati nell’uomo circa gli effetti di fosamprenavir sulla fertilità. Nei ratti, con fosamprenavir, non vi è stato alcun effetto importante sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati svolti studi sugli effetti di Telzir in combinazione con ritonavir sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Il profilo delle reazioni avverse di Telzir deve essere tenuto presente quando venga presa in considerazione la capacità del paziente di guidare o usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Si deve tenere in considerazione che Telzir sospensione orale non è stato valutato clinicamente negli adulti e che il profilo degli effetti indesiderati riportato in questa paragrafo è basato sull’esperienza in adulti con Telzir compresse rivestite con film.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo delle reazioni avverse era simile per tutti i rispettivi studi condotti sugli adulti: popolazioni di pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (APV30002, ESS100732) e pazienti già trattati con inibitori della proteasi (dosaggio due volte al giorno, APV30003). Questo si basa su dati di sicurezza, in questi tre studi, su un totale di 864 pazienti esposti a fosamprenavir/ritonavir.

Le reazioni avverse riportate con maggior frequenza (>5%dei soggetti adulti trattati), con la combinazione fosamprenavir/ritonavir, sono state reazioni gastrointestinali (nausea, diarrea, dolore addominale e vomito) e cefalea. La maggior parte delle reazioni avverse associate alle terapie di combinazione fosamprenavir/ritonavir sono state di gravità da lieve a moderata, precoci nell’insorgenza e raramente limitanti il trattamento. Sono state anche riportate reazioni avverse più gravi quali gravi esantemi della cute e innalzamenti delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo Descrizioni di reazioni avverse selezionate).

Riassunto tabulare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate per classificazione sistemica-organica e frequenza assoluta secondo MedDRA. Le frequenze sono definite come: Molto comune ( 1/10), Comune ( 1/100 a < 1/10), Non comune ( 1/1000 a < 1/100), Raro ( 1/10.000 a < 1/1000) o Molto raro (< 1/10.000) o Non nota.

Le categorie di frequenza per le reazioni sotto riportate sono state definite in base agli studi clinici e ai dati successivi all’immissione in commercio.

La maggior parte delle reazioni avverse di seguito elencate sono state osservate in tre grandi studi clinici negli adulti, in cui gli eventi avversi sono stati di intensità almeno moderata (grado 2 o più), si sono verificati in almeno l’1% dei pazienti e sono stati riportati dagli sperimentatori, come attribuibili ai farmaci impiegati nello studio.

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, vertigini, parestesia orale	Comune
Patologie gastrointestinali	Diarrea Feci liquide, nausea, vomito, dolore addominale	Molto comune Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Sindrome di Stevens Johnson Angioedema Eruzione cutanea (vedere testo sotto riportato “Eruzione cutanea/reazioni cutanee”)	Raro Non comune Comune
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza	Comune
Esami diagnostici	Colesterolo ematico aumentato	Molto comune
	Trigliceridi ematici aumentati	Comune
	Alanina aminotransferasi aumentata	Comune
	Aspartato aminotransferasi aumentata	Comune
	Lipasi aumentata	Comune

Descrizioni di reazioni avverse selezionate

Eruzione cutanea / reazioni cutanee: durante la terapia, possono verificarsi eruzioni cutanee eritematose o maculopapulari, con o senza prurito. L’eruzione cutanea generalmente si risolve spontaneamente, senza la necessità di sospendere il trattamento con fosamprenavir più ritonavir.

Episodi di eruzioni cutanee gravi o pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono rari. La terapia di combinazione fosamprenavir più ritonavir deve essere definitivamente interrotta in caso di grave eruzione cutanea o in caso di eruzione cutanea di intensità lieve o moderata, associata a segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie chimico-cliniche: le anomalie chimico-cliniche (Grado 3 o 4), potenzialmente correlate al trattamento con fosamprenavir più ritonavir, e riportate nei pazienti adulti con una frequenza maggiore o uguale all’1% comprendevano: aumento di ALT (comune), AST (comune), lipasi sieriche (comune) e trigliceridi (comune).

Parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Rabdomiolisi: sono stati segnalati innalzamenti dei livelli di CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi, in corso di trattamento con inibitori della proteasi, soprattutto in associazione con analoghi nucleosidici.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV, con grave deficienza immunitaria al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune), in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi: sono stati osservati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti pediatrici/altre popolazioni

Bambini e adolescenti: nei bambini e negli adolescenti il profilo delle reazioni avverse è basato su dati integrati di sicurezza ottenuti da due studi (APV29005 dati alla settimana 24 e APV20003 dati alla settimana 168 [dati finali]), nei quali 158 soggetti con infezione da HIV-1, di età compresa tra i 2 e i 18 anni, venivano trattati con fosamprenavir più ritonavir insieme ad una terapia di associazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (vedere paragrafo 5.1 per informazioni sui regimi posologici applicati per ciascun gruppo di età). Il 79% dei soggetti è stato esposto per più di 48 settimane.

Globalmente, il profilo di sicurezza in questi 158 bambini ed adolescenti era simile a quello osservato nella popolazione adulta. Il vomito si è verificato con maggior frequenza nei pazienti pediatrici. Le reazioni avverse correlate al farmaco sono state più comuni nello studio APV20003 (57%) in cui i soggetti erano trattati con fosamprenavir/ritonavir una volta al giorno, in confronto allo studio APV29005 (33%) in cui i soggetti erano trattati con fosamprenavir/ritonavir due volte al giorno.

Nessun nuovo problema di sicurezza è stato identificato dall’analisi dei dati a 48 settimane dagli studi APV29005 o APV20002, nei quali 54 soggetti da 4 settimane a < di 2 anni di età erano stati trattati con fosamprenavir/ritonavir due volte al giorno con terapia di background con inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa e 5 soggetti erano stati trattati solo con singole dosi di fosamprenavir con o senza ritonavir.

Pazienti emofilici: sono stati osservati casi di incrementi spontanei del tempo di sanguinamento in pazienti con emofilia trattati con inibitori antiretrovirali della proteasi (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Non esiste alcun antidoto conosciuto contro Telzir. Non è noto se amprenavir possa essere rimosso mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per evidenziare eventuale tossicità (vedere paragrafo 4.8) e deve essere fornito un trattamento standard di supporto, secondo necessità.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitore della proteasi, codice ATC: J05A E07 Meccanismo d’azione L’attività antivirale in vitro osservata con fosamprenavir è dovuta a quantità di amprenavir presenti in tracce. Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’HIV-1. Amprenavir si lega al sito attivo della proteasi dell’HIV-1 e in questo modo impedisce la formazione dei precursori poliproteici virali GAG e GAG-POL, determinando la formazione di particelle virali immature non infettive.

La somministrazione di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno (dati provenienti dallo studio APV30003 nei pazienti già trattati con antiretrovirali), determina concentrazioni plasmatiche di amprenavir che portano a rapporti mediani aggiustati per il legame proteico, rispettivamente, di Cmin/IC50 e Cmin/IC95 di 21,7 (intervallo 1,19-240) e di 3,21 (intervallo 0,26 – 30,0).

Attività antivirale in vitro

L’attività antivirale in vitro di amprenavir è stata valutata nei confronti dell’HIV-1 IIIB sia nelle linee cellulari linfoblastiche sviluppanti infezione acuta e cronica (MT-4, CEM-CCRF, H9) sia nei linfociti del ^{sangue periferico. La concentrazione inibitoria del 50% di amprenavir (IC}50 ^{), nelle cellule con infezione}acuta, era compresa in un intervallo tra 0,012 e 0,08 M mentre nelle cellule con infezione cronica era di 0,41 M (1M = 0,50 g/ml). Non è stata definita la relazione tra l’attività anti -HIV-1 in vitro di amprenavir e l’inibizione della replicazione dell’HIV-1 nell’uomo.

Resistenza

In vivo

pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (ART) o naïve ai PI Nel programma di sviluppo di amprenavir/fosamprenavir, sono stati valutati vari regimi con o senza la co- somministrazione di ritonavir. L’analisi dei campioni dei fallimenti virologici per tutti questi regimi ha definito quattro principali meccanismi di resistenza V32I+I47V, I50V, I54L/M e I84V. Ulteriori mutazioni osservate che possono contribuire alla resistenza sono state: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L.

Quando i pazienti adulti naïve alla ART sono stati trattati con dosaggi attualmente autorizzati di fosamprenavir/ritonavir, come per altri regimi di PI potenziati con ritonavir, le mutazioni descritte non sono state osservate frequentemente. Nello studio ESS100732, 16 pazienti su 434 soggetti naïve alla ART, trattati con fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, sono andati incontro a fallimento virologico entro la 48°settimana con 14 isolati genotipizzati. Tre dei 14 isolati avevano mutazioni per la resistenza alla proteasi. Una sola mutazione di resistenza è stata osservata in ciascuno dei tre isolati: rispettivamente, K20K/R, I54I/L e I93I/L.

Degli 81 pazienti pediatrici naïve ai PI, trattati con fosamprenavir/ritonavir, 15 pazienti sono andati incontro a fallimento virologico, definito dal protocollo nel periodo di 48 settimane in APV29005 e fino a 108 settimane in APV20003. In virus isolati da 2 pazienti, sono state osservate mutazioni maggiori della proteasi, emergenti con il trattamento o associate ad amprenavir . I patterns di resistenza erano simili a quelli osservati negli adulti.

Pazienti già trattati con PI Amprenavir

Negli studi con pazienti adulti già trattati con PI, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno nello sub studio A e B, rispettivamente, con 80 e 37 pazienti), nei pazienti con fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M e I93L/M.

Fosamprenavir

Negli studi con pazienti adulti già trattati con PI, APV30003 e la sua estensione APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno: n=107), nei pazienti con fallimento virologico a 96 settimane, sono emerse le seguenti mutazioni: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V e L90M.

Negli studi pediatrici APV20003 e APV29005, 77 pazienti già trattati con PI, sono stati trattati con regimi a base di fosamprenavir / ritonavir e 43 pazienti sono andati incontro a fallimento virologico, definito dal protocollo nel periodo di 48 settimane in APV29005 e fino a 108 settimane in APV20003. Mutazioni maggiori della proteasi, emergenti con il trattamento o associate ad amprenavir, sono state osservate in virus isolati da 1 paziente in APV29005 e da 6 pazienti in APV20003. I profili delle mutazioni erano simili a quelli descritti per gli adulti già trattati con PI, trattati con fosamprenavir / ritonavir.

Attività antivirale in base alla resistenza genotipica/fenotipica

Test di resistenza genotipica

I sistemi di interpretazione del genotipo possono essere usati per valutare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir, nei soggetti con isolati resistenti ai PI. L’attuale algoritmo ANRS AC-11 per fosamprenavir / ritonavir (luglio 2006) definisce la resistenza come la presenza delle mutazioni V32I+I47A/V o I50V, o almeno di quattro mutazioni tra le seguenti: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V e L90M ed è associata con un’aumentata resistenza fenotipica a fosamprenavir più ritonavir, cosi come ad una ridotta probabilità di risposta virologica (resistenza). Le conclusioni circa la rilevanza di particolari mutazioni o di patterns di mutazioni sono soggette a cambiamento in funzione dell’aggiunta di nuovi dati e nell’analizzare i risultati del test di resistenza, si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione.

Test di resistenza fenotipica

I sistemi di interpretazione del fenotipo, clinicamente validati, possono essere usati, in associazione con i dati genotipici, per stimare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir, nei soggetti con isolati resistenti ai PI. Aziende che producono test diagnostici di resistenza hanno sviluppato cut-off fenotipici clinici per FPV/RTV che possono essere usati per interpretare i risultati dei test di resistenza.

Esperienza clinica

L’esperienza clinica con fosamprenavir potenziato con ritonavir è basata principalmente su due studi, condotti in aperto, uno su pazienti naïve agli antiretrovirali (studio ESS100732) e uno studio su pazienti già trattati con antiretrovirali (studio APV30003). Entrambi questi studi hanno confrontato fosamprenavir/ritonavir con lopinavir/ritonavir.

Pazienti adulti mai trattati con terapia antiretrovirale (naïve) In uno studio randomizzato condotto in aperto (ESS100732 – KLEAN), su pazienti naïve agli antiretrovirali, fosamprenavir (700 mg), somministrato in concomitanza con una bassa dose di ritonavir (100 mg), in un regime posologico di due volte al giorno, che include l’associazione abacavir /lamivudina (600 mg / 300 mg) come associazione a dose fissa con una compressa una volta al giorno, ha mostrato, oltre le 48 settimane, un’efficacia simile a lopinavir /ritonavir (400 mg / 100 mg), somministrati due volte al giorno in combinazione con abacavir / lamivudina (600 mg / 300 mg una volta al giorno).

La non inferiorità tra fosamprenavir, somministrato in concomitanza con ritonavir e lopinavir / ritonavir, è stata dimostrata sulla base della quota di pazienti che raggiungevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml a 48 settimane (endpoint primario). Nell’analisi del tempo di perdita della risposta virologica (TLOVR) per la popolazione ITT (E), la quota di pazienti che hanno raggiunto livelli inferiori a 400 copie/ml è stata del 73% (315 / 434), nel gruppo fosamprenavir più ritonavir, in confronto al 71% (317 / 444) dei pazienti trattati con lopinavir / ritonavir, con un intervallo di confidenza del 95% della differenza di [-4,84%; 7;05%].

I risultati (outcome) di efficacia per sottogruppi, sono descritti nella tabella seguente.

Tabella 1 Risultati (Outcome) di efficacia alla 48^a settimana, nello studio ESS100732 (ART- Pazienti Naïve)

	FPV/RTV 700 mg/100 mg BID (n= 434)	LPV/RTV 400 mg/100 mg BID (n=444)
Popolazione ITT-E Analisi TLOVR	Proporzione con HIV-1 RNA < 400 copie/ml
Tutti i soggetti	72,5 %	71,4%
HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml al basale	69,5 % (n=197)	69,4% (n=209)
HIV-1 RNA  100.000 copie/ml al basale	75,1% (n=237)	73,2% (n=235)
	Proporzione con HIV-1 RNA < 50 copie/ml
Tutti i soggetti	66%	65%
HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml al basale	67% (n=197)	64% (n=209)
HIV-1 RNA  100.000 copie/ml al basale	65% (n=237)	66% (n=235)
	Modifica della mediana dal valore basale, nelle cellule CD⁴ (cell./l)
Analisi osservata ITT-E	176 (n=323)	191 (n=336)

Dopo il completamento del periodo di trattamento di 48 settimane, i soggetti dei centri canadesi ed europei erano eleggibili a partecipare ad un’estensione dello studio a 144 settimane, mantenendo il proprio regime di trattamento relativo alla randomizzazione originale. Solo il 22% della popolazione originale dello studio KLEAN è stata arruolata nell’estensione dello studio.

I risultati (outcome) di efficacia sono descritti nella tabella di seguito.

Tabella 2 Risultati (Outcome) di efficacia alla 96^a e 144^a settimana, nell’estensione dello studio ESS100732 (ART- Pazienti Naïve)

	FPV/RTV 700 mg/100 mg BID (n= 105)	LPV/RTV 400 mg/100 mg BID (n=91)
Popolazione ITT (Ext) Analisi TLOVR	Proporzione con HIV-1 RNA < 400 copie/ml
96^asettimana	93%	87%
144^asettimana	83%	70%
	Proporzione con HIV-1 RNA < 50 copie/ml
96^asettimana	85%	75%
144^asettimana	73%	60%
ITT (Ext) Analisi osservata	Modifica della mediana, dal valore basale nele cellule CD⁴ (cell./l)
96^asettimana	292 (n=100)	286 (n=84)
144^asettimana	300 (n=87)	335 (n=66)

Pazienti adulti già trattati con terapia antiretrovirale

Nello studio randomizzato, condotto in aperto (APV30003), sui pazienti già trattati (con due o meno inibitori della proteasi, PI), in fallimento virologico, la combinazione fosamprenavir più ritonavir (700 mg / 100 mg due volte al giorno o 1400 mg / 200 mg una volta al giorno), con riferimento alla soppressione virologica misurata come l’area media sotto la curva meno il valore al basale (AAUCMB) dell’ HIV-1 RNA plasmatico, oltre le 48 settimane (end point primario), non ha dimostrato la non inferiorità rispetto al braccio trattato con lopinavir / ritonavir. I risultati erano quindi in favore del braccio lopinavir / ritonavir come riportato di seguito.

Tutti i pazienti di questo studio avevano fallito il trattamento con un precedente regime contenente un inibitore della proteasi. Tale fallimento veniva indicato dall’ HIV-1 RNA plasmatico mai sceso al di sotto di 1.000 copie/ml, dopo almeno 12 settimane consecutive di terapia o da un’iniziale soppressione dell’HIV-1 RNA che successivamente è ritornato a valori > a 1000 copie/ml. Tuttavia, al momento dell’ingresso nello studio, solo il 65% dei pazienti era in trattamento con un PI.

La popolazione arruolata consisteva per la maggior parte di pazienti con una limitata esperienza di trattamento antiretrovirale. La durata mediana della precedente esposizione agli inibitori della trascrittasi inversa, NRTI, era stata di 257 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (79% aveva ricevuto > 3 NRTI in precedenza) e 210 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (64% aveva ricevuto >3 NRTI in precedenza). Le durate mediane delle precedenti esposizioni agli inibitori della proteasi, PI, sono state di 149 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (49% aveva ricevuto > 2 PI in precedenza) e di 130 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (40% aveva ricevuto > 2 PI in precedenza). ^{Le AAUCMB medie (log}10 ^{c/ml) nella popolazione ITT (E) (analisi osservata) a 48 settimane (}

end-point primario) e altri risultati (outcome) di efficacia per sottogruppi, sono descritte nelle tabelle qui di seguito: Tabella 3 Risultati (Outcome) di efficacia alla 48^a settimana, nella popolazione ITT(E) dello studio APV30003 (ART- Pazienti già trattati)

	FPV/RTV BID (N=107)	LPV/RTV BID (N=103)
AAUCMB Analisi osservata	media (n)	media (n)
Tutti i pazienti	-1,53 (105)	-1,76 (103)
1000 – 10.000 copie/ml	-1,53 (41)	-1,43 (43)
>10.000 – 100.000 copie/ml	-1,59 (45)	-1,81 (46)
>100.000 copie/ml	-1,38 (19)	-2,61 (14)
FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID	AAUCMB Diff media (97,5% CI)
Tutti i pazienti	0,244 (-0,047, 0,536)
1000 – 10.000 copie/ml	-0,104 (-0,550, 0,342)
>10.000 – 100.000 copie/ml	0,216 (-0,213, 0,664)
>100.000 copie/ml	1,232 (0,512, 1,952)
AAUCMB Analisi osservata	media (n)		media (n)
Tutti i pazienti	-1,53 (105)		-1,76 (103)
conta CD⁴– <50	-1,28 (7)		-2,45 (8)
50	-1,55 (98)		-1,70 (95)
<200	-1,68 (32)		-2,07 (38)
 200	-1,46 (73)		-1,58 (65)
GSS a OBT¹0	-1,42 (8)		-1,91 (4)
¹	-1,30 (35)		-1,59 (23)
 2	-1,68 (62)		-1,80 (76)

Tutti i pazienti, RD=F Analisi²	n (%)	n (%)
Soggetti (%) con HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/ml	⁴⁹ (46%)	⁵² (50%)
Soggetti (%) con HIV-1 RNA plasmatico <400 copie/ml	⁶² (58%)	⁶³ (61%)
Soggetti con modifica dal valore basale >1 log¹⁰ nell’ HIV-1 RNA plasmatico	⁶² (58%)	⁷¹ (69%)
Modifica dal basale nelle cellule CD⁴ (cell./l)	Mediana (n)	Mediana (n)
Tutti i pazienti	⁸¹ (79)	⁹¹ (85)

Legenda: 1GSS a OBT: Genotypic Sensitivity Score a Optimised Background. GSS è stato ricavato usando le lineeguida ANRS 2007. 2RD=F: Ricaduta o Interruzione (Rebound o Discontinuation) uguale ad Analisi di insuccesso (Failure analysis) che equivale a TLOVR. FPV/RTV BID – Fosamprenavir con ritonavir due volte al giorno, LPV/RTV BID – Lopinavir / ritonavir due volte al giorno.

Tabella 4 AAUCMB alla 48^asettimana dal punteggio di sensibilità genotipica (genotypic sensitivity score) in OBT e resistenza al basale a FPV/RTV

	48^a settimana AAUCMB (n)
Punteggio di Sensibilità Genotipica in OBT (Genotypic Sensitivity Score in OBT)	Tutti i soggetti	Sensibile a FPV/RTV < 4 mutazioni dal punteggio	Resistente a FPV/RTV  4 mutazioni dal punteggio
⁰	-1,42 (8)	-1,83 (4)	-1,01 (4)
¹	-1,30 (35)	-1,42 (29)	-0,69 (6)
 2	-1,68 (62)	-1,76 (56)	-0,89 (6)
Tutti i soggetti	-1,53 (105)	-1,65 (89)	-0,85 (16)

Come mostrato nella tabella soprastante vi erano solo 16 pazienti che al basale avevano il virus resistente a FPV/RTV, secondo il punteggio ANRS. I dati provenienti da questo piccolo numero ulteriormente analizzati dal GSS devono essere interpretati con cautela.

Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’uso di fosamprenavir più ritonavir nei pazienti pesantemente pre-trattati.

Bambini e adolescenti di età superiore a sei anni

L’associazione con NRTIs di fosamprenavir compresse e sospensione orale più ritonavir è stata valutata su bambini e adolescenti sia naїve che già trattati. Il beneficio in questo gruppo di età è stato dimostrato soprattutto grazie allo studio APV29005, uno studio di 48 settimane, condotto in aperto, che ha valutato i profili di farmacocinetica, di sicurezza e di attività antivirale di fosamprenavir più ritonavir, in duplice somministrazione giornaliera, su pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni, sia già trattati che naїve, alla terapia con inibitori delle proteasi HIV 1. Di seguito sono illustrati i risultati fino a 48 settimane di trattamento.

Con lo studio APV29005 sono stati arruolati 30 pazienti di età compresa tra 6 ed 11 anni (la maggioranza dei quali erano stati trattati con fosamprenavir / ritonavir 18/3 mg/kg due volte al giorno o con il regime in compresse previsto per gli adulti), e 40 pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni (la maggior parte dei quali erano stati trattati con il regime in compresse previsto per gli adulti).

Tabella 5 Caratteristiche al basale e risultati (Outcome) di efficacia alla 48^a settimana nella popolazione ITT(E) di APV29005

	Pazienti dai 6 agli 11 anni di età N=30	Pazienti dai 12 ai 18 anni di età N=40
Caratteristiche al basale
ART/PI status, n (%)
ART-naïve	² (7)	¹⁴ (35)
ART-experienced, PI-naïve	⁸ (27)	¹² (30)
PI-experienced	²⁰ (67)	¹⁴ (35)
Durata mediana della precedente esposizione ART, in settimane
NRTI	386	409
PI	253	209
Concentrazione plasmatica mediana HIV-1 RNA log¹⁰ copie/ml	4.6 (n=29)	4.7
>100.000 copie/ml, n (%)	⁹ (31)	¹³ (33)
Mediana dei CD⁴ cell./μl	470	250
Conta dei CD⁴ < 350 cell./μl, n (%)	¹⁰ (33)	²⁷ (68)
Risultati di efficacia (Outcome)
Pazienti con HIV-1 RNA plasmatico <400 copie/ml, Analisi Snapshot	¹⁶ (53%)	²⁵ (63%)
Mediana delle modifiche dal basale, nelle cellule CD⁴ (cell./μl), analisi osservata	210 (n=21)	140 (n=35)

Questi dati sono stati ulteriormente convalidati dallo studio di supporto APV20003; tuttavia in questo studio è stato usato un regime posologico diverso rispetto a quello dello studio APV29005.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Dopo somministrazione orale, fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico, prima di raggiungere la circolazione sistemica. La conversione di fosamprenavir ad amprenavir avviene principalmente a livello dell’epitelio intestinale.

Le proprietà farmacocinetiche di amprenavir, a seguito della somministrazione concomitante di Telzir e ritonavir, sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti con infezione da HIV e nessuna differenza sostanziale è stata rilevata tra questi due gruppi.

Le formulazioni di Telzir, compresse e sospensione orale, somministrate entrambe a digiuno, hanno prodotto valori di AUC plasmatici equivalenti di amprenavir; Telzir, come sospensione orale, ha fornito una Cmax plasmatica di amprenavir maggiore del 14% in confronto a quella ottenuta con la formulazione in compresse. Tuttavia non si è potuto dimostrare la bioequivalenza quando la sospensione orale veniva somministrata con il cibo. Pertanto nei pazienti adulti la sospensione orale di Telzir deve essere assunta senza

cibo e a stomaco vuoto (vedere paragrafo 4.2).

Assorbimento

Dopo somministrazione di una singola dose di fosamprenavir, il picco di concentrazioni plasmatiche di amprenavir si osservava circa due ore dopo la somministrazione. I valori di AUC di fosamprenavir sono in generale inferiori dell’1% rispetto a quelli osservati per amprenavir. La biodisponibilità assoluta di fosamprenavir nell’uomo non è stata stabilita.

Dopo somministrazione orale di una dose multipla di dosi equivalenti di fosamprenavir e amprenavir, sono stati osservati valori di AUC di amprenavir comparabili; tuttavia con fosamprenavir i valori di Cmax erano circa il 30% più bassi e i valori di Cmin erano circa il 28% più alti.

La somministrazione concomitante di ritonavir con fosamprenavir aumenta l’AUC plasmatica di amprenavir di circa 2 volte e la C,ss da 4 a 6 volte, in confronto ai valori ottenuti quando fosamprenavir viene somministrato da solo.

Dopo somministrazione orale di una dose multipla di fosamprenavir 700 mg più ritonavir 100 mg, due volte al giorno, amprenavir veniva rapidamente assorbito con una media geometrica (95% CI) di 6,08 (5,38 – 6,86) g/ml allo stato stazionario (steady state) del suo picco di concentrazione plasmatica (Cmax) e che si rilevava dopo circa 1,5 ore (0,75-5,0) (tmax) dalla somministrazione. La media della concentrazione plasmatica minima di amprenavir allo stato stazionario (steady state) (Cmin) è stata di 2,12 (1,77-2,54) g/ml e l’AUC0-tau è stata di 39,6 (34,5 – 45,3) ora*g/ml.

La formulazione di fosamprenavir sospensione orale somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi (967 Kcal, 67 grammi di grasso, 33 grammi di proteine, 58 grammi di carboidrati) ha ridotto l’AUC plasmatica di amprenavir (0-) del 28% e la Cmax del 46% e ha ritardato il Tmax di 0,72 ore. Nei pazienti adulti la sospensione orale di fosamprenavir deve essere assunta senza

cibo e a stomaco vuoto. Nei bambini e negli adolescenti la sospensione orale deve essere assunta con il cibo

. Le raccomandazioni di dosaggio in questa popolazione pertanto tengono conto dell’effetto indotto dal cibo (vedere paragrafo 4.2).

La contemporanea somministrazione di fosamprenavir con succo di pompelmo non è stata associata a cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica plasmatica di amprenavir.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione di amprenavir dopo somministrazione di Telzir è di circa 430 litri (6 l/kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un ampio volume di distribuzione con un passaggio di amprenavir che liberamente penetra nei tessuti dalla circolazione sistemica. Questo valore è ridotto di circa il 40% quando Telzir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, molto probabilmente a causa dell’aumento della biodisponibilità di amprenavir.

In studi in vitro, amprenavir è per il 90% circa legato alle proteine. Esso è legato alla alfa-1 glicoproteina acida (AAG) e all’albumina, ma ha una maggior affinità per AAG. Le concentrazioni di AAG hanno mostrato una diminuzione durante il corso della terapia antiretrovirale. Tale cambiamento riduce la concentrazione plasmatica totale del principio attivo, tuttavia la quantità di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile che rimanga immutata.

Nell’uomo il passaggio di amprenavir nel fluido cerebrospinale è trascurabile. Sembra che amprenavir passi nel liquido seminale, sebbene le concentrazioni siano inferiori a quelle plasmatiche.

Biotrasformazione

In seguito a somministrazione orale, fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico, poichè è assorbito attraverso l’epitelio intestinale. Amprenavir è principalmente metabolizzato dal fegato e meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine. La via principale del metabolismo è quella dell’enzima citocromo P450 3A4. Il metabolismo di amprenavir è inibito da ritonavir attraverso l’inibizione del CYP3A4, comportando un incremento delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir. Inoltre, amprenavir è anche un inibitore dell’enzima CYP3A4, anche se in misura minore rispetto a ritonavir. Pertanto i medicinali che risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se somministrati in concomitanza con Telzir più ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Eliminazione

Dopo somministrazione di Telzir, l’emivita plasmatica di amprenavir è di 7,7 ore. Quando Telzir viene somministrato con ritonavir, l’emivita plasmatica di amprenavir aumenta fino a 15-23 ore.

La via primaria di eliminazione di amprenavir è quella del metabolismo epatico; meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine; non è rilevabile nelle feci. I metaboliti costituiscono circa il 14% e circa il 75% della dose somministrata di amprenavir, rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Speciali categorie di pazienti

Bambini

In uno studio clinico di farmacocinetica di fosamprenavir condotto su pazienti pediatrici, 8 soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni, hanno ricevuto il dosaggio standard per gli adulti di fosamprenavir, in compresse alla dose di 700 mg due volte al giorno (con ritonavir 100 mg due volte al giorno). In confronto con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno, i soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni avevano livelli plasmatici più bassi del 20% di APV AUC (0-24), valori di Cmax inferiori del 23% e di Cmin minori del 20%. I bambini da 6 a 11 anni di età (n=9) che ricevevano fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg due volte al giorno avevano valori di AUC (0-24) maggiori del 26% e valori similari di Cmax e Cmin, quando confrontati con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir /ritonavir 700/100 mg due volte al giorno.

Lo studio clinico APV20002 è uno studio a 48 settimane, di Fase II, condotto in aperto, disegnato al fine di valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di fosamprenavir, con e senza ritonavir, su pazienti pediatrici di età compresa da 4 settimane a meno di 2 anni. Il confronto con la popolazione adulta storica, che riceveva fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno, un sottogruppo di 5 pazienti pediatrici di età compresa dai 6 mesi a meno di 24 mesi, che ricevevano fosamprenavir/ritonavir 45/7 mg/kg due volte al giorno, ha dimostrato che, nonostante un incremento delle dosi di fosamprenavir e ritonavir di circa 5 volte su base mg/kg, nei pazienti pediatrici l’AUC (0- ) plasmatica di amprenavir era inferiore del 48% circa, la Cmax inferiore del 26%, e la C inferiore del 29%. Per pazienti molto giovani (bambini di età inferiore a 2 anni), nessuna raccomandazione può essere fatta circa il dosaggio e l’associazione di Telzir/ritonavir va evitata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

Nei pazienti di età superiore a 65 anni, la farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir non è stata studiata.

Insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale non sono stati specificamente studiati. Meno del 1% della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine. Anche la clearance renale di ritonavir è irrilevante; pertanto, l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di amprenavir e ritonavir dovrebbe essere minima.

Insufficienza epatica

Nell’uomo, fosamprenavir è convertito in amprenavir. La via principale di eliminazione di amprenavir e ritonavir è costituita dal metabolismo epatico.

La farmacocinetica plasmatica di amprenavir è stata valutata in uno studio a dosi ripetute di 14 giorni, in soggetti adulti con infezione da HIV-1, con insufficienza epatica di grado lieve, moderato o grave, trattati con fosamprenavir più ritonavir, in confronto con soggetti di controllo con funzionalità epatica normale.

In soggetti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh: 5-6), il regime posologico di fosamprenavir 700 mg, due volte al giorno, con una ridotta frequenza di dosaggio di ritonavir, 100 mg una volta al giorno, ha comportato una Cmax plasmatica(17%) di amprenavir leggermente più alta, una AUC (0- 12) plasmatica di amprenavir (22%) leggermente più alta, valori plasmatici totali di C12 di amprenavir simili e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa il 117% maggiori, in confronto ai soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard di fosamprenavir/ritonavir di 700 mg/100 mg, di due volte al giorno.

In soggetti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh: 7-9) una dose ridotta di fosamprenavir, 450 mg due volte al giorno, con una ridotta frequenza di dosaggio di ritonavir 100 mg, una volta al giorno, ci si attende che origini Cmax e AUC (0-12) plasmatiche di amprenavir simili, ma valori plasmatici totali di C12 di amprenavir di circa il 35% più bassi e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa l’88% più alti rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale, trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno. Le esposizioni attese si basano su un’estrapolazione dai dati osservati dopo somministrazione di fosamprenavir 300 mg, due volte al giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, in soggetti con insufficienza epatica moderata.

In soggetti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh: 10-13) una dose ridotta di fosamprenavir, 300 mg due volte al giorno, con una ridotta frequenza di dosaggio di ritonavir, 100 mg una volta al giorno, ha prodotto una Cmax plasmatica di amprenavir più bassa del 19%, una AUC (0-12) più bassa del 23% e valori di C12 più bassi del 38%, ma valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato simili ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard, fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg, due volte al giorno.

Nonostante la riduzione della frequenza di dosaggio di ritonavir, i soggetti con grave insufficienza epatica hanno avuto una Cmax di ritonavir più alta del 64%, una AUC (0-24) di ritonavir più alta del 40% e una C12 di ritonavir più alta del 38%, rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard, fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg, due volte al giorno.

Fosamprenavir con ritonavir è stato generalmente ben tollerato nei soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave e tali regimi hanno avuto profili di eventi avversi e di parametri clinici di laboratorio simili a quelli riscontrati nei precedenti studi in soggetti con infezione da HIV-1 con funzionalità epatica normale.

Gravidanza

La farmacocinetica di amprenavir (APV) è stata studiata in donne in gravidanza trattate con FPV/RTV 700/100 mg, due volte al giorno, durante il secondo trimestre (n=6) o terzo trimestre (n=9) e dopo il parto. Durante la gravidanza, l’esposizione ad APV è stata più bassa del 25-35%. La media geometrica di APV (95% CI) e i valori di Cτ erano di 1,31 (0,97, 1,77), 1,34 (0,95, 1,89), e 2,03 (1,46, 2,83) µg/mL, rispettivamente, nel secondo trimestre, terzo trimestre e dopo il parto e all’interno dell’intervallo dei valori delle pazienti non in gravidanza con gli stessi regimi di trattamento contenenti FPV/RTV.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Dopo trattamento con fosamprenavir più ritonavir, alla dose raccomandata, la tossicità è risultata simile a quella di amprenavir e si è verificata a livelli di esposizione plasmatici di amprenavir al di sotto delle esposizioni nell’uomo.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute nei cani e nei ratti adulti, fosamprenavir produceva disturbi gastrointestinali evidenti (salivazione, vomito e feci da molli a liquide) modifiche a livello epatico (aumento del peso del fegato, aumento dell’attività degli enzimi epatici sierici e alterazioni microscopiche, inclusa necrosi epatocitaria). La tossicità non peggiorava quando animali più giovani venivano trattati per un confronto con gli animali adulti, anche se i dati erano indicativi di una aumentata risposta alla dose.

Negli studi di tossicità riproduttiva con fosamprenavir, nei ratti, la fertilità maschile non è stata influenzata. Nelle femmine, a dosi elevate, si è verificata una riduzione del peso dell’utero gravido (da 0 a 16%), probabilmente dovuto ad una riduzione del numero di corpi lutei ovarici e di impianti. Nelle femmine gravide di ratto e coniglio non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-fetale. Tuttavia aumentava il numero degli aborti. Nei conigli l’esposizione sistemica a livelli di dosaggio elevati è stata solo di 0,3 volte l’esposizione umana alla dose massima clinica e, pertanto, gli effetti tossici di fosamprenavir sullo sviluppo non sono stati del tutto determinati. Nei ratti esposti a fosamprenavir prima e dopo la nascita, la prole mostrava una compromissione dello sviluppo fisico e funzionale e una crescita ridotta. La sopravvivenza della prole risultava ridotta. Inoltre, veniva diminuito il numero dei siti di impianto per cucciolata e si osservava un prolungamento del periodo di gestazione quando la prole, raggiunta la maturità, veniva fatta accoppiare.

Fosamprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test sia in vitro che in vivo. In studi di cancerogenesi a lungo termine con fasamprenavir nei topi e nei ratti, vi sono stati, nel topo, aumenti degli adenomi epatocellulari e dei carcinomi epatocellulari, a livelli di esposizione equivalenti da 0,1 a 0,3 volte i livelli di esposizione nell’uomo dopo somministrazione di 700 mg di fosamprenavir più 100 mg di ritonavir, due volte al giorno, e aumenti degli adenomi epatocellulari e degli adenomi delle cellule follicolari tiroidee, nei ratti, a livelli di esposizione pari da 0,3 a 0,6 volte i livelli di esposizione nell’uomo dopo somministrazione di 700 mg di fosamprenavir più 100 mg di ritonavir, due volte al giorno. La rilevanza di queste osservazioni a livello epatocellulare nei roditori, per l’uomo è incerta; tuttavia, dagli studi clinici, o dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, non vi è evidenza , che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative. Studi a dose ripetuta con fosamprenavir, nei ratti, hanno prodotto effetti coerenti l’induzione degli enzimi epatici, che predispone i ratti a neoplasie della tiroide. Il potenziale oncogeno nei confronti della tiroide è considerato essere specie-specifico. La rilevanza clinica di tali osservazioni è sconosciuta. Solo nel ratto vi è stato un aumento dell’iperplasia delle cellule interstiziali nei maschi a livelli di esposizioni equivalenti a 0,5 volte quelli raggiunti nell’uomo, e un aumento, nelle femmine, degli adenocarcinomi endometriali uterini, a livelli di esposizioni equivalenti a 1,1 volte quelli raggiunti nell’uomo. Nelle femmine di ratto l’incidenza di rilevamenti endometriali è risultata leggermente aumentata durante i controlli concomitanti, ma entro l’intervallo di base. La rilevanza degli adenocarcinomi endometriali uterini per l’uomo non è certa; tuttavia, dagli studi clinici o dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, non vi è evidenza che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Ipromellosa Sucralosio Glicole propilenico Metile paraidrossibenzoato (E218) Propile paraidrossibenzoato (E216) Polisorbato 80 Calcio cloruro biidrato Aroma artificiale di uva Aroma naturale di menta Acqua depurata

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità

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2 anni Eliminare 28 giorni dopo la prima apertura.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE), munito di chiusura di sicurezza, a prova di bambino, in polipropilene, contenente 225 millilitri di sospensione orale. La confezione contiene anche un adattatore per la siringa in polietilene e una siringa per dosaggio per uso orale da 10 ml, costituita da un corpo cilindrico in polipropilene (con graduazioni in ml) e da uno stantuffo in polietilene.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Olanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/04/282/002

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 12 Luglio 2004 Data di rinnovo: 15 Maggio 2009

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 10/08/2023

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 21/01/2024
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Telzir – 1 flac 225 ml 50 mg/ml (Fosamprenavir Sale Di Calcio)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Non Ripetibile Limitativa Tipo: Ospedaliero esitabile Info: FBT ATC: J05AE07 AIC: 036475022 Prezzo: 134,05 Ditta: Viiv Healthcare Srl

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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