Magnograf
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Magnograf: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
MAGNOGRAF 469 mg /ml soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
1 ml di soluzione iniettabile contiene 469 mg (0.5 mmol) di acido gadopentetico, sale dimegluminico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile o soluzione per infusione.
Le caratteristiche chimico-fisiche di Magnograf sono:
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE04.1 Indicazioni terapeutiche |
del mezzo | di | contrasto | |
---|---|---|---|---|
(mg/ml) | 469 | |||
(mol/ml) | 0,5 | |||
Osmolarità (osm/l soluzione) a 37 °C | 1,44 | |||
Osmolalità a 37 °C | (osm/Kg | H2O) | 1,96 | |
Pressione osmotica a 37 °C (atm) | 49,8 | |||
(MPa) | 5,06 | |||
Viscosità | (mPa·s | o | cP) | |
a | 20 | °C | 4,9 | |
a 37 °C | 2,9 | |||
Densità (Kg/l) | ||||
a 20 °C | 1,210 | |||
a 37 °C | 1,195 | |||
pH | 7.0-7.9 |
Classificazione per sistemi e organi (secondo MedDRA) |
Non comune | Raro | Non nota |
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Aumento della sideremia* | ||
Disturbi del sistema immunitario |
Reazione di ipersensibilità/anafilattoide (shock anafilattoide*. Reazione anafilattoide1*. Reazioni di ipersensibilità1*. Shock1*. Ipotensione1*. |
Classificazione per sistemi e organi (secondo MedDRA) |
Non comune | Raro | Non nota |
---|---|---|---|
Congiuntivite. Perdita di coscienza1*. Senso di costrizione alla gola*. Starnuti. Orticaria. Prurito. Eruzione cutanea. Eritema. Dispnea*. Arresto respiratorio1*. Broncospasmo1*. Sibili. Laringospasmo1*. Edema laringeo1*. Edema faringeo1*. Cianosi1*. Rinite1. Angioedema1*. Edema facciale*. Tachicardia riflessa1) |
|||
Disturbi psichiatrici | Disorientamento |
Agitazione Confusione |
|
Patologie del sistema nervoso | Capogiro Cefalea Disgeusia |
Convulsione* Parestesia Sensazione di bruciore Tremore |
Coma* Sonnolenza* Disturbo del linguaggio Parosmia |
Patologie dell’occhio |
Disturbo della vista Dolore oculare Lacrimazione |
||
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Compromissione dell’udito Dolore auricolare |
||
Patologie cardiache | Tachicardia* Aritmia | Arresto cardiaco* Diminuzione della frequenza cardiaca/bradicardia* | |
Patologie vascolari | Tromboflebite Vampate Vasodilatazione |
Sincope* Reazione vasovagale Aumento della pressione sanguigna |
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Irritazione della gola Dolore faringo-laringeo/ sensazione di fastidio alla faringe Tosse |
Distress respiratorio Aumento o diminuzione della frequenza respiratoria Edema polmonare* |
|
Patologie gastrointestinali | Vomito Nausea |
Dolore addominale Sensazione di fastidio allo stomaco Diarrea Mal di denti Secchezza delle fauci Dolore e parestesia ai tessuti molli della bocca |
Salivazione |
Patologie epatobiliari |
Aumento della bilirubina ematica Aumento degli enzimi |
Classificazione per sistemi e organi (secondo MedDRA) |
Non comune | Raro | Non nota |
---|---|---|---|
epatici | |||
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Fibrosi sistemica nefrogenica (NSF)*(vedere paragrafo 4.4) |
||
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo e osseo |
Dolore alle estremità | Dolore alla schiena Artralgia | |
Patologie renali e urinarie |
Insufficienza renale acuta*, ** Aumento della creatinina sierica** Incontinenza urinaria Urgenza urinaria |
||
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Dolore Sensazione di calore Sensazione di freddo Reazioni nella sede di iniezione (freddo, parestesia, gonfiore, calore, dolore, edema, irritazione, emorragia, eritema, fastidio, necrosi1, tromboflebite1, flebite1, infiammazione1, stravaso 1 nella sede di iniezione) |
Dolore al petto Piressia Edema periferico Malessere Affaticamento Sete Astenia |
Brividi Sudorazione Aumento o diminuzione della temperatura corporea |
* sono stati segnalati casi pericolosi per la vita e/o fatali
** in pazienti con compromissione renale preesistente
§ reazioni identificate solo durante la sorveglianza post-marketing (frequenza non nota)
In pazienti con insufficienza renale dialisi-dipendente che hanno ricevuto Magnograf, sono state comunemente osservate reazioni di tipo infiammatorio ritardate e transitorie come febbre, brividi e aumento della proteina C reattiva. Questi pazienti erano stati sottoposti ad indagine RM con Magnograf un giorno prima dell’emodialisi.
Con Magnograf sono stati riportati casi di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) (vedere paragrafo 4.4).
“Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili”.
04.9 Sovradosaggio
Nessun segno di intossicazione secondaria a sovradosaggio è stato fino ad ora osservato o riportato nel corso dell’uso clinico.
Un sovradosaggio accidentale può causare i seguenti effetti, a causa dell’iperosmolalità di Magnograf: aumento della pressione dell’arteria polmonare, diuresi osmotica, ipervolemia e
disidratazione.
La funzionalità renale deve essere monitorata in pazienti con compromissione renale.
Nel caso di un sovradosaggio accidentale o nei pazienti con funzionalità renale fortemente compromessa, Magnograf può essere rimosso mediante emodialisi.
Tuttavia, non v’è evidenza che l’emodialisi sia efficace per la prevenzione della fibrosi sistemica nefrogenica (NSF).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Mezzi di contrasto paramagnetici. Codice ATC: V08CA01.
Meccanismo d’azione
Magnograf è un agente di contrasto paramagnetico per la tomografia a risonanza magnetica (RM).
L’effetto di intensificazione del contrasto è mediato dal sale dimegluminico dell’acido gadopentetico – complesso dell’acido gadopentetico e gadolinio (Gd DTPA).
Usando sequenze di scansioni T1 pesate nella tomografia a risonanza magnetica protonica, il gadopentetato induce un accorciamento del tempo di rilassamento spin-reticolo dei protoni dell’acqua eccitati, causando un aumento dell’intensità del segnale e, quindi, un aumento del contrasto d’immagine di specifici tessuti.
Effetti farmacodinamici
Il gadopentetato è un composto altamente paramagnetico in grado di ridurre i tempi di rilassamento anche a basse concentrazioni. L’efficacia paramagnetica ad un’intensità di campo magnetico di 1,5 T ed a 37°C, la relassività (r1) – determinata dall’influenza sul tempo di rilassamento T1 dei protoni dell’acqua nel plasma e la relassività (r 2) – determinata dall’influenza sul tempo di rilassamento T2 – è rispettivamente di circa 4,1 ± 0,2 l/(mmol/sec) e 4,6 ± 0,8 l/ (mmol/sec). Le relassività mostrano solo una modesta dipendenza dall’intensità del campo magnetico.
L’acido dietilen-triamin-penta-acetico (DTPA) forma con lo ione paramagnetico gadolinio un complesso altamente stabile sia in vivo che in vitro (costante termodinamica di stabilità: log KGdL= 22-23). Il gadopentetato dimegluminico è un composto altamente solubile in acqua e idrofilo, con un coefficiente di ripartizione n-butanolo/soluzione tampone a pH 7,6 pari a circa 0,0001.
La sostanza non mostra significativa interazione inibitoria con gli enzimi, ad. es. acetilcolinesterasi e lisozima a concentrazioni clinicamente significative.
Magnograf non attiva il sistema del complemento e pertanto ha probabilmente un potenziale molto basso di indurre reazioni anafilattoidi.
Ad elevate concentrazioni e dopo incubazione prolungata, il gadopentetato ha fatto osservare un lieve effetto in vitro sulla morfologia degli eritrociti. A seguito della somministrazione endovenosa di Magnograf nell’uomo il processo, per quanto reversibile, potrebbe causare una debole emolisi intravascolare, il che potrebbe spiegare il lieve aumento della bilirubinemia e della sideremia occasionalmente osservato nelle prime ore successive all’iniezione.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Il comportamento cinetico del gadopentetato nell’organismo è simile a quello di altri composti altamente idrofili, biologicamente inerti (ad es. mannitolo o inulina).
Assorbimento e distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa di Magnograf, i livelli plasmatici declinano rapidamente in modo bi-esponenziale, con un’emivita terminale di circa 90 minuti.
Il gadopentetato si distribuisce rapidamente nello spazio extracellulare. Il volume totale di distribuzione del gadopentetato è di circa 0,26 l per kg. Il legame proteico è trascurabile.
Il composto non penetra né passa la barriera ematotesticolare. Le piccole quantità che oltrepassano la barriera placentare sono rapidamente eliminate dal feto.
Nelle donne che allattano (in età compresa fra i 23 e i 38 anni), meno dello 0,04% del gadopentetato somministrato viene escreto nel latte.
Metabolismo
Il gadopentetato non viene metabolizzato.
Eliminazione
Il gadopentetato è eliminato immodificato per via renale con filtrazione glomerulare. La quota eliminata per via extrarenale è inferiore all’1% della dose somministrata.
Una media dell’83% della dose è eliminata entro 6 ore dall’iniezione. Circa il 91% della dose viene recuperata dalle urine entro le prime 24 ore. La clearance renale del gadopentetato è di circa 120 ml/min/1,73 m2 ed è quindi paragonabile a quella delle sostanze escrete esclusivamente per filtrazione glomerulare (come l’inulina o il 51Cr-EDTA).
Caratteristiche in popolazioni particolari di pazienti
Uno studio di fase I con 0,3 mmol di Magnograf per kg di peso corporeo ha confrontato soggetti con moderata compromissione epatica, soggetti sani, soggetti sani adulti maschi e femmine e soggetti anziani.
Uno studio di fase II con 0,1 mmol di Magnograf per kg di peso corporeo ha confrontato soggetti con vari livelli di compromissione renale con soggetti sani.
Anziani (a partire dai 65 anni di età)
Per la fisiologica riduzione della funzionalità renale legata all’età, nei soggetti sani anziani (maschi di 65 anni e oltre) l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono risultate aumentate rispettivamente da 3,3 mmol·h/l a 4,7 mmol·h/l e da 1,8 h a 2,2 h, rispetto ai soggetti sani adulti (maschi di 18-57 anni). La clearance totale era ridotta da 117 ml/min nei soggetti adulti a 89 ml/min nei soggetti anziani.
Genere
La farmacocinetica del gadopentetato in adulti sani maschi e femmine (età 18-57 anni) è risultata simile.
Compromissione della funzionalità epatica
In linea con la pressoché esclusiva eliminazione per via renale, la farmacocinetica del gadopentetato non è risultata alterata nei pazienti con compromissione epatica (pazienti con Child-Pugh B) in confronto con i soggetti sani. Non sono disponibili dati su pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh C).
Compromissione della funzionalità renale
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l’emivita sierica del gadopentetato è prolungata a causa della riduzione della filtrazione glomerulare.
Dopo somministrazione di una singola dose endovenosa a 10 pazienti con funzionalità renale compromessa (4 pazienti con compromissione lieve [clearance della creatinina ≥ 60 – < 90 ml/min] e 6 pazienti con compromissione moderata [clearance della creatinina ≥ 30 – < 60 ml/min], l’emivita terminale media era di 2,6 ± 1,2 ore e 4,2 ± 2,0 ore per i pazienti con compromissione lieve e moderata, in confronto con 1,6 ± 0,13 ore nei soggetti sani. Nei pazienti con compromissione grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) ma non in dialisi, l’emivita media era ulteriormente aumentata a 10,8 ± 6,9 ore.
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina > 30
ml/min), il gadopentetato è escreto completamente per via renale entro 2 giorni. Nei pazienti con compromissione renale grave, entro 2 giorni è stato recuperato dalle urine il 73,3 ± 16,1% della dose somministrata.
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa il gadopentetato può essere eliminato con l’emodialisi. In uno studio clinico, pazienti con compromissione della funzionalità renale hanno ricevuto una dose di 0,1 mmol per kg di gadopentetato dimegluminico. I pazienti sono stati sottoposti ad una sessione di emodialisi di 3 ore al giorno per 3 giorni consecutivi. La concentrazione plasmatica di gadopentetato si è ridotta del 70% con ogni sessione di dialisi. Dopo l’ultima sessione, la concentrazione plasmatica era inferiare al 5% del valore iniziale.
Popolazione pediatrica
In uno studio con pazienti pediatrici di età compresa fra 2 mesi e < 2 anni, la farmacocinetica del gadopentetato (clearance normalizzata per il peso corporeo, volume di distribuzione, area sotto la curva concentrazione-tempo ed emivita terminale) è risultata simile a quella osservata negli adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non clinici non rivelano rischi specifici per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità sistemica, genotossicità, potenziale carcinogenico e potenziale di sensibilizzazione da contatto.
Tossicità sistemica
Sulla base dei risultati degli studi di tossicità acuta, è altamente improbabile il rischio di un’intossicazione acuta per l’uso di Magnograf negli adulti.
Gli studi di tollerabilità sistemica dopo somministrazione endovenosa ripetuta non hanno rivelato alcuna indicazione contraria alla somministrazione in dose singola a scopo diagnostico nell’uomo.
Genotossicità, tumorigenicità
In uno studio di cancerogenesi eseguito con Magnograf nel ratto non sono stati osservati tumori correlati al composto. In conseguenza di tale evidenza, dell’assenza di effetti genotossici e considerando anche la farmacocinetica e l’assenza di indicazioni di effetti tossici sui tessuti a rapida crescita, come pure il fatto che Magnograf è somministrato una sola volta, non vi è rischio evidente di un effetto tumorigeno sull’uomo.
Tossicità della riproduzione
Negli studi di tossicologia riproduttiva, somministrazioni endovenose ripetute hanno causato ritardo nello sviluppo fetale a una dose di 0,75 mmol per kg (coniglio) ed 1,25 mmol per kg (ratto), che, rispetto alla dose singola standard per uso diagnostico nell’uomo, è da 2 a 2,4 volte superiore (sulla base dell’area della superficie corporea) o da 7,5 a 12,5 volte superiore (sulla base del peso corporeo).
Magnograf non si è dimostrato embriotossico nel ratto e nel coniglio, in seguito a somministrazioni ripetute durante l’organogenesi a dosi di 0,25 mmol per kg (coniglio) o 0,75 mmol per kg (ratto) che, rispetto alla dose singola standard per uso diagnostico nell’uomo, è 2,5 o 7,5 volte superiore (sulla base del peso corporeo).
Magnograf non si è dimostrato teratogeno nel ratto e nel coniglio, neanche in seguito a somministrazioni ripetute durante l’organogenesi ai massimi livelli di dose di 3 mmol per kg (coniglio) o 4,5 mmol per kg (ratto) che, rispetto alla dose singola standard per uso diagnostico nell’uomo, è 9,7 o 7,3 volte superiore (sulla base dell’area della superficie corporea) o da 30 a 45 volte superiore (sulla base del peso corporeo).
Iniezioni endovenose giornaliere di Magnograf per un periodo da 16 a 18 giorni ha causato atrofia / degenerazione delle cellule della linea germinativa nel ratto maschio ad una dose di 5 mmol per kg che, rispetto alla dose singola standard per uso diagnostico nell’uomo, è 8 volte
superiore (sulla base dell’area della superficie corporea) o 50 volte superiore (sulla base del peso corporeo).
La spermatogenesi non è stata influenzata nel ratto e nel cane in seguito a somministrazione ripetuta alla dose di 2,5 mmol per kg per 4 settimane.
Tollerabilità locale e potenziale di sensibilizzazione da contatto
Gli studi di tollerabilità locale dopo somministrazione endovenosa singola e ripetuta e dopo singola somministrazione intraarteriosa di Magnograf non hanno dato luogo ad effetti avversi locali. Gli studi di tollerabilità locale dopo singola somministrazione paravenosa sottocutanea e intramuscolare hanno dimostrato che lievi reazioni di intollerabilità locale potrebbero insorgere nel sito di iniezione dopo somministrazione paravenosa accidentale.
Studi sulla sensibilizzazione da contatto non hanno dato indicazioni di un potenziale sensibilizzante di Magnograf.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Meglumina, acido pentetico (DTPA), acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
06.3 Periodo di validità
5 anni (siringa preriempita in vetro)
3 anni (siringa preriempita in plastica)
Dopo la prima apertura del contenitore:
Dopo che il flaconcino/flacone è stato aperto o la siringa preriempita è stata preparata per l’uso, Magnograf rimane stabile per una giornata d’esame. Il tempo indicato non si riferisce alla stabilità fisico-chimica ma alla possibilità di contaminazione microbiologica.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare i flaconcini, i flaconi e le siringhe preriempite nelle confezioni originali, per proteggere il medicinale dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcini da 5, 10, 15, 20 e 30 ml in vetro di tipo I, incolore.
Flacone da 100 ml per uso con iniettore automatico in vetro di tipo II, incolore. Tappo: clorobutil-elastomero (tipo I);
Capsula: alluminio laccato internamente ed esternamente; disco di plastica (polipropilene) colorato
Siringhe preriempite da 10, 15 e 20 ml corpo in vetro: vetro di tipo I, incolore;
Tappo a stantuffo: clorobutil-elastomero (tipo I); cappuccio di chiusura: clorobutil-elastomero (tipo I); Adattatore Luer Lock: policarbonato
Siringhe pre-riempite in plastica costituite da un cilindro di plastica incolore di polimero
cicloolefinico incolore con la punta sigillata con un elastomero termoplastico chiuso
con un pistone di bromobutile siliconato.
Confezioni: siringhe in plastica da 10 ml, 15 ml e 20 ml di soluzione di Magnograf.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Ispezione visiva
Questo medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso. Magnograf non deve essere usato in caso di alterazione del colore, presenza di particelle o contenitore difettoso.
Flaconcini
Magnograf deve essere prelevato nella siringa solo immediatamente prima dell’uso. Il tappo in gomma non deve essere forato più di una volta.
L’eventuale soluzione di mezzo di contrasto non utilizzata nel corso della sessione diagnostica deve essere scartata.
Siringhe preriempite
Le siringhe preriempite devono essere estratte dalla scatola e preparate per l’iniezione immediatamente prima dell’esame.
Il cappuccio di chiusura deve essere rimosso dalla siringa preriempita immediatamente prima dell’uso.
L’eventuale soluzione di mezzo di contrasto non utilizzata nel corso della sessione diagnostica deve essere scartata.
Flaconi
Le informazioni seguenti riguardano l’uso di flaconi per infusione da 100 ml:
Il mezzo di contrasto deve essere somministrato mediante iniettore automatico, o altra procedura approvata, in grado di garantire le condizioni di sterilità del prodotto. Devono essere seguite le istruzioni del produttore del dispositivo d’infusione.
Nei bambini piccoli (1 mese -2 anni) la dose necessaria deve essere somministrata manualmente e non per mezzo di un iniettore automatico.
L’eventuale quantitativo di Magnograf non utilizzato in contenitori aperti deve essere scartato al termine della giornata dell’esame (al massimo dopo 24 ore).
Per ulteriori informazioni vedere anche paragrafo 6.3.
L’etichetta adesiva di tracciabilità su/sulle flaconcini/siringhe/flaconi va staccata e applicata sulla documentazione del paziente, per consentire l’accurata registrazione del mezzo di contrasto contenente gadolinio usato. Anche la dose utilizzata deve essere registrata. Se si utilizza documentazione elettronica, il
nome del prodotto, il numero di lotto e la dose devono essere inseriti nella documentazione elettronica del
paziente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Bayer S.p.A. – Viale Certosa, 130 – 20156 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
Scatola con 1 flaconcino da 5 ml AIC n. 038459020
Scatola con 1 flaconcino da 10 ml AIC n. 038459032
Scatola con 1 flaconcino da 15 ml AIC n. 038459044
Scatola con 1 flaconcino da 20 ml AIC n. 038459018
Scatola con 1 flaconcino da 30 ml AIC n. 038459083
Scatola con 1 flacone da 100 ml AIC n. 038459095 Scatola con 1 siringa preriempita in vetro
da 10 ml AIC n. 038459057 Scatola con 1 siringa preriempita in vetro
da 15 ml AIC n. 038459069 Scatola con 1 siringa preriempita in vetro
da 20 ml AIC n. 038459071
Scatola con 1 siringa preriempita in plastica da 10 ml Scatola con 1 siringa preriempita in plastica da 15 ml Scatola con 1 siringa preriempita in plastica da 20 ml
AIC n. 038459107
AIC n. 038459119
AIC n. 038459121
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
21-06-2012
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-