Mabelio
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Mabelio: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Mabelio 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 500 mg di ceftobiprolo (equivalenti a 666,6 mg di ceftobiprolo medocaril sodico). Dopo la ricostituzione, ogni ml di concentrato contiene 50 mg di ceftobiprolo (corrispondenti a 66,7 mg di ceftobiprolo medocaril sodico).
Eccipiente con effetti noti:
Ogni flaconcino contiene approssimativamente 1,3 mmol (29 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Massa compatta o frantumata o polvere, di colore da bianco o giallognolo a leggermente bruno. Il pH della soluzione ricostituita è compreso tra 4,5 e 5,5.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Mabelio è indicato negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4, 5.1):
Polmonite acquisita in ospedale (HAP) esclusa la polmonite associata a ventilazione meccanica (ventilator-associated pneumonia, VAP)
Polmonite acquisita in comunità (CAP).
Si devono considerare le linee guida ufficiali sull’uso appropriatodegli agenti antibatterici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di Mabelio è di 500 mg somministrati ogni 8 ore tramite un’infusione endovenosa della durata di 2 ore. In caso di CAP, si può valutare la possibilità di passare a un appropriato antibiotico orale dopo aver completato un trattamento con ceftobiprolo medocaril sodico per via endovenosa della durata minima di 3 giorni, in base alla risposta clinica del paziente.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Mabelio nei bambini di età < 18 anni non sono state ancora stabilite. L’uso di Mabelio non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.
Pazienti anziani
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani, salvo nei casi di insufficienza renale da moderata a grave (vedere più avanti e paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale lieve (ovvero con clearance della creatinina [CLCR] da 50 a 80 ml/min) non sono necessari aggiustamenti della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata (CLCR da 30 a< 50 ml/min) la dose raccomandata di Mabelio è di 500 mg somministrati ogni 12 ore tramite un’infusione endovenosa della durata di 2 ore. Nei pazienti con compromissione renale grave (CLCR< 30 ml/min) la dose raccomandata di Mabelio è di 250 mg somministrati ogni 12 ore
tramite un’infusione endovenosa della durata di 2 ore. A causa della limitata disponibilità di dati clinici e del previsto aumento dell’esposizione a Mabelio e al suo metabolita, Mabelio deve essere impiegato con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 5.2).
Malattia renaleallo stadio terminaleche richiede dialisi
Il ceftobiprolo medocaril sodico è emodializzabile. La dose raccomandata per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale sottoposti o meno a emodialisi intermittente è di 250 mg somministrati una volta ogni 24 ore.
Pazienti con clearance della creatinina > 150 ml/min
All’inizio del trattamento il medico curante deve valutare la funzionalità renale del paziente basata sul valore di clearance della creatinina espresso in ml/minuto
Nei pazienti che presentano un valore di clearance della creatinina superiore alla norma
(> 150 ml/min), sulla base di considerazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche si raccomanda un prolungamento della durata dell’infusione fino a 4 ore (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non esistono dati relativi all’esperienza con pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, poiché il ceftobiprolo subisce un metabolismo epatico trascurabile e viene eliminato principalmente dai reni, non si ritiene necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica.
Modo di somministrazione
Mabelio deve essere ricostituito e quindi ulteriormente diluito (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione tramite un’infusione endovenosa della durata di 2 ore.
Quando Mabelio viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa, si possono formare dei precipitati. Evitare pertanto la miscelazione o la somministrazione simultanea nella stessa linea endovenosa di Mabelio e di soluzioni contenenti calcio, fatta eccezione per la soluzione iniettabile Ringer lattato (vedere paragrafi 4.4, 6.2)
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità alla classe di antibatterici cefalosporine.
Immediata e grave ipersensibilità (ad es. reazione anafilattica) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad es. penicilline o carbapenemi).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Reazioni di ipersensibilità
Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamicisono state segnalate reazioni da ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali(anafilassi).Qualora si verifichino reazioni da ipersensibilità gravi, il trattamento con Mabelio deve essere sospeso immediatamente e devono essere intraprese misure di emergenza adeguate.
Prima di iniziare il trattamento, si deve stabilire se il paziente ha una anamnesi positiva per reazione di ipersensibilità grave a Mabelio, ad altre cefalosporine o a qualsialsi altro tipo di agente beta-lattamico. Se Mabelio viene somministrato a pazienti con un’anamnesi di ipersensiblità non grave ad altri agenti beta-lattamici, va prestata l’opportuna cautela.
Dosaggio superiore alla posologia raccomandata
Non sono disponibili dati clinici su dosi di Mabelio superiori a quelle raccomandate di 500 mg somministrati ogni otto ore.
Pazienti con disturbi convulsivi preesistenti
Le convulsioni sono state associate all’uso di Mabelio. Durante il trattamento con Mabelio, le convulsioni si sono verificate più frequentemente nei pazienti con disturbi del SNC/disturbi convulsivi preesistenti. Occorre quindi cautela nel trattare questi pazienti.
Diarrea associata a Clostridium difficile
Sono stati segnalati casi di colite associata ad agenti antibatterici e colite pseudomembranosa con l’uso di Mabelio, il cui livello di gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È pertanto fondamentale prendere in considerazione tale diagnosi nei pazienti con diarrea durante o dopo la somministrazione di Mabelio (vedere paragrafo 4.8). Devono essere presein considerazione l’interruzione della terapia con Mabelio e la somministrazione del trattamento specifico per il Clostridium difficile. I medicinali che inibiscono la peristalsi non devono essere somministrati.
Sovrainfezione con organismi non suscettibili
L’uso di Mabelio può causare un’iperproliferazione di microrganismi non sensibili, inclusi funghi. È necessario adottare misure adeguate in presenza di segni di sovrainfezione nel corso della terapia.
Tossicità renale negli animali
A dosi elevate di Mabelio negli animali è stata osservata una tossicità renale reversibile associata alla precipitazione di materiale farmaco-simile nei tubuli distali (vedere paragrafo 5.3). Sebbene la rilevanza clinica di tale osservazione non sia nota, è consigliabile correggere i casi di ipovolemia al fine di mantenere i normali livelli di escrezione urinaria nei pazienti trattati con Mabelio.
Precipitazione con soluzioni contenenti calcio
Quando Mabelio viene miscelato con soluzioni contenenti calcio nella stessa linea di somministrazione endovenosa, possono verificarsi fenomeni di precipitazione. Evitare pertanto la miscelazione o la somministrazione simultanea nella stessa linea endovenosa di Mabelio e di soluzioni contenenti calcio, fatta eccezione per la soluzione iniettabile Ringer lattato (vedere paragrafo 6.2)
Limitazioni dei dati clinici
Non vi sono dati con ceftobiprolo nel trattamento della HAP (esclusa la VAP) e CAP in pazienti HIV positivi, pazienti affetti da neutropenia, pazienti immunocompromessi e pazienti con mielosoppressione. Si raccomanda cautela nel trattamento di tali pazienti.
Pazienti con polmonite associata a ventilazione meccanica (VAP)
Mabelio non ha dimostrato di essere efficace nel trattamento di pazienti con VAP. In pazienti con VAP la terapia con Mabelio non deve essere iniziata(vedere paragrafo 5.1). Inoltre, sulla base di un’analisi post-hoc, che ha mostrato una tendenza nei risultati a favore di ceftobiprolo, si raccomanda di utilizzare Mabelio con cautela nei pazienti con polmonite acquisita in ospedale (HAP) che richiedono successivamente la ventilazione.
Efficacia clinica nei confronti di agenti patogeni specifici
Suscettibilità alle Enterobacteriaceae
Ceftobiprolo, come altre cefalosporine, è suscettibile all’idrolisi che potrebbe essere causata dalle
Enterobacteriaceae, tra cui molte delle beta-lattamasi ad ampio spettro (extended-spectrum
beta-lactamases, ESBL), carbapenemasi a serina, metallo-beta-lattamasi di classe B (tra gli altri). Pertanto è opportuno tenere in considerazione le informazioni sulla prevalenza delle Enterobacteriaceae che producono beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL) quando viene scelto Mabelio per il trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Interferenze con i risultati delle analisi sierologiche
Sieroconversione al test diretto dell’antiglobulina (test di Coombs) e potenziale rischio di anemia emolitica
Durante il trattamento con una cefalosporina si può sviluppare positività al test diretto dell’antiglobulina. Negli studi clinici non sono emerse evidenze di anemia emolitica. Tuttavia, non può essere esclusa l’eventualità di un’anemia emolitica associata al trattamento con Mabelio. I pazienti che presentano anemia durante o dopo il trattamento con Mabelio devono essere sottoposti ad accertamenti per verificare questa possibilità.
Potenziale interferenza con l’esame della creatinina sierica
Non è noto se il ceftobiprolo, analogamente a quanto accade con altre cefalosporine, interferisca con l’analisi del picrato alcalino per la misurazione della creatinina sierica (reazione di Jaffé), determinando una possibile rilevazione erronea di ipercreatininemia. Durante il trattamento con Mabelio si raccomanda l’utilizzo di un metodo di misurazione enzimatico della creatinina sierica.
Potenziale interferenza con l’analisi del glucosio nelle urine
Durante il trattamento con Mabelio si raccomanda l’impiego di un metodo enzimatico per la determinazione della glicosuria, a causa della possibile interferenza con analisi basate sulla tecnica di riduzione del rame.
Questo medicinale contiene circa 1,3 mmol (29 mg) di sodio per dose. Da tenere in considerazione inpersoneche seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sono stati condotti degli studi in vitro per esaminare le potenziali interazioni a livello degli enzimi CYP. Tuttavia, dal momento che le concentrazioni di ceftobiprolo utilizzate in questi studi erano limitate dalla solubilità, non è possibile escludere la possibilità di interazioni farmacologiche per CYP.
Studi in vitro hanno mostrato che il ceftobiprolo inibisce OATP1B1 e OATP1B3 con IC50 di 67,6 µMe 44,1 µM, rispettivamente. Mabelio può aumentare le concentrazioni di farmaci eliminati da OATP1B1 e OATP1B3 come le statine (pitavastina, pravastina, rosuvastatina), gliburide e bosentan.
Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione. Si consiglia cautela nei casi in cui Mabelio viene somministrato insieme a farmaci con un indice terapeutico ristretto.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non esistono studi adeguati e ben controllati su Mabelio nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Data la mancanza di informazioni cliniche relative all’esposizione al farmaco in gravidanza, Mabelio non deve essere usato durante una gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.
Allattamento
Gli studi sugli animali hanno mostrato che ceftobiprolo/metaboliti sono escreti nel latte a basse concentrazioni. Non è noto se il ceftobiprolo è escreto nel latte materno e non si può escludere il rischio di diarrea e infezioni micotiche delle mucose in lattanti allattati al seno. Si deve prendere in considerazione la possibilità di una sensibilizzazione. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Mabelio, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Gli effetti di ceftobiprolo medocaril sulla fertilità negli esseri umani non sono stati studiati. Gli studi sugli animali con ceftobiprolo medocaril non evidenziano effetti nocivi sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi riguardanti gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, poiché i capogiri sono fra gli effetti indesiderati comuni, si sconsiglia la guida di veicoli e l’uso di macchinari durante il trattamento con Mabelio.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Mabelio è stato somministrato a 1.668 soggetti in studi clinici terapeutici. Nell’ambito di queste sperimentazioni si annoverano 1.239 soggetti in totale [(696 soggetti con polmonite acquisita in comunità e in ospedale e 543 soggetti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (complicated skin and soft tissue infections, cSSTI)] che hanno ricevuto 500 mg tre volte al giorno, 389 soggetti (con cSSTI) che hanno ricevuto 500 mg due volte al giorno e 40 soggetti (con cSSTI) che hanno ricevuto 750 mg due volte al giorno.
Le reazioni avverse più comuni verificatesi nel ≥ 3% dei pazienti trattati con Mabelio sono state nausea, vomito, diarrea, reazioni in corrispondenza del sito d’infusione, ipersensibilità (compresi orticaria, eruzioni cutanee pruriginose e ipersensibilità al farmaco) e disgeusia.
Fra le reazioni avverse più serie, ma segnalate meno frequentemente, si annoverano trombocitopenia, agranulocitosi, anafilassi, coliti da Clostridium difficile, convulsioni, agitazione (compresi ansia, attacchi di panico e incubi) e insufficienza renale.
Tabella con l’elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse di seguito elencate sono state segnalate nel corso della terapia e durante il follow-up con frequenze corrispondenti a: Molto comune (1/10); Comune (1/100, < 1/10); Non comune (1/1.000, < 1/100); Raro (1/10.000,< 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Reazioni avverse ricavate dagli studi clinici e dalle segnalazioni dopo l’immissione in commercio
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza: eventi avversi | |
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni |
Comune: infezioni micotiche (comprese micosi vulvovaginali, orali e cutanee) Non comune: colite da Clostridium difficile ** |
|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non comune: eosinofilia***, leucopenia, anemia, trombocitosi, trombocitopenia Non nota: agranulocitosi2 | |
| Disturbi del sistema immunitario |
Comune: ipersensibilità (compresi orticaria, rash pruriginoso e ipersensibilità al farmaco) Non comune: anafilassi** |
|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune: iponatriemia Non comune: ipokaliemia | |
| Disturbi psichiatrici | Non comune: insonnia, agitazione (compresi ansia, attacchi di panico e incubi) | |
| Patologie del sistema nervoso | Comune: Non nota: | disgeusia, cefalea, capogiri, sonnolenza*** convulsioni*,** |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non comune: dispnea, dolore faringolaringeo***, asma | |
| Patologie gastrointestinali | Comune: | nausea, vomito, diarrea, dolori addominali, dispepsia |
| Patologie epatobiliari | Comune: | innalzamento degli enzimi epatici (compresi AST, ALT, LDH e fosfatasi alcalina) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune: | rash (compresi rash maculare, papulare, maculo-papulare e generalizzato), prurito |
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Non comune: spasmi muscolari*** | |
| Patologie renali e urinarie | Non comune: insufficienza renale | |
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Comune: reazioni in corrispondenza della sede di infusione Non comune: edema periferico | |
| Esami diagnostici | Non comune: innalzamento dei valori ematici di trigliceridi, creatinina, glucosio Non nota: positività al test diretto di Coombs (vedere paragrafo 4.4) | |
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* In base alle segnalazioni dopo l’immissione in commercio. Tali reazioni sono state riportate come segnalazioni spontanee dopo l’immissione in commercio; non è pertanto possibile stimarne la frequenza in modo attendibile e per questo motivo vengono classificate con frequenza non nota. ** Vedere paragrafo 4.4. *** Reazione osservata esclusivamente negli studi su cSSTI |
||
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
Non sono disponibili informazioni relative al sovradosaggio di Mabelio nell’uomo. La massima dose giornaliera totale somministrata durante le sperimentazioni di fase I è stata di 3 g (1 g ogni 8 ore). Se
si verifica un sovradosaggio, deve essere trattato in modo sintomatico. Le concentrazioni plasmatiche di ceftobiprolo possono essere ridotte con l’emodialisi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altre cefalosporine, codice ATC: J01DI01 Meccanismo d’azione
Il ceftobiprolo esercita la sua attività battericida legandosi a importanti proteine leganti la penicillina
(penicillin-binding proteins, PBP) nelle speci suscettibili.Nei batteri Gram positivi, incluso loStaphylococcus aureus resistente alla meticillina (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), il ceftobiprolo si lega alle PBP2a. Il ceftobiprolo ha dimostrato di possedere un’attività in vitro contro ceppi con l’omologo divergente di mecA (mecC o mecALGA251). Il ceftobiprolo si lega anche alle PBP2b dello Streptococcus pneumoniae (con resistenza intermedia alle penicilline), alle PBP2x dello S. pneumoniae (resistente alle penicilline) e alle PBP5 dell’Enterococcus faecalis.
Meccanismi di resistenza
Il ceftobiprolo è inattivo contro i ceppi di Enterobacteriaceae che esprimono beta-lattamasi della classe A di Ambler, in particolare beta-lattamasi a spettro esteso (extended-spectrum β-lactamases, ESBL) di tipo TEM, SHV e CTX-M e carbapenemasi di tipo KPC, beta-lattamasi della classe B di Ambler e beta-lattamasi della classe D di Ambler, in particolare nelle varianti ESBL e carbapenemasi (OXA-48). Il ceftobiprolo è inoltre inattivo contro ceppi che hanno alti livelli di espressione di beta-lattamasi della classe C di Ambler.
Il ceftobiprolo è inattivo contro i ceppi di P. aeruginosa che esprimono enzimi appartenenti alla classe A di Ambler (ad es. PSE-1), classe B di Ambler (ad es. IMP-1, VIM-1, VIM-2) e classe D di Ambler (ad es. OXA-10). Inoltre, è inattivo contro gli isolati che hanno acquisito mutazioni nei geni regolatori che conducono a una derepressione dei livelli di espressione della beta-lattamasi cromosomica della classe C di Ambler o a una sovra-espressione della pompa di efflusso Mex XY.
Il ceftobiprolo è inattivo contro i ceppi di Acinetobacter spp. che esprimono enzimi appartenenti alla classe A di Ambler (ad es. VEB-1), alla classe B di Ambler (ad es. IMP-1, IMP-4), alla classe D di Ambler (ad es. OXA-25, OXA-26) o che hanno una derepressione dei livelli di espressione della beta- lattamasi cromosomica di classe C di Ambler.
Breakpoint delle analisi di suscettibilità
I breakpoint delle concentrazioni minime inibenti (MIC) stabiliti dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli antibiotici (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), sono i seguenti:
| Breakpoint MIC (concentrazioni minime inibenti) (mg/l) | ||
|---|---|---|
| Patogeno | Suscettibile (≤ S) | Resistente (R >) |
| Staphylococcus aureus (incluso MRSA) | 2 | 2 |
| Streptococcus pneumoniae | 0,5 | 0,5 |
| Enterobacteriaceae | 0,25 | 0,25 |
| Pseudomonas aeruginosa | EIa | EIa |
| Breakpoint non specie-specificob | 4 | 4 |
|
a Evidenze insufficienti. b Valore basato sull’obiettivo farmacocinetico/farmacodinamico per i microrganismi Gram negativi. |
||
Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico
Come per altri agenti antimicrobici beta-lattamici, il tempo percentuale al di sopra della concentrazione minima inibente (minimum inhibitory concentration, MIC) dell’organismo infettante nell’intervallo di dosaggio (%T > MIC) ha dimostrato di essere il parametro meglio correlato all’efficacia di ceftobiprolo.
Efficacia clinica verso patogeni specifici
In studi clinici è stata dimostrata l’efficacia nei confronti dei seguenti patogeni in pazienti con HAP (esclusa la VAP) e CAP suscettibili al ceftobiprolo in vitro:
Staphylococcus aureus (inclusoMRSA) Streptococcus pneumoniae (incluso MDRSP) Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Attività antibatterica verso altri patogeni di rilievo
Non è stata definita l’efficacia clinica verso i seguenti patogeni, sebbene studi in vitro indichino una frequente sensibilità al ceftobiprolo in assenza di meccanismi di resistenza acquisiti:
Acinetobacter spp.
Citrobacter spp. Enterobacter spp. Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia spp.
Pseudomonas spp.
Serratia spp.
Dati in vitro indicano che le seguenti specie non sono sensibili al ceftobiprolo:
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae Burkholderia cepacia complex Mycoplasma pneumoniae
Micobatteri
Nocardia spp. Stenotrophomonas maltophilia
Dati provenienti da studi clinici
Polmonite acquisita in ospedale
Mabelio si è dimostrato efficace in uno studio di fase III randomizzato e ben controllato condotto su pazienti con polmonite acquisita in ospedale. Non si è potuta dimostrare la non inferiorità di Mabelio rispetto al farmaco di confronto nei pazienti affetti da VAP (ovvero pazienti che sviluppano una polmonite > 48 ore dopo l’avvio della ventilazione meccanica). Nella VAP, le percentuali di guarigione clinica fra i pazienti trattati con Mabelio sono state del 37,7% nel gruppo Mabelio (20 pazienti su 53) rispetto al 55,9% del gruppo ceftazidime più linezolid (33 pazienti su 59). Vedere anche paragrafi 4.1 e 4.4.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Mabelio in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della polmonite (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Concentrazioni plasmatiche
Nella Tabella 1 vengono riassunti i parametri farmacocinetici medi di Mabelio negli adulti relativi a una dose singola di 500 mg somministrata tramite un’infusione della durata di 2 ore e a dosi multiple di 500 mg somministrate ogni 8 ore tramite infusioni della durata di 2 ore. Le caratteristiche farmacocinetiche sono risultate simili per la somministrazione della dose singola e delle dosi multiple.
Parametri farmacocinetici medi (deviazione standard) di Mabelio negli adulti
| Parametro |
Dose singola da 500 mg somministrata tramite infusione di 120 minuti |
Dosi multiple da 500 mg somministrate ogni 8 ore tramite infusione di 120 minuti |
|---|---|---|
| Cmax (g/ml) | 29,2 (5,52) | 33,0 (4,83) |
| AUC (g h/ml) | 90,0 (12,4) | 102 (11,9) |
| t 1/2 (ore) | 3,1 (0,3) | 3,3 (0,3) |
| CL (ml/min) | 4,89 (0,69) | 4,98 (0,58) |
Distribuzione
Il ceftobiprolo si lega in maniera minima (16%) alle proteine plasmatiche e il legame è indipendente dalla concentrazione. Il volume di distribuzione del ceftobiprolo allo stato stazionario (18 litri) si avvicina al volume del liquido extracellulare nell’uomo.
Metabolismo
Il principio attivo di Mabelio è il ceftobiprolo medocaril sodico, che è il profarmaco della frazione attiva ceftobiprolo. La conversione dal profarmaco ceftobiprolo medocaril sodico alla sua frazione attiva, il ceftobiprolo, avviene in tempi rapidi ed è mediata da esterasi plasmatiche non specifiche. Le concentrazioni del profarmaco sono trascurabili e rilevabili nel plasma e nelle urine solo durante l’infusione. Il metabolita che risulta dalla scissione del profarmaco è il diacetile, che è un composto umano endogeno.
Il ceftobiprolo subisce un minimo metabolismo trasformandosi in un metabolita ad anello aperto, microbiologicamente inattivo. L’esposizione sistemica al metabolita ad anello aperto è risultata notevolmente inferiore rispetto a quella del ceftobiprolo, rappresentando circa il 4% dell’esposizione al composto progenitore in soggetti con normale funzionalità renale.
Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftobiprolo è un inibitore dei trasportatori della captazione epatocitaria OATP1B1 e OATP1B3 ma non è un inibitore di PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 o OCT2. Il ceftobiprolo è potenzialmente un substrato debole dei trasportatori della captazione delle cellule dei tubuli renali OAT1 e OCT2.
Il legame del ceftobiprolo alle proteine è basso (16%) e non agisce come substrato o inibitore della PgP. Il potenziale di interazione fra ceftobiprolo e altri medicinali è minimo, dal momento che viene metabolizzata solo una piccola parte di ceftobiprolo. Non sono pertanto previste interazioni farmacologiche di rilievo (vedere paragrafo 4.5).
Poiché il ceftobiprolo non è soggetto a secrezione tubulare e viene riassorbito solo in minima parte, non sono previste interazioni farmacologiche a livello renale.
Eliminazione
Il ceftobiprolo viene eliminato, essenzialmente immodificato mediante l’escrezione renale e ha un’emivita di circa 3 ore. Il principale meccanismo responsabile della sua eliminazione è la filtrazione glomerulare, con un parziale riassorbimento attivo. Dopo la somministrazione di una dose singola nell’uomo, circa l’89% della dose somministrata viene ritrovato nelle urine sotto forma di ceftobiprolo attivo (83%), metabolita ad anello aperto (5%) e ceftobiprolo medocaril (< 1%).
Linearità/non linearità
Il ceftobiprolo ha un comportamento farmacocinetico lineare e indipendente dal tempo. La Cmax e l’AUC di Mabelio aumentano in proporzione alla dose, variabile da 125 mg a 1 g. Le concentrazioni della sostanza attiva allo stato stazionario sono raggiunte durante il primo giorno della somministrazione; nei soggetti con normale funzionalità renale non si verifica un accumulo apprezzabile con il dosaggio ogni 8 ore.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Analogamente ad altri agenti antimicrobici beta-lattamici, è stato dimostrato che l’intervallo di tempo in cui la concentrazione plasmatica di Mabelio supera la concentrazione minima inibente del microrganismo infettante (%T>MIC) ha una buona correlazione con l’efficacia negli studi clinici e preclinici di farmacocinetica/farmacodinamica.
Popolazioni particolari
Compromissione renale
La stima della clearance della creatinina deve basarsi sulla formula di Cockcroft- Gault utilizzando il peso corporeo effettivo. Durante il trattamento con il ceftobiprolo si raccomanda l’utilizzo di un metodo di misurazione enzimatico della creatinina sierica (vedere paragrafo 4.4).
La farmacocinetica del ceftobiprolo è simile nei volontari sani e nei soggetti con lieve insufficienza renale (CLCR da 50 a 80 ml/min). L’AUC del ceftobiprolo è risultata 2,5 e 3,3 volte più elevata nei soggetti con insufficienza renale rispettivamente moderata (CLCR da 30 a < 50 ml/min) e grave (CLCR< 30 ml/min), rispetto a soggetti sani con funzionalità renale nella norma. Si raccomanda un aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2).
Malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi
Le AUC del ceftobiprolo e del suo metabolita ad anello aperto microbiologicamente inattivo risultano sostanzialmente aumentate nei pazienti con malattia renale allo stadio terminaleche necessitano di emodialisi rispetto a soggetti sani. In uno studio in cui sei soggetti dializzati con malattia renale allo stadio terminalehanno ricevuto una dose singola pari a 250 mg di Mabelio per infusione endovenosa, si è dimostrato che il ceftobiprolo è emodializzabile con un rapporto di estrazione dello 0,7 (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con clearance della creatinina > 150 ml/min
La clearance sistemica del ceftobiprolo (CLSS) è risultata superiore del 40% in soggetti con una CLCR> 150 ml/min rispetto a soggetti con normale funzionalità renale (CLCR = 80-150 ml/min). Il volume di distribuzione era maggiore del 30%. In base a valutazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche, si raccomanda di prolungare la durata dell’infusione in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Non è stata definita la farmacocinetica del ceftobiprolo nei pazienti con compromissione epatica. Dal momento che il ceftobiprolo subisce un metabolismo epatico trascurabile e viene prevalentemente escreto immodificato nelle urine, non si ritiene che la clearance di Mabelio sia compromessa in caso di compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti anziani
I dati farmacocinetici di popolazione hanno mostrato che l’età, come parametro indipendente, non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del ceftobiprolo. Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose in pazienti anziani con normale funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).
Sesso
L’esposizione sistemica al ceftobiprolo è risultata superiore nelle femmine rispetto ai maschi (del 21% per la Cmax e del 15% per l’AUC); tuttavia la %T>MIC è risultata simile nei maschi e nelle femmine. Non si ritengono pertanto necessari aggiustamenti della dose in base al sesso.
Dalle analisi farmacocinetiche di popolazione (compresi i caucasici, i neri e altri gruppi) e da uno studio farmacocinetico dedicato condotto su soggetti giapponesi sani non sono emersi effetti dovuti alla razza sulla farmacocinetica del ceftobiprolo. Non si ritengono pertanto necessari aggiustamenti della dose in base alla razza.
Peso corporeo
È stato eseguito uno studio su soggetti con obesità patologica. Non sono necessari aggiustamenti della dose in base al peso corporeo.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Una tossicità renale reversibile a carico dei tubuli distali, dovuta alla precipitazione di materiale farmaco-simile, è stata osservata a dosi elevate solo in piccoli animali quali ratti e marmosette e dopo somministrazione in bolo. Non è stata osservata la presenza di tossicità renale in animali a concentrazioni urinarie fino a 12 volte superiori a quelle osservate nell’uomo alla dose terapeutica.
Sono state osservate convulsioni dopo la somministrazione di dosi sia singole che multiple con esposizioni pari a sei volte quella umana e superiori, in base alla Cmax.
Un’irritazione in corrispondenza della sede di infusione, con conseguente formazione di trombi, è stata osservata in piccoli animali (ratti e marmosette) ma non nei cani. In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale nei ratti, il numero e la sopravvivenza della prole fino a quattro giorni dopo il parto erano diminuiti alle dosi tossiche per la madre. Non è nota la rilevanza di tutti questi dati per l’uomo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acido citrico monoidrato Idrossido di sodio
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Questo medicinale non deve essere miscelato né somministrato simultaneamente a soluzioni contenenti calcio (fatta eccezione per la soluzione iniettabile di Ringer lattato). Vedere paragrafi 4.2, 4.4, 6.6.
Questo medicinale non deve essere somministrato su una linea con punto di infusione a Y insieme a: aciclovir sodico, amikacina solfato, amiodarone cloridrato, amfotericina B (colloidale), calcio gluconato, caspofungin acetato, ciprofloxacina, cisatracurio besilato, diazepam, diltiazem cloridrato, difenidramina cloridrato, dobutamina cloridrato, dopamina cloridrato, esomeprazolo sodico, famotidina, filgrastim, gentamicina solfato, aloperidolo lattato, idromorfone cloridrato, idrossizina cloridrato, insulina umana regolare, insulina lispro, labetalolo cloridrato, levofloxacina, lidocaina cloridrato, magnesio solfato, meperidina cloridrato, metoclopramide cloridrato, midazolam cloridrato, milrinone lattato, morfina solfato, moxifloxacina cloridrato, ondansetron cloridrato, pantoprazolo sodico, fosfati di potassio, prometazina cloridrato, remifentanil cloridrato, fosfati di sodio, tobramicina solfato.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino di polvere
3 anni
Dopo la ricostituzione
La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione ricostituita (50 mg/ml) è stata dimostrata per 1 ora a 25 °C e fino a 24 ore a 2 C–8 C.
Dopo la diluizione
I dati sulla stabilità chimica e fisica in uso confermano i tempi totali di ricostituzione e infusione(2,67 mg/ml) descritti nella tabella qui di seguito:
Tempo totale entro cui la ricostituzione e l’infusione (incluso un periodo d’infusione di due ore, vedere paragrafo 4.2) devono essere completate.
| Diluente per soluzione per infusione |
Soluzioni per infusione conservate a 25 °C Protette dalla luce NON protette dalla luce |
Soluzioni per infusione conservate a 2 C–8 C (frigorifero) Protette dalla luce |
|
|---|---|---|---|
|
Cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile |
24 ore | 8 ore | 96 ore |
|
Destrosio 50 mg/ml (5%) soluzione iniettabile |
12 ore | 8 ore | 96 ore |
| Ringer lattato soluzione iniettabile | 24 ore | 8 ore | Non refrigerare |
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente, a meno che il metodo di ricostituzione/diluizione precluda il rischio di contaminazione microbiologica. Se il prodotto non è usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso ricadono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.
La soluzione ricostituita e la soluzione per infusione non devono essere congelate né esposte alla luce solare diretta.
Se la soluzione per infusione è conservata in frigorifero, deve essere riportata alla temperatura ambiente prima della somministrazione. Non è necessario proteggere la soluzione per infusione dalla luce durante la somministrazione.
La preparazione e l’utilizzo della soluzione per infusione devono seguire le indicazioni riportate al paragrafo 6.6.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 C–8 C). Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e/o diluizione, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcini da 20 ml in vetro di tipo I incolore con chiusura in elastomero bromobutilico di colore grigio esigillo in alluminio con capsula di chiusura a strappo di plastica blu.
Quantità della confezione: 10 flaconcini.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Ciascun flaconcino è esclusivamente monouso.
Mabelio deve essere ricostituito e quindi ulteriormente diluito prima dell’infusione.
Fase 1.Ricostituzione
Aggiungere al flaconcino 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili oppure di destrosio
50 mg/ml (5%) soluzione iniettabile e agitare il flaconcino con forza fino alla completa dissoluzione della polvere, che in alcuni casi potrà richiedere fino a 10 minuti. Il volume del concentrato risultante è pari a 10,6 ml circa. Lasciare dissolvere l’eventuale schiuma formatasi e ispezionare visivamente la soluzione ricostituita per assicurarsi della completa dissoluzione del medicinale e dell’assenza di particelle. Il concentrato ricostituito contiene 50 mg/ml di ceftobiprolo e deve essere ulteriormente diluito prima della somministrazione. Si raccomanda di procedere immediatamente alla diluizione della soluzione ricostituita. Se però ciò non fosse possibile, la soluzione ricostituita può essere conservata a temperatura ambiente per un massimo di 1 ora, oppure in frigorifero per un massimo di 24 ore.
Fase 2. Diluizione
Preparazione della dose di 500 mg di Mabelio soluzione per infusione
Prelevare 10 ml di soluzione ricostituita dal flaconcino e iniettarli in un contenitore adatto (ades. sacche per infusione in PVC o PE, flaconi di vetro,) contenente 250 ml di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile, di destrosio 50 mg/ml (5%) soluzione iniettabile o diRinger lattato soluzione iniettabile. Capovolgere delicatamente la soluzione per infusione 5-10 volte, in modo da ottenere una soluzione omogenea. Evitare di agitare con forza per impedire la formazione di schiuma. L’intero contenuto della sacca per infusione deve essere infuso per somministrare una dose di 500 mg di Mabelio.
Preparazione di una dose di 250 mg di Mabelio soluzione per infusione in caso di pazienti con compromissionerenale grave
Prelevare 5 ml di soluzione ricostituita dal flaconcino e iniettarli in un contenitore adatto (ades. sacche per infusione in PVC o PE, flaconi di vetro) contenente 125 ml di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile, di destrosio 50 mg/ml (5%) soluzione iniettabile o diRinger lattato soluzione iniettabile. Capovolgere delicatamente la soluzione per infusione 5-10 volte, in modo da ottenere una soluzione omogenea. Evitare di agitare con forza per impedire la formazione di schiuma. L’intero contenuto della sacca per infusione deve essere infuso per somministrare una dose di 250 mg di Mabelio.
La soluzione per infusione deve avere un aspetto da trasparente a leggermente opalescente e di colore giallastro. La soluzione per infusione deve essere ispezionata visivamente per l’eventuale presenza di particelle prima della somministrazione e buttata se sono visibili particelle.
Informazioni più dettagliate sui tempi di completamento delle procedure di ricostituzione, diluizione e infusione sono riportate nel paragrafo 6.3.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
CORREVIO 15 Rue du Bicentenaire, 92800 Puteaux, Francia (FR)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 043060019
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 26 settembre 2014.
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 29/04/2021