Imatinib Mylan: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Imatinib Mylan

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Imatinib Mylan: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Imatinib Mylan 400 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di imatinib (come imatinib mesilato).

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

Compresse rivestite con film di colore da giallo scuro ad arancio brunastro, di forma ovaloide, di dimensioni 21,6 di lunghezza x 10,6 mm di larghezza (± 5%), una linea di incisione su un lato e impresso “400” sull’altro lato. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Imatinib Mylan è indicato per il trattamento di

pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia (bcr-abl) positivo (Ph+) di nuova diagnosi, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come trattamento di prima linea.

pazienti adulti e pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica dopo il fallimento della terapia con

interferone-alfa, o in fase accelerata o in crisi blastica.

pazienti adulti e pediatrici con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) di nuova diagnosi integrato con chemioterapia.

pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria come monoterapia.

pazienti adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD) associate a riarrangiamenti del gene del recettore per il fattore di crescita di origine piastrinica (PDGFR).

pazienti adulti con sindrome ipereosinofila avanzata (HES) e/o con leucemia eosinofila cronica

(LEC) con riarrangiamento FIP1L1-PDGFRα.

L’effetto di imatinib sull’esito del trapianto di midollo osseo non è stato determinato.

Imatinib è indicato per

il trattamento di pazienti adulti con tumori stromali del tratto gastro-intestinale (GIST) maligni

non operabili e/o metastatici, positivi al Kit (CD 117).

il trattamento adiuvante di pazienti adulti con un significativo rischio di recidiva dopo resezione

di GIST positivi al Kit (CD 117). I pazienti con un rischio di recidiva basso o molto basso non

dovrebbero ricevere il trattamento adiuvante.

il trattamento di pazienti adulti con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) non resecabile e pazienti adulti con DFSP recidivante e/o metastatico non eleggibili per la chirurgia.

Nei pazienti adulti e pediatrici, l’efficacia di imatinib si basa sui valori globali di risposta ematologica e citogenetica e di sopravvivenza libera da progressione nella LMC, su valori di risposta ematologica e citogenetica nella LLA Ph+, MDS/MPD, su valori di risposta ematologica nelle HES/LEC e su valori di risposta obiettiva nei pazienti adulti con GIST

e DFSP non operabili e/o metastatici e di

sopravvivenza libera da recidive nel trattamento adiuvante di GIST.

L’esperienza con imatinib in pazienti con MDS/MPD associata a riarrangiamenti del gene PDGFR è molto limitata (vedere paragrafo 5.1). Tranne che per i pazienti con nuova diagnosi di LMC in fase cronica,non ci sono sperimentazioni cliniche controllate che dimostrano un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza per queste patologie.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con tumori ematologici e sarcomi maligni, come appropriato.

Per dosaggi superiori a 400 mg e 800 mg è disponibile una compressa divisibile da 100 mg (vedere le raccomandazioni sul dosaggio sotto riportate).

La dose prescritta deve essere somministrata per via orale, durante un pasto e con un abbondante bicchiere d’acqua per ridurre il rischio di irritazioni gastrointestinali. Dosi di 400 mg e di 600 mg devono essere somministrate in un’unica somministrazione giornaliera, mentre una dose giornaliera di 800 mg deve essere somministrata come 400 mg due volte al giorno, al mattino e alla sera.

Per i pazienti che non riescono a deglutire le compresse rivestite con film, le compresse possono essere sciolte in un bicchiere di acqua non gassata o succo di mela. Il numero di compresse necessario deve essere posto in volume appropriato di bevanda (circa 50 ml per una compressa da 100 mg e 200 ml per una compressa da 400 mg) e mescolato con un cucchiaio. La sospensione deve essere somministrata subito dopo la completa dissoluzione della(e) compressa(e).

Posologia per la LMC in pazienti adulti

Per i pazienti adulti con LMC in fase cronica il dosaggio raccomandato di imatinib è di 400 mg /die. La LMC in fase cronica è definita quando sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni: blasti nel sangue e nel midollo osseo <15%, basofili nel sangue periferico <20%, piastrine > 100 x 109/ l.

Per i pazienti adulti in fase accelerata il dosaggio raccomandato di imatinib è di 600 mg/die. La fase accelerata è definita dalla presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni: blasti nel sangue o nel midollo osseo ≥ 15% e <30%, blasti e promielociti nel sangue o nel midollo osseo (purchè i blasti siano

<30%) ≥ 30%, basofili nel sangue periferico ≥ 20%, piastrine <100 x 109/ l (non correlate alla terapia).

Per i pazienti adulti in crisi blastica il dosaggio raccomandato di Imatinib Mylan è di 600 mg/die. La crisi blastica è definita dalla presenza di blasti nel sangue o nel midollo osseo  30% o da malattia extramidollare diversa dalla epatosplenomegalia.

Durata del trattamento: Negli studi clinici, il trattamento con imatinib è continuato fino alla progressione della malattia. Non è stato studiato l’effetto dell’interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa.

È possibile aumentare le dosi da 400 mg a 600 mg o 800 mg in pazienti con malattia in fase cronica o da 600 mg a un massimo di 800 mg (somministrati con dosi da 400 mg due volte al giorno) nei pazienti in fase accelerata o con crisi blastica in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti condizioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancato ottenimento della risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o perdita di una risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere strettamente monitorati a seguito dell’aumento della dose dato il potenziale aumento di incidenza delle reazioni avverse a dosaggi superiori.

Il dosaggio per i pazienti pediatrici deve essere calcolato sulla base della superficie corporea (mg/m2). A bambini con LMC in fase cronica e in fase avanzata si raccomanda la dose giornaliera di 340 mg/m2 (non superare la dose totale di 800 mg). La dose totale giornaliera può essere assunta in un’unica somministrazione o in alternativa può essere suddivisa in due somministrazioni, una al mattino e

una alla sera. Le raccomandazioni per il dosaggio si basano al momento su un numero limitato di pazienti pediatrici (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non ci sono dati nel trattamento dei bambini di età inferiore ai 2 anni.

E’ possibile aumentare la dose giornaliera da 340 mg/m2 a 570 mg/m2 (non superare la dose totale di 800 mg) nella popolazione pediatrica in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento, mancato ottenimento di una risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o perdita di una risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere strettamente monitorati dopo l’aumento di dose, data la potenziale maggior incidenza di reazioni avverse a dosaggi più alti.

Posologia per LLA Ph+ in pazienti adulti

Per i pazienti adulti con LLA Ph+ la dose raccomandata di Imatinib Mylan è di 600 mg/die. Ematologi esperti nella gestione di questa malattia devono supervisionare la terapia in tutte le fasi del trattamento.

Schema di trattamento: Sulla base dei dati esistenti, Imatinib Mylan ha mostrato di essere efficace e sicuro quando viene somministrato a 600 mg/die in associazione a chemioterapia nelle fasi d’induzione, consolidamento e mantenimento (vedere paragrafo 5.1) utilizzate nel trattamento di pazienti adulti con LLA Ph+ di nuova diagnosi. La durata della terapia con Imatinib Mylan può variare in funzione dello schema di trattamento scelto, ma generalmente risultati migliori si sono raggiunti con esposizioni più prolungate a Imatinib Mylan.

Per i pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria, Imatinib Mylan in monoterapia a 600 mg/die risulta sicuro, efficace e può essere somministrato fino a progressione della malattia.

Posologia per LLA Ph+ in pazienti pediatrici

Per i pazienti pediatrici il dosaggio deve essere stabilito sulla base della superficie corporea (mg/m2). La dose di 340 mg/m2 al giorno è raccomandata per pazienti pediatrici con LLA Ph + (senza superare la dose totale di 600 mg).

Posologia per MDS/MPD

Per i pazienti adulti con MDS/MPD il dosaggio raccomandato di Imatinib Mylan è di 400 mg/die.

Durata del trattamento: Nell’unico studio clinico condotto finora, il trattamento con Imatinib Mylan è stato continuato fino a progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1). Al momento dell’analisi, la durata mediana del trattamento era di 47 mesi (24 giorni – 60 mesi).

Posologia per HES/LEC

Per i pazienti adulti con HES/LEC il dosaggio raccomandato di Imatinib Mylan è 100 mg/die.

Si può considerare un incremento della dose da 100 mg a 400 mg in assenza di reazioni avverse al farmaco, se le valutazioni dimostrano una risposta terapeutica insufficiente.

Il trattamento deve essere continuato finché il paziente continua a trame beneficio.

Posologia per GIST

Per i pazienti adulti con GIST maligni non operabili e/o metastatici il dosaggio raccomandato di

imatinib è di 400 mg/die.

Esistono dati limitati sull’effetto degli aumenti della dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg nei pazienti

che progrediscono con il trattamento con la dose più bassa (vedere paragrafo 5.1).

Durata del trattamento: negli studi clinici nei pazienti con GIST, il trattamento con imatinib era

continuato fino alla progressione della malattia. Al momento dell’analisi, la durata del trattamento

era in media di 7 mesi (da 7 giorni a 13 mesi). Non è stato studiato l’effetto dell’interruzione del

trattamento dopo il raggiungimento della risposta.

Per i pazienti adulti con GIST, dopo la resezione, il dosaggio raccomandato di imatinib per il

trattamento adiuvante è di 400 mg/die. La durata ottimale del trattamento adiuvante non è stata ancora

determinata. La durata del trattamento nello studio clinico a supporto di questa indicazione era di

36 mesi (vedere paragrafo 5.1).

Posologia per DFSP

Per i pazienti adulti con DFSP la dose raccomandata di Imatinib Mylan è di 800 mg/die.

Adeguamento della dose in caso di reazioni avverse

Reazioni avverse non ematologiche

Se dovesse presentarsi una reazione avversa non ematologica con l’uso di Imatinib Mylan, il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’evento. In seguito il trattamento può essere ripreso in modo appropriato, a seconda della gravità iniziale dell’evento.

Se si verificano innalzamenti dei livelli di bilirubina superiori a 3 volte il normale limite massimo istituzionale (“Institutional upper limit of normal” IULN) o dei livelli di transaminasi epatiche superiori a 5 volte il limite IULN, Imatinib Mylan deve essere sospeso fintanto che i livelli di bilirubina siano tornati a valori inferiori a 1,5 volte il limite IULN e i livelli di transaminasi inferiori a 2,5 volte il limite IULN. Il trattamento con Imatinib Mylan può essere continuato con un dosaggio giornaliero ridotto. Negli adulti la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg o da 600 a 400 mg, o da

800 mg a 600 mg e nei bambini da 340 a 260 mg/m2/die.

Reazioni avverse ematologiche

Si raccomanda una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento in caso di grave neutropenia e trombocitopenia, come indicato nella tabella seguente.

Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia:

HES/LEC (dose iniziale di 100 mg) ANC < 1,0 x 109/l
e/o
piastrine < 50 x 109/l
 1,5 x 109/l e piastrine  75 x 109/l.
della reazione
LMC in fase cronica, MDS/MPD e GIST
(dose iniziale 400 mg) HES/LEC (dose
400 mg)
ANC <1,0 x 109/l
e/o
piastrine <50 x 109/l
 1,5 x 109/l e piastrine  75 x 109/l.
la somministrazione di Imatinib Mylan ad un dosaggio ridotto di 300 mg.
LMC in fase cronica in pediatria
(dose 340 mg/m2)
ANC <1,0 x 109/l
e/o
piastrine <50 x 109/l
 1,5 x 109/l e piastrine  75 x 109/l.

Sospendere Imatinib Mylan fino a ANC

Riprendere il trattamento con Imatinib Mylan alla dose precedente (es. prima

Sospendere Imatinib Mylan fino a ANC

Riprendere il trattamento con Imatinib Mylan alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave).

In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere la fase 1 e

Sospendere Imatinib Mylan fino a ANC

Riprendere il trattamento con Imatinib Mylan alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave).

In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere la fase 1 e la somministrazione di Imatinib Mylan al dosaggio ridotto di 260 mg/m2.

LMC in fase accelerata e crisi blastica e LLA Ph+ (dose iniziale
600 mg)
aANC <0,5 x 109/l e/o piastrine <10 x 109/l Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia del midollo).
400 mg.
LMC in fase accelerata e crisi blastica in pediatria (dose iniziale 340 mg/m2) aANC <0,5 x 109/l e/o
piastrine <10 x 109/l
DFSP
(dose 800 mg)
aANC <1,0 x 109/l e/o
piastrine <50 x 109/l
 1,5 x 109/l e piastrine  75 x 109/l.

Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di Imatinib Mylan a

Se la citopenia persiste per 2 settimane, ridurre ulteriormente a 300 mg.

Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere ancora correlata alla leucemia, sospendere Imatinib Mylan finché ANC  1 x 109/l e le piastrine  20 x 109/l, quindi riprendere il trattamento a 300 mg.

Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia midollare).

Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di Imatinib Mylan a 260 mg/m2.

Se la citopenia persiste per 2 settimane ridurre ulteriormente a 200 mg/m2.

Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla leucemia, sospendere Imatinib Mylan finché ANC  1 x 109/l e le piastrine  20 x 109/l, quindi riprendere il trattamento a 200 mg/m2.

Sospendere Imatinib Mylan fino a ANC

Riprendere il trattamento con Imatinib Mylan a 600 mg.

In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere il punto 1 e riprendere Imatinib Mylan ad un dosaggio ridotto di 400 mg.

ANC = conta assoluta dei neutrofili

a che insorga dopo almeno 1 mese di trattamento

Categorie particolari di pazienti

Uso pediatrico

non c’è esperienza nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni e con LLA Ph+ di età inferiore ad 1 anno (vedere paragrafo 5.1). L’esperienza nei bambini con MDS/MPD, DFSP, GIST

e con HES/LEC è molto limitata.

La sicurezza e l’efficacia di imatinib nei bambini con MDS/MPD, DFSP, GIST

e HES/LEC di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite negli studi clinici. I dati pubblicati al momento disponibili sono riassunti nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Insufficienza epatica: imatinib è principalmente metabolizzato attraverso il fegato. Ai pazienti con disfunzione epatica di natura lieve, moderata o grave dovrebbe essere somministrata la minima dose raccomandata di 400 mg al giorno. La dose può essere ridotta se non tollerata (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Disfunzione epatica

Analisi della funzione epatica

Classificazione della disfunzione epatica:

Lieve Bilirubina totale: = 1,5 ULN
AST: >ULN (può essere normale o <ULN se la bilirubina totale è >ULN)
Moderata Bilirubina totale: >1,5–3,0 ULN
AST: qualunque
Grave Bilirubina totale: >3–10 ULN
AST: qualunque

ULN = limite superiore del valore normale per l’istituzione AST = aspartato aminotransferasi

Insufficienza renale: ai pazienti con disfunzione renale o sottoposti a dialisi deve essere somministrata come dose iniziale la dose minima raccomandata di 400 mg al giorno. Comunque, si raccomanda cautela in questi pazienti. La dose può essere ridotta se non tollerata. Se tollerata, la dose può essere aumentata per mancanza di efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Persone anzianela farmacocinetica di imatinib nelle persone anziane non è stata specificamente studiata. Nei pazienti adulti non si sono osservate significative differenze farmacocinetiche correlate all’età negli studi clinici che comprendevano più del 20% dei pazienti di 65 anni o di età superiore. Non è necessaria una specifica raccomandazione della dose nelle persone anziane.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Quando imatinib è somministrato insieme ad altri medicinali, sono possibili interazioni farmacologiche. Si deve prestare cautela quando si somministra imatinib con inibitori delle proteasi, antifungini azolici, alcuni macrolidi (vedere paragrafo 4.5), substrati del CYP3A4 con una ristretta finestra terapeutica (es. ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) o warfarina e altri derivati cumarinici (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di imatinib e di medicinali che inducono il CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l’esposizione a Imatinib Mylan, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto l’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Ipotiroidismo

Sono stati riportati casi clinici di ipotiroidismo in pazienti tiroidectomizzati in trattamento sostitutivo con levotiroxina durante la terapia con imatinib (vedere paragrafo 4.5). In tali pazienti si devono monitorare attentamente i livelli dell’ormone tireostimolante (TSH).

Epatotossicità

Il metabolismo di imatinib è principalmente epatico, e solo il 13% dell’escrezione avviene attraverso i reni. Nei pazienti con disfunzione epatica (lieve, moderata o grave), l’esame del sangue periferico e gli enzimi epatici devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). E’ stato

rilevato che i pazienti con GIST possono avere metastasi epatiche che potrebbero causare

compromissione epatica.

Con imatinib sono stati osservati casi di danno epatico, comprendenti insufficienza epatica e necrosi epatica. Quando imatinib è associato a regimi di chemioterapia ad alte dosi, è stato riscontrato un aumento delle reazioni epatiche gravi. La funzione epatica deve essere attentamente monitorata in situazioni in cui imatinib è unito a regimi di chemioterapia, noti anche per essere associati a disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Sono stati segnalati casi di grave ritenzione di fluidi (effusione pleurica, edema, edema polmonare, ascite, edema superficiale) approssimativamente nel 2,5% dei pazienti con LMC di nuova diagnosi trattati con Imatinib Mylan. Pertanto è altamente raccomandato di pesare regolarmente i pazienti. Un imprevisto rapido aumento di peso deve essere accuratamente esaminato e se necessario devono essere adottate appropriate cure di supporto e misure terapeutiche. Negli studi clinici, vi è un aumento dell’incidenza di questi eventi nelle persone anziane e in quelle con storia pregressa di malattie cardiache. Pertanto, si deve prestare attenzione nei pazienti con disfunzione cardiaca.

Pazienti con malattia cardiaca

I pazienti con malattia cardiaca, con fattori di rischio per l’insufficienza cardiaca o storia di insufficienza renale devono essere monitorati attentamente e tutti i pazienti con segni o sintomi correlati all’insufficienza cardiaca o renale devono essere valutati e trattati.

In pazienti con sindrome ipereosinofila (HES) con infiltrazione occulta delle cellule HES all’interno del miocardio, casi isolati di shock cardiogeno/disfunzione del ventricolo sinistro sono stati associati con degranulazione delle cellule HES subito dopo l’inizio della terapia con imatinib. La condizione è stata riportata come reversibile con la somministrazione di steroidi per via sistemica, di misure di supporto emodinamico e con la sospensione temporanea di imatinib. Poiché sono stati riportati non comunemente eventi avversi cardiaci con imatinib, si deve valutare con attenzione il rapporto beneficio/rischio della terapia con imatinib nella popolazione di pazienti con HES/LEC prima di iniziare il trattamento.

Le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative con riarrangiamenti del gene PDGFR potrebbero essere associate a livelli elevati di eosinofili. Pertanto nei pazienti con HES/LEC e nei pazienti con MDS/MPD associate a livelli elevati di eosinofili, prima della somministrazione di imatinib, si deve considerare la valutazione di un cardiologo, l’esecuzione di un ecocardiogramma e la determinazione della troponina sierica. Se uno dei due è fuori dalla norma, si devono considerare, all’inizio della terapia, il controllo periodico di un cardiologo e l’uso profilattico di steroidi per via sistemica

(1-2 mg/kg) da una a due settimane in concomitanza con l’inizio della terapia.

Emorragia gastrointestinale

Nello studio nei pazienti con GIST non operabile e/o metastatico, sono state riportate emorragie sia

gastrointestinali sia intra-tumorali (vedere paragrafo 4.8). Sulla base dei dati disponibili, non sono stati

identificati fattori predisponenti (esempio dimensione del tumore, localizzazione del tumore,

alterazioni della coagulazione) che pongono i pazienti con GIST ad un rischio maggiore verso

entrambi i tipi di emorragie. Poiché l’aumentata vascolarizzazione e la propensione al sanguinamento

sono parte della natura e del decorso clinico dei GIST, per tutti i pazienti si devono adottare le comuni

pratiche mediche e procedure per il monitoraggio ed il trattamento delle emorragie.

Inoltre, ectasia vascolare gastrica antrale (GAVE), una causa rara di emorragia gastrointestinale, è stata riportata nell’esperienza post-marketing in pazienti con LMC, LLA e altre malattie (vedere paragrafo 4.8). Quando necessario, può essere considerata la sospensione del trattamento con Imatinib Mylan.

Sindrome da lisi tumorale

A causa del possibile verificarsi della sindrome da lisi tumorale (TLS), prima di iniziare imatinib si raccomanda la correzione di una disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di alti livelli di acido urico (vedere paragrafo 4.8).

Riattivazione dell’epatite B

Si sono verificati casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti portatori cronici del virus dopo che questi pazienti hanno assunto inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. In alcuni casi si è verificata insufficienza epatica acuta o epatite fulminante che ha portato al trapianto di fegato o ad un esito fatale.

I pazienti devono essere sottoposti al test per l’HBV prima di iniziare il trattamento con Imatinib Mylan. Un esperto in malattie epatiche e nel trattamento dell’epatite B deve essere consultato prima dell’inizio della terapia nei pazienti risultati positivi all’epatite B (inclusi i pazienti con malattia attiva) e nei pazienti

che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che necessitano del

attiva da HBV durante tutta la terapia e per diversi mesi dopo la cessazione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Analisi di laboratorio

Durante la terapia con imatinib effettuare regolarmente un conteggio ematico completo. Il trattamento con imatinib di pazienti affetti da LMC è stato associato a neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia il verificarsi di queste citopenie è probabilmente correlato allo stadio della malattia trattata ed è risultato più frequente nei pazienti con LMC in fase accelerata o crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica. Il trattamento con imatinib può essere interrotto o la dose può essere ridotta come raccomandato nel paragrafo 4.2.

Nei pazienti trattati con imatinib la funzione epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina) deve essere monitorata regolarmente.

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’esposizione plasmatica di imatinib sembra essere maggiore rispetto a quella osservata in pazienti con normale funzionalità renale, probabilmente a causa di elevati livelli plasmatici di alfa glicoproteina acida (AGP), proteina a cui si lega imatinib, in questi pazienti. Ai pazienti con compromissione renale deve essere somministrata la minima dose iniziale. I pazienti con grave compromissione renale devono essere trattati con cautela. La dose può essere ridotta se non tollerata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Il trattamento a lungo termine con imatinib può essere associato ad una riduzione della funzione renale clinicamente significativa. Pertanto la funzionalità renale deve essere valutata prima dell’inizio della terapia con imatinib e strettamente monitorata durante la terapia, con particolare attenzione a quei pazienti che presentano fattori di rischio per disfunzione renale. Se si osserva disfunzione renale, deve essere appropriatamente gestita e trattata in conformità con le linee guida standard di trattamento.

Popolazione pediatrica

Casi di ritardo della crescita sono stati segnalati in bambini e pre-adolescenti in trattamento con imatinib. Gli effetti a lungo termine del trattamento prolungato con imatinib sulla crescita nei bambini non sono noti. Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della crescita nei bambini in trattamento con Imatinib Mylan (vedere paragrafo 4.8).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Principi attivi che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di imatinib:

Le sostanze che inibiscono l’attività dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (es. inibitori delle proteasi quali indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungini azolici incluso ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; alcuni macrolidi come eritromicina, claritromicina e telitromicina) potrebbero ridurre il metabolismo ed aumentare le concentrazioni di imatinib. E’ stato riscontrato un significativo aumento dell’esposizione a Imatinib (i valori medi di Cmax e di AUC di imatinib sono aumentati rispettivamente del 26% e del 40%) nei soggetti sani in caso di somministrazione contemporanea di una singola dose di chetoconazolo (un inibitore del CYP3A4). E’ necessaria cautela nella somministrazione di imatinib con la famiglia di inibitori CYP3A4.

Principi attivi che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di imatinib:

Le sostanze che stimolano l’attività del CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale, fosfenitoina, primidone o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) possono ridurre significativamente l’esposizione a imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Il pretrattamento con dosi multiple di rifampicina 600 mg seguite da una dose singola di 400 mg di Imatinib, ha determinato una diminuzione di Cmax, e di AUC (0-∞) di almeno il 54% e il 74% rispetto ai relativi valori senza trattamento con rifampicina.

Risultati simili sono stati osservati in pazienti con gliomi maligni trattati con imatinib mentre assumevano farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) quali carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoina. L’AUC plasmatica di imatinib è stata ridotta del 73% rispetto ai pazienti non trattati con EIAED. L’uso concomitante di rifampicina o di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere

Principi attivi la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da imatinib

Imatinib aumenta i valori medi Cmax e AUC della simvastatina (substrato del CYP3A4) rispettivamente di 2 e 3,5 volte, indicando un’inibizione del CYP3A4 da parte di imatinib. Si raccomanda quindi

cautela nella somministrazione di Imatinib con substrati del CYP3A4 con una stretta finestra terapeutica (es. ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel e chinidina). Imatinib potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (es. triazolo-benzodiazepina, diidropiridina, bloccanti dei canali del calcio, alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, es. statine etc.).

A causa del noto aumento dei rischi di sanguinamento in concomitanza con l’uso di imatinib (es. emorragia), i pazienti che richiedono anticoagulanti dovrebbero ricevere eparina standard o di basso peso molecolare, invece di derivati cumarinici come la warfarina.

In vitro imatinib inibisce l’attività dell’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influiscono sull’attività del CYP3A4. Imatinib 400 mg due volte al giorno ha avuto un effetto inibitorio sul metabolismo del metoprololo mediato da CYP2D6, con un aumento della Cmax e dell’AUC di circa il 23% (90% IC [1,16-1,30]). Aggiustamenti della dose non sembrano essere necessari quando imatinib è somministrato in concomitanza con substrati del CYP2D6, tuttavia si consiglia cautela per i substrati del CYP2D6 con una stretta finestra terapeutica come il metoprololo. In pazienti trattati con metoprololo deve essere preso in considerazione il monitoraggio clinico.

In vitro, imatinib inibisce la O-glucuronidazione del paracetamolo con un valore Ki di 58,5 micromoli/l. Questa inibizione non è stata osservata in vivo dopo la somministrazione di 400 mg di imatinib e di 1000 mg di paracetamolo. Dosi più elevate di imatinib e paracetamolo non sono state studiate.

Deve essere pertanto prestata attenzione quando si usano in modo concomitante dosi elevate di imatinib e paracetamolo.

Nei pazienti tiroidectomizzati in trattamento con levotiroxina, può essere diminuita l’esposizione plasmatica alla levotiroxina in caso di somministrazione concomitante di imatinib (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda pertanto cautela. Il meccanismo dell’interazione osservata è, comunque, al momento non noto.

Nei pazienti con LLA Ph+ ci sono esperienze cliniche di imatinib somministrato in concomitanza alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1), ma non sono state completamente caratterizzate le interazioni farmacologiche tra imatinib e regimi chemioterapici. Gli eventi avversi di imatinib, come epatotossicità, mielosoppressione o altri, potrebbero aumentare ed è stato riportato che l’uso concomitante con L-asparaginasi può essere associato ad un’aumentata epatotossicità (vedere paragrafo 4.8). Pertanto l’uso di imatinib in combinazione richiede una speciale precauzione.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne potenzialmente fertili

Alle donne in età fertile deve essere segnalata la necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

Vi sono dati limitati riguardanti l’uso di imatinib in donne in gravidanza. Ci sono state segnalazioni post-marketing di aborti spontanei e anomalie congenite infantili in donne che erano in trattamento con imatinib. Tuttavia, gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) e il rischio potenziale per il feto non è noto. Imatinib non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. In caso di somministrazione in gravidanza, informare la paziente circa il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

due donne che allattavano hanno mostrato che sia imatinib sia il suo metabolita attivo possono essere distribuiti nel latte materno. Il rapporto latte/plasma, valutato in una singola paziente, è stato determinato essere 0,5 per imatinib e 0,9 per il metabolita, suggerendo una maggiore distribuzione del metabolita nel latte. Tenendo in considerazione la concentrazione combinata di imatinib e del metabolita e la massima assunzione giornaliera di latte dei neonati, l’esposizione totale sembrerebbe essere bassa (circa il 10% di una dose terapeutica). Tuttavia, poiché gli effetti di un’esposizione a basse dosi nei neonati non sono noti, le donne che stanno assumendo imatinib non devono allattare.

Fertilità

In studi non clinici, la fertilità dei ratti di sesso maschile e femminile non è stata influenzata (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati condotti studi in pazienti trattati con imatinib per valutarne l’effetto sulla fertilità e la spermatogenesi. I pazienti che sono preoccupati per la loro fertilità durante il trattamento con imatinib devono consultare il medico.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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I pazienti devono essere avvisati che potrebbero comparire effetti indesiderati come capogiri, offuscamento della vista o sonnolenza durante il trattamento con imatinib. Perciò si raccomanda attenzione durante la guida di veicoli e durante l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

I pazienti con tumori in stadi avanzati potrebbero presentare numerose condizioni cliniche poco chiare che rendono difficile valutare la causa delle reazioni avverse data la varietà di sintomi correlati alla malattia di base, alla sua progressione e alla somministrazione contemporanea di numerosi medicinali.

Negli studi clinici sulla LMC la sospensione del farmaco per reazioni avverse associate al farmaco stesso è stata osservata nel 2,4% dei pazienti di nuova diagnosi, nel 4% dei pazienti in fase cronica avanzata dopo fallimento della terapia con interferone, nel 4% dei pazienti in fase accelerata dopo fallimento della terapia con interferone e nel 5% dei pazienti con crisi blastica dopo fallimento della terapia con interferone. Negli studi sui GIST la somministrazione del farmaco è stata interrotta nel 4% dei pazienti a causa di reazioni avverse correlate al farmaco.

Le reazioni avverse erano simili in tutte le indicazioni, con due eccezioni. Vi è stata maggiore

mielosoppressione osservata nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con GIST, che probabilmente è

intra-tumorali (3 pazienti) o entrambi (1 paziente). La localizzazione dei tumori GI potrebbe essere stata la causa dei sanguinamenti GI (vedere paragrafo 4.4). Il sanguinamento GI ed il sanguinamen

dovuta alla malattia di base. Nello studio nei pazienti con GIST non operabile e/o metastatico, in 7 pazienti (5%) si sono verificati sanguinamenti GI di grado 3/4 CTC (3 pazienti), sanguinament

i

to

tumorale potrebbero essere seri e alcune volte fatali.

Le reazioni avverse associate al farmaco

segnalate più comunemente (

10%) in entrambe le patologie

sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolori addominali, fatica, mialgia, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. In tutti gli studi sono stati comunemente riscontrati edemi superficiali, descritti primariamente come edemi periorbitali o agli arti inferiori. Tuttavia raramente questi edemi sono risultati gravi e possono essere gestiti con diuretici, altre misure di supporto o riducendo la dose di imatinib.

Quando imatinib è stato associato a chemioterapia ad alte dosi nei pazienti con LLA Ph+, si è osservata tossicità epatica transitoria in termini di aumento delle transaminasi ed iperbilirubinemia. Considerati i limitati dati di sicurezza disponibili, gli eventi avversi riportati finora nei bambini sono in linea con il profilo di sicurezza noto nei pazienti adulti con LLA Ph +. Nonostante i dati di sicurezza per i bambini affetti da LLA Ph + siano molto limitati non è stato identificato nessun nuovo problema di safety.

Varie reazioni avverse come effusione pleurica, ascite, edemi polmonari e rapido aumento del peso corporeo con o senza edemi superficiali possono essere descritte collettivamente come “ritenzione di fluidi”. Queste reazioni possono essere gestite generalmente sospendendo temporaneamente il trattamento con imatinib e con diuretici e altre misure terapeutiche di supporto adeguate. Alcune di

crisi blastica sono deceduti con un complesso quadro clinico di effusione pleurica, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale. Nessun particolare aspetto di safety è emerso dagli studi clinici condotti in pazienti pediatrici.

Reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate come più di un caso isolato, sono elencate di seguito, secondo classificazione sistemica organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, <1/10), non comune

( 1/1.000,

<1/100), raro ( 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di frequenza, il più frequente per primo.

Le reazioni avverse e le loro frequenze sono riportate nella Tabella 1.

Tabella 1 Tabella riepilogativa delle reazioni avverse

Infezioni e infestazioni
Non comune: Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringite, polmonite1, sinusite, cellulite,
infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, infezione del tratto urinario, gastroenterite, sepsi
Raro: Infezione micotica
Non noto: Riattivazione dell’epatite B
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro: Sindrome da lisi tumorale
Non noto: Emorragia tumorale/necrosi tumorale*
Disturbi del sistema immunitario
Non noto: Shock anafilattico*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: Neutropenia, trombocitopenia, anemia
Comune: Pancitopenia, neutropenia febbrile
Non comune: Trombocitemia, linfopenia, depressione midollare, eosinofilia,
linfoadenopatia
Raro: Anemia emolitica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: Anoressia
Non comune: Ipokaliemia, aumento dell’appetito, ipofosfatemia, diminuzione dell’appetito,
disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia
Raro: Iperkaliemia, ipomagnesiemia
Disturbi psichiatrici
Comune: Insonnia
Non comune: Depressione, riduzione della libido, ansia
Raro: Stato confusionale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Cefalea2
Comune: Capogiri, parestesia, alterazioni del gusto, ipoestesia
Non comune: Emicrania, sonnolenza, sincope, neuropatia periferica, indebolimento della
memoria, sciatalgia, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, emorragia cerebrale
Raro: Aumento della pressione intracranica, convulsioni, neurite ottica
Non noto: Edema cerebrale*

Patologie dell’occhio

Comune: Edema delle palpebre, aumento della lacrimazione, emorragia congiuntivale,
congiuntivite, secchezza oculare, offuscamento della visione
Non comune: Irritazione oculare, dolore oculare, edema orbitale, emorragia della sclera,
emorragia retinica, blefarite, edema maculare
Raro: Cataratta, glaucoma, papilledema
Non noto: Emorragia del corpo vitreo*
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: Vertigini, acufeni, perdita di udito
Patologie cardiache
Non comune: Palpitazioni, tachicardia, scompenso cardiaco congestizio3, edema polmonare
Raro: Aritmia, fibrillazione atriale, arresto cardiaco, infarto miocardico, angina
pectoris, effusione pericardica
Non noto: Pericardite*, tamponamento cardiaco*
Patologie vascolari4
Comune: Vampate, emorragia
Non comune: Ipertensione, ematoma, ematoma subdurale, raffreddamento delle estremità,
ipotensione, fenomeno di Raynaud
Non noto: Trombosi/embolia*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Dispnea, epistassi, tosse
Non comune: Effusione pleurica5, dolore faringolaringeo, faringite
Raro: Dolore pleuritico, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, emorragia
polmonare
Non noto: Insufficienza respiratoria acuta10*, malattia polmonare interstiziale*
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali6
Comune: Flatulenza, distensione addominale, reflusso gastroesofageo, stipsi, secchezza
della bocca, gastrite
Non comune: Stomatite, ulcerazione della bocca, emorragia gastrointestinale7, eruttazione,
melena, esofagite, ascite, ulcera gastrica, ematemesi, cheilite, disfagia, pancreatite
Raro: Colite, ileo, malattia infiammatoria intestinale
Non noto: Ostruzione ileo/intestinale*, perforazione gastrointestinale*, diverticolite*, ectasia vascolare gastrica antrale (GAVE)*
Patologie epatobiliari
Comune: Aumento degli enzimi epatici
Non comune: Iperbilirubinemia, epatite, ittero
Raro: Insufficienza epatica8, necrosi epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Edema periorbitale, dermatite/eczema/eruzione cutanea
Comune: Prurito, edema facciale, secchezza della cute, eritema, alopecia, sudorazione
notturna, reazioni di fotosensibilità
Non comune: Eruzione cutanea pustolosa, contusioni, aumento della sudorazione, orticaria, ecchimosi, aumento della tendenza a sviluppare lividi, ipotricosi,
ipopigmentazione cutanea, dermatite esfoliativa, onicoclasia, follicolite, petecchie, psoriasi, porpora, iperpigmentazione cutanea, eruzioni bollose
Raro: Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), alterazione del colore delle unghie, edema angioneurotico, eruzione cutanea vescicolare, eritema multiforme, vasculite leucocitoclastica, sindrome di Stevens-Johnson,
pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)
Non noto: Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare*, cheratosi lichenoide*, lichen Planus*, necrolisi epidermica tossica*, reazione cutanea da farmaco con
eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Spasmi e crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico incluso mialgia, artralgia,
Non comune: Rigidità articolare e muscolare
Raro: Debolezza muscolare, artrite, rabdomiolisi/miopatia
Non noto: Necrosi avascolare/necrosi dell’anca*, ritardo della crescita nei bambini*
Patologie renali e urinarie
Non comune: Dolore renale, ematuria, insufficienza renale acuta, pollachiuria
Non noto: Insufficienza renale cronica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: Ginecomastia, disfunzione erettile, menorragia, mestruazioni irregolari,
disfunzione sessuale, dolore al capezzolo, ingrossamento della mammella, edema scrotale
Raro: Corpo luteo emorragico/cisti ovarica emorragica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Ritenzione idrica ed edema, affaticamento
Comune: Debolezza, febbre, anasarca, brividi, tremore
Non comune: Dolore toracico, malessere
Esami diagnostici
Molto comune: Aumento di peso
Comune: Diminuzione di peso
Non comune: Aumento della creatinina ematica, aumento della creatinfosfochinasi ematica,
aumento della lattato deidrogenasi ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica
Raro: Aumento dell’amilasi ematica

Questi tipi di reazioni sono stati segnalati principalmente dall’esperienza post-marketing con imatinib. Comprendono segnalazioni spontanee ed eventi avversi gravi riportati in studi in corso, programmi di accesso allargato, studi di farmacologia clinica e studi esplorativi nelle indicazioni non approvate. Poiché tali reazioni sono segnalate in una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione ad imatinib.

Polmonite è stata segnalata più comunemente nei pazienti con LMC avanzata e nei pazienti con GIST.

La cefalea è stata più comune nei pazienti con GIST.

Su base paziente-anno, gli eventi cardiaci incluso lo scompenso cardiaco congestizio sono stati osservati più comunemente nei pazienti con LMC avanzata rispetto ai pazienti con LMC cronica.

Le vampate sono state più comuni nei pazienti con GIST ed il sanguinamento (ematoma, emorragia) è stato più comune nei pazienti con GIST e con LMC avanzata (LMC-AP e LMC-

BC).

Effusione pleurica è stata segnalata più comunemente nei pazienti con GIST e nei pazienti con LMC avanzata (LMC-AP e LMC-BC) rispetto ai pazienti con LMC cronica.

6+7 Dolore addominale ed emorragia gastrointestinale sono stati osservati più comunemente nei pazienti con GIST.

Sono stati segnalati alcuni casi fatali di insufficienza epatica e di necrosi epatica.

Dolore muscoloscheletrico ed eventi correlati sono stati osservati più comunemente nei pazienti con LMC che nei pazienti con GIST.

Sono stati riportati casi fatali in pazienti con malattia avanzata, gravi infezioni, grave neutropenia ed altre gravi condizioni concomitanti.

Anomalie nelle analisi di laboratorio:

Ematologia

Nella LMC, le citopenie, ed in particolare la neutropenia e la trombocitopenia, sono state di riscontro comune in tutti gli studi, con l’indicazione di una maggiore frequenza ad alte dosi  750 mg (studio fase I). Tuttavia la comparsa di citopenia è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia, la frequenza di neutropenia (ANC <1,0 x 109/l) e trombocitopenia (conteggio delle piastrine

<50 x 109/l) di grado 3 o 4 è risultata di 4 e 6 volte superiore nei pazienti in crisi blastica e in fase

pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica (16,7% neutropenia e 8,9% trombocitopenia). Nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica, la neutropenia (ANC <0,5 x 109/l) e la trombocitopenia

(conteggio delle piastrine <10 x 109/l) di grado 4 sono state osservate rispettivamente nel 3,6% e in meno dell’1% dei pazienti. La durata media degli episodi neutropenici e trombocitopenici variava in genere rispettivamente da 2 a 3 settimane e da 3 a 4 settimane. Questi eventi possono essere gestiti generalmente sia con una riduzione della dose sia con l’interruzione del trattamento con imatinib.

Tuttavia in casi rari possono portare ad una sospensione permanente del trattamento. Nei pazienti pediatrici con LMC le tossicità osservate con maggiore frequenza sono state citopenie di grado 3 o 4 comprendenti neutropenia, trombocitopenia ed anemia. Di solito si manifestavano entro i primi mesi di terapia.

Nello studio nei pazienti con GIST non operabile e/o metastatico, è stata riportata anemia di grado 3 e

4 rispettivamente nel 5,4% e nello 0,7% dei pazienti, che potrebbe essere correlata al sanguinamento

gastrointestinale o intra-tumorale almeno in alcuni di questi pazienti. E’ stata osservata neutropenia di

grado 3 e 4 rispettivamente nel 7,5% e nel 2,7% dei pazienti, e trombocitopenia di grado 3 nello 0,7%

dei pazienti. Nessun paziente ha sviluppato trombocitopenia di grado 4. La diminuzione dei leucociti

(WBC) e della conta dei neutrofili si è verificata per lo più durante le prime sei settimane di terapia,

con valori che si sono mantenuti relativamente stabili successivamente.

Biochimica

Nei pazienti con LMC è stato osservato un grave innalzamento delle transaminasi (<5%) o della bilirubina (<1%) e generalmente è stato gestito con una riduzione della dose o con una interruzione del trattamento (la durata media di questi episodi è stata approssimativamente di una settimana). Il trattamento è stato sospeso permanentemente in meno dell’1% dei pazienti con LMC a causa di anomalie nelle analisi epatiche di laboratorio. Nei pazienti con GIST (studio B2222) è stato osservato

nel 6,8% un aumento della ALT (alanina aminotransferasi) di grado 3 o 4 e nel 4,8% un aumento della

AST (aspartato aminotransferasi) di grado 3 o 4. L’aumento della bilirubina è stato inferiore al 3%.

Ci sono stati casi di epatite citolitica e colestatica e di insufficienza epatica; in alcuni dei quali l’esito è stato fatale, incluso un paziente in trattamento con dosi elevate di paracetamolo.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Riattivazione dell’epatite B

La riattivazione dell’epatite B è stata riportata in associazione al trattamento con inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. In alcuni casi si è verificata un’insufficienza epatica acuta o un’epatite fulminante che ha portato al trapianto di fegato o ad un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzowww.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

04.9 Sovradosaggio

Indice

L’esperienza con dosi più alte della dose terapeutica raccomandata è limitata. Casi isolati di sovradosaggio con imatinib sono stati riportati a seguito di segnalazione spontanea e in letteratura. Nel caso di sovradosaggio il paziente deve essere tenuto in osservazione e sottoposto ad un adeguato trattamento sintomatico. In genere l’esito riportato in questi casi è stato “migliorato” o “risolto”. A diversi intervalli di dose sono stati riportati i seguenti eventi:

Popolazione adulta

1200-1600 mg (durata del trattamento variabile da 1 a 10 giorni): Nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, eritema, edema, gonfiore, affaticamento, spasmi muscolari, trombocitopenia, pancitopenia, dolore addominale, cefalea, diminuzione dell’appetito.

6400 mg (dose singola): In letteratura è stato riportato un caso di un paziente che ha presentato nausea, vomito, dolore addominale, febbre, gonfiore del viso, diminuzione della conta dei neutrofili, aumento delle transaminasi.

8-10 g (dose singola): Sono stati riportati vomito e dolore gastrointestinale.

Popolazione pediatrica

Un bambino di 3 anni esposto ad una dose singola di 400 mg ha presentato vomito, diarrea e anoressia e un altro bambino di 3 anni esposto ad una dose singola di 980 mg ha presentato diminuzione della conta dei leucociti e diarrea.

Nel caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto in osservazione e sottoposto ad un adeguato trattamento di supporto.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici; inibitore della protein-tirosin chinasi, codice ATC: L01XE01

Meccanismo d’azione

Imatinib è una piccola molecola inibitrice della protein-tirosin chinasi che inibisce potentemente l’attività della tirosin-chinasi Bcr-Abl, cosi come diversi recettori delle tirosin-chinasi: Kit, il recettore per il fattore della cellula staminale (SCF) codificato dal proto-oncogene c-Kit, i recettori per il dominio discoidina (DDR1 e DDR2), il recettore per il fattore stimolante le colonie (CSF-1R) e i recettori alfa e beta per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR-alfa e PDGFR-beta).

Imatinib può anche inibire gli eventi cellulari mediati dall’attivazione di questi recettori chinasici.

Effetti farmacodinamici

Imatinib è un inibitore della protein-tirosin chinasi che inibisce potentemente la tirosin-chinasi Bcr- Abl ai livelli in vitro, a livello cellulare e in vivo. Il composto inibisce selettivamente la proliferazione e induce l’apoptosi nelle linee cellulari positive Bcr-Abl e nelle cellule leucemiche fresche prelevate da pazienti affetti da LMC positiva al cromosoma Philadelphia e da leucemia linfoblastica acuta (ALL).

In vivo il composto evidenzia una attività antitumorale come agente singolo nei modelli animali con cellule tumorali positive a Bcr-Abl.

Imatinib è anche un inibitore del recettore delle tirosin chinasi per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), PDGF-R, e per il fattore della cellula staminale (SCF), c-Kit, e inibisce gli eventi cellulari mediati da PDGF e SCF. In vitro, imatinib inibisce la proliferazione e induce apoptosi nelle

cellule dei tumori stromali del tratto gastro-intestinale (GIST), che esprimono una mutazione attiva di

kit.

Nella patogenesi delle MDS/MPD, della HES/LEC e del DFSP sono state coinvolte l’attivazione costitutiva del recettore del PDGF o delle proteine tirosin chinasi Abl come conseguenza della fusione di diverse proteine partners o della produzione costitutiva di PDGF. Imatinib inibisce il segnale e la proliferazione di cellule guidate dalla deregolazione del PDGFR e dall’attività chinasica di Abl.

Studi clinici nella leucemia mieloide cronica

L’efficacia di imatinib si basa sui valori globali di risposta ematologica e citogenetica e sopravvivenza libera da progressione della malattia. Tranne che per i pazienti con nuova diagnosi di LMC in fase cronica, non ci sono sperimentazioni cliniche controllate che dimostrino un beneficio clinico, inteso come miglioramento dei sintomi correlati alla malattia o un aumento della sopravvivenza.

Sono stati condotti tre grandi studi internazionali di fase II, aperto, non controllato, in pazienti con LMC positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+) con la malattia in fase blastica avanzata o accelerata, altri con leucemia Ph+ o con LMC in fase cronica con un precedente fallimento della terapia con interferone alfa (IFN). È stato condotto un grande studio internazionale di fase III aperto, multicentrico e randomizzato in pazienti con nuova diagnosi di LMC Ph +. Inoltre, in due studi di fase I (in pazienti

In tutti gli studi clinici il 38-40% dei pazienti era di età ≥ 60 anni e il 10-12% dei pazienti era di età ≥ 70 anni.

Nuove diagnosi in fase cronica: Questo studio di fase III in pazienti adulti ha confrontato il trattamento con il solo imatinib o una combinazione di interferone-alfa (IFN) più citarabina (Ara-C). I pazienti che hanno mostrano una mancata risposta (assenza di risposta ematologica completa (REC) a 6 mesi, aumentando WBC, nessuna risposta citogenetica maggiore (MCyR) a 24 mesi), perdita della risposta (perdita della REC e MCyR) o grave intolleranza al trattamento venivano autorizzati a passare nell’altro braccio dello studio. Nel braccio dello studio che prevedeva la somministrazione di imatinib, i pazienti sono stati trattati con 400 mg al giorno. Nel braccio dello studio che prevedeva la somministrazione di IFN, i pazienti sono stati trattati con una dose di IFN di 5 MIU/m2/die per via sottocutanea in combinazione con Ara-C 20 mg/m2/die per 10 giorni/mese per via sottocutanea.

Un totale di 1106 pazienti sono stati randomizzati, 553 in ciascun braccio dello studio. Le caratteristiche basali erano ben bilanciate tra i due bracci. L’età mediana era di 51 anni (range 18-70 anni), con il 21,9% dei pazienti di età ≥ 60 anni di età. I pazienti erano 59% maschi e 41% femmine; l’89,9% era di razza caucasica e il 4,7% di razza nera. Sette anni dopo che l’ultimo paziente era stato reclutato, la durata mediana del trattamento di prima linea era di 82 e 8 mesi rispettivamente per il braccio in trattamento con imatinib e il braccio in trattamento con IFN. La durata mediana del trattamento di seconda linea con imatinib è stato di 64 mesi. Nel complesso, nei pazienti trattati in prima linea con imatinib, la dose media giornaliera somministrata era di 406 ± 76 mg. L’endpoint primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza libera da progressione della malattia. La progressione è stata definita come uno dei seguenti eventi: progressione alla fase accelerata o crisi blastica, morte, perdita della REC e MCyR, o nei pazienti che non raggiungenvano una REC, un aumento dei globuli bianchi nonostante la gestione terapeutica appropriata. I principali endpoint secondari erano la risposta citogenetica maggiore, la risposta ematologica, la risposta molecolare (valutazione della malattia residua minima), il tempo della fase accelerata o della crisi blastica e la sopravvivenza. I risultati sono riportati nella tabella 2.

Table 2 Risposta nello studio nuove diagnosi di LMC in fase cronica (dati a 84 mesi)

(Percentuali di risposta migliori) Imatinib
N=553
IFN+Ara-C
N=553
Risposta ematologica
Tasso REC n (%) 534 (96.6%)* 313 (56.6%)*
[95% CI] [94.7%, 97.9%] [52.4%, 60.8%]
Risposta citogenetica
Risposta maggiore n (%) 490 (88.6%)* 129 (23.3%)*
[95% CI] [85.7%, 91.1%] [19.9%, 27.1%]
CyR completo n (%) 456 (82.5%) 64 (11.6%)
CyR parziale n (%) 34 (6.1%) 65 (11.8%)
Risposta molecolare**
Risposta maggiore a 12 mesi (%) 153/305=50.2% 8/83=9.6%
Risposta maggiore a 24 mesi (%) 73/104=70.2% 3/12=25%
Risposta maggiore a 84 mesi (%) 102/116=87.9% 3/4=75%
* p<0.001, Fischer’s exact test
** le percentuali di risposta molecolare sono basate sui campioni disponibili
Criteri della risposta ematologica (tutte le risposte devono essere confermate dopo ≥ 4 settimane): WBC < 10 x 109/l, piastrine < 450 x 109/l, mielociti+metamielociti nel sangue < 5%, nessun blasto e promielocita nel sangue, basofili < 20%, nessuna malattia extramidollare.

o minima (66–95%). Una risposta maggiore (0–35%) combina entrambe le risposte completa e parziale. Criteri della risposta molecolare maggiore: riduzione nel sangue periferico ≥ 3 logaritmi nella quantità di trascritti Bcr-Abl (misurata mediante saggio quantitativo con PCR real-time a trascrittasi inversa) rispetto al basale standardizzato.

I tassi di risposta ematologica completa, risposta citogenetica maggiore e risposta citogenetica completa sul trattamento di prima linea sono stati stimati utilizzando il metodo di Kaplan-Meier, per il quale le mancate risposte sono state censurate alla data dell’ultimo esame. Usando questo approccio, i tassi di risposta cumulativi stimati per il trattamento di prima linea con imatinib risultavano migliorate da 12 mesi di terapia a 84 mesi di terapia come segue: REC dal 96,4% al 98,4% e CCyR dal 69,5% al 87,2%, rispettivamente.

Al follow-up a 7 anni, ci sono stati 93 eventi (16,8%) di progressione nel braccio in trattamento con imatinib: 37 (6,7%) di progressione in fase accelerata/crisi blastica, 31 (5,6%) di perdita di MCyR, 15 (2,7%) di perdita di REC o aumento della WBC, e 10 (1,8%) di decessi non correlati a LCM. Al contrario, ci sono stati 165 (29,8%) eventi nel braccio IFN + Ara-C, di cui 130 insorti durante il trattamento di prima linea con IFN + Ara-C.

La frequenza stimata di pazienti liberi da progressione alla fase accelerata o di crisi blastica a 84 mesi è stata significativamente più elevata nel braccio in trattamento con imatinib rispetto al braccio in trattamento con IFN (92,5% contro 85,1%, p <0,001). Il tasso annuo di progressione verso la crisi blastica o la fase accelerata è diminuita con il tempo in terapia ed era inferiore all’1% annuo nel quarto e quinto anno. Il tasso stimato di sopravvivenza libera da progressione a 84 mesi è stata del 81.2% nel braccio in trattamento con imatinib e 60,6% nel braccio di controllo (p <0.001). Anche i tassi annuali di qualsiasi tipo di progressione per imatinib sono diminuiti nel corso del tempo.

Un totale di 71 (12,8%) e 85 (15,4%) pazienti sono morti rispettivamente nei gruppi imatinib e IFN + Ara-C. A 84 mesi la sopravvivenza globale stimata è 86,4% (83, 90) contro il 83,3% (80, 87) nei gruppi randomizzati in trattamento rispettivamente con imatinib e con IFN + Ara-C (p = 0,073 log-rank test). Questo endpoint time-to-event è fortemente influenzato dal tasso elevato di crossover da IFN + Ara-C a imatinib. L’effetto del trattamento con imatinib sulla sopravvivenza nella fase cronica, è stato ulteriormente valutato nei pazienti con nuova diagnosi di LMC mediante un’analisi retrospettiva dei dati sopra riportati su imatinib con i dati primari di un altro studio di Fase III che utilizzava un identico regime di IFN + Ara-C (n = 325). In questa analisi retrospettiva, è stata dimostrata la superiorità del trattamento con imatinib rispetto a quello con IFN + Ara-C nella sopravvivenza media (p <0.001); entro 42 mesi sono morti, 47 (8,5%) pazienti trattati con imatinib e 63 (19,4%) pazienti IFN + Ara-C.

Il grado di risposta citogenetica e molecolare ha avuto un effetto evidente sui risultati a lungo termine nei pazienti trattati imatinib. Mentre si stima che il 96% (93%) dei pazienti con CCyR (PCyR) a 12 mesi non progrediva alla fase accelerata/crisi blastica a 84 mesi, solo il 81% dei pazienti senza MCyR a 12 mesi non progrediva ad una LMC avanzata a 84 mesi (p <0,001 generale, p = 0,25 tra CCyR e PCyR). Per i pazienti con riduzione del trascritto Bcr-Abl di almeno 3 logaritmi a 12 mesi, la probabilità di non progredire alla fase accelerata/crisi blastica è stata del 99% a 84 mesi. Risultati simili sono stati trovati sulla base di un analisi al punto dio riferimento di 18 mesi.

In questo studio, era consentito un aumento della dose da 400 mg al giorno a 600 mg al giorno, poi da 600 mg al giorno a 800 mg al giorno. Dopo 42 mesi di follow-up, 11 pazienti hanno presentato una perdita confermata (entro 4 settimane) della loro risposta citogenetica. Di questi 11 pazienti, 4 pazienti hanno avuto un aumento della dose fino a 800 mg al giorno, e 2 di questi hanno recuperato la risposta citogenetica (1 parziale ed 1 completa, quest’ultimo ha anche recuperato la risposta molecolare), mentre dei 7 pazienti che non hanno aumentato la dose, solo uno ha riguadagnato una risposta citogenetica completa. La percentuale di alcune reazioni avverse è stata più alta nei 40 pazienti in cui la dose è stata aumentata a 800 mg al giorno rispetto alla popolazione di pazienti prima dell’aumento del dosaggio (n

= 551). Le più frequenti reazioni avverse includevano emorragie gastrointestinali, congiuntiviti ed innalzamento delle transaminasi o della bilirubina. Altre reazioni avverse sono state riportate con una frequenza inferiore o uguale.

Fase cronica, inefficacia dell’interferone: 532 pazienti adulti sono stati trattati con una dose iniziale di

inefficacia citogenetica (35%), o intolleranza all’interferone (36%). I pazienti avevano precedentemente ricevuto una mediana di 14 mesi di terapia con IFN a dosi ≥ 25 x 106 UI/settimana ed erano tutti in fase cronica avanzata, con un tempo mediano dalla diagnosi di 32 mesi. La variabile di efficacia primaria dello studio era il tasso di risposta citogenetica maggiore (risposta completa più parziale, da 0 a 35% Ph

+ in metafase nel midollo osseo).

In questo studio il 65% dei pazienti ha raggiunto una risposta citogenetica che è risultata completa nel 53% (confermato 43%) dei pazienti (Tabella 3). Una risposta ematologica completa è stata raggiunta nel 95% dei pazienti.

Fase accelerata: sono stati arruolati 235 pazienti adulti con malattia in fase accelerata. I primi 77 pazienti hanno iniziato con 400 mg, successivamente il protocollo è stato modificato per consentire un dosaggio più elevato ed i restanti 158 pazienti hanno iniziato con 600 mg.

La variabile di efficacia primaria era il tasso di risposta ematologica, riportato come risposta ematologica completa, nessuna evidenza di leucemia (cioè clearance dei blasti dal midollo e dal sangue, ma senza un pieno recupero del sangue periferico come per le risposte complete), o ritorno ad una LMC in fase cronica. Una risposta ematologica confermata è stata ottenuta nel 71,5% dei pazienti (Tabella 3). Soprattutto, il 27,7% dei pazienti ha raggiunto anche una risposta citogenetica maggiore, che è risultata completa nel 20,4% (confermato 16%) dei pazienti. Per i pazienti trattati con 600 mg, le stime attuali della mediana della sopravvivenza senza progessione e la sopravvivenza complessiva sono rispettivamente 22,9 e 42,5 mesi.

Crisi blastica mieloide: Sono stati arruolati 260 pazienti con crisi blastica mieloide. 95 (37%) erano stati precedentemente sottoposti a chemioterapia per il trattamento della malattia in fase accelerata o crisi blastica (“pazienti pretrattati”), mentre 165 (63%) non era stato trattato (“pazienti non trattati”). I primi 37 pazienti hanno iniziato il trattamento con 400 mg, in seguito il protocollo è stato corretto per permettere dosi superiori ed i restanti 223 pazienti hanno iniziato il trattamento con 600 mg.

La variabile primaria di efficacia era il tasso di risposta ematologica, riportato come risposta ematologica completa, nessuna evidenza di leucemia (), o ritorno alla LMC in fase cronica, utilizzando gli stessi criteri adottati per lo studio nella fase accelerata. In questo studio il 31% dei pazienti ha raggiunto una risposta ematologica (36% nei pazienti precedentemente non trattati e 22% nei pazienti precedentemente trattati). Il tasso di risposta è risultato quindi più elevato nei pazienti trattati con 600 mg (33%) rispetto ai pazienti trattati con 400 mg (16%, p=0,0220). La stima della sopravvivenza media dei pazienti precedentemente non trattati e di quelli trattati era rispettivamente di 7,7 e 4,7 mesi.

Crisi blastica linfoide: un numero limitato di pazienti sono stati arruolati negli studi di fasi I (n=10). Il valore della risposta ematologica era del 70%, con una durata di 2–3 mesi.

Tabella 3 Risposta in studi su LMC nell’adulto

Studio 0110 dati a 37 mesi Fase cronica inefficacia IFN (n=532) Studio 0109 dati a
40.5 mesi Fase accelerata (n=235)
Studio 0102 dati a 38 mesi Crisi blastica mieloide (n=260)
% di pazienti (IC 95%)

1

Risposta ematologica completa Nessuna evidenza di leucemia
Ritorno alla fase cronica (RFC)
95%
Not applicable Not applicable
42%
12%
17%
8%
5%
18%
Risposta citogenetica maggiore2 65% (61.2–69.5) 28% (22.0–33.9) 15% (11,2 – 20,4)
Completa 53% 20% 7%
(Confermato3) [95% IC] (43%) [38.6–47.2] (16%) [11.3–21.0] (2%) [0,6 – 4,4]
Parziale 12% 7% 8%
1
Criteri della risposta ematologica (tutte le risposte devono essere confermate dopo ≥ 4 settimane): REC: Studio 0110 [WBC < 10 x 109/l, piastrine < 450 x 109/l, mielociti+metamielociti nel sangue < 5%, assenza di blasti e promielociti nel sangue, basofili < 20%, nessuna malattia extramidollare] e negli studi 0102 e 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109 /l, piastrine ≥ 100 x 109 /l, assenza di blasti nel sangue, blasti midollari < 5% e nessuna malattia extramidollare]
NEL Stessi criteri di REC ma ANC ≥ 1 x 109 /l e piastrine ≥ 20 x 109 /l (solo negli studi 0102 e 0109) RFC < 15% blasti nel MO e nel SP, < 30% blasti+promielociti nel MO e nel SP, < 20% basofili nel SP, nessuna malattia extramidollare se non milza e fegato (solo negli studi 0102 e 0109)
MO = midollo osseo SP = sangue periferico

2 Criteri della risposta citogenetica:
Una risposta rilevante combina sia le risposte complete che parziali: completa (0% metafasi Ph+), parziale (1–35%).

3 Risposta citogenetica completa confermata da un secondo esame citogenetico del midollo osseo eseguito almeno una volta al mese dopo l’indagine iniziale del midollo osseo.

Pazienti pediatrici: Un totale di 26 pazienti pediatrici di età <18 anni sia con LMC in fase cronica (n=11) o con LMC in fase blastica o con leucemia acuta Ph+ (n=15) sono stati arruolati in uno studio di fase I ad incremento di dose. Questi pazienti erano stati pesantemente pretrattati, poichè il 46% avevano subito in precedenza il trapianto di midollo osseo e il 73% una precedente polichemioterapia.

I pazienti erano trattati alle dosi di imatinib di 260 mg/m2/die (n=5), 340 mg/ m2/die (n=9),

440 mg/m2/die (n=7) e 570 mg/m2/die (n=5). Tra i 9 pazienti con LMC in fase cronica per i quali erano disponibili i dati citogenetici, 4 (44%) e 3 (33%) avevano raggiunto rispettivamente una risposta citogenetica completa e parziale, per una frequenza di risposta citogenetica maggiore (MCR) del 77%.

Un totale di 51 pazienti pediatrici con LMC in fase cronica di nuova diagnosi e non trattati sono stati arruolati in uno studio di fase II, a braccio singolo, multicentrico, in aperto. I pazienti erano stati

trattati con imatinib 340 mg/m2/die, senza alcuna interruzione in assenza di tossicità dose-limitante. Nei pazienti pediatrici con LMC di nuova diagnosi, il trattamento con imatinib ha indotto una rapida risposta con una risposta ematologica completa (REC) del 78% dopo 8 settimane di terapia. L’alto tasso di REC è risultato associato allo sviluppo di una risposta citogenetica completa (CCyR) del 65%, valore paragonabile ai risultati osservati negli adulti. Inoltre è stata osservata una risposta citogenetica parziale (PCyR) nel 16% dei casi per una risposta maggiore (MCyR) dell’81%. Nella maggioranza dei pazienti che aveva raggiunto una risposta citogenetica completa (CCyR), la CCyR si era manifestata tra il mese 3 ed il mese 10°con un tempo mediano di risposta, basato sulla stima Kaplan-Meier, di 5,6 mesi.

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con imatinib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo (traslocazione bcr-abl) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Studi clinici nella LLA Ph+

LLA Ph+ di nuova diagnosi: In uno studio controllato (ADE10) con imatinib verso chemioterapia d’induzione, condotto in 55 pazienti di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 55 anni, imatinib utilizzato come agente singolo ha indotto una percentuale di risposte ematologiche complete significativamente superiore rispetto alla chemioterapia (96,3% verso 50%; p=0,0001). Quando la terapia di salvataggio con imatinib è stata somministrata ai pazienti non responsivi o che rispondevano in modo insufficiente alla chemioterapia, si è osservato che 9 pazienti (81,8%) su 11 avevano raggiunto una risposta ematologica completa. Questo effetto clinico era associato ad una riduzione del trascritto bcr-abl nei pazienti trattati con imatinib maggiore rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia dopo 2 settimane di terapia (p=0,02). Tutti i pazienti avevano ricevuto imatinib e chemioterapia di consolidamento (vedere Tabella 5) dopo la fase d’induzione ed i livelli del trascritto bcr-abl alla settimana 8 risultavano identici in entrambi i bracci. Come previsto dal disegno dello studio, non è stata osservata differenza nella durata della remissione, della sopravvivenza libera da malattia o della sopravvivenza globale, anche se i pazienti con risposta molecolare completa e rimanenti con malattia minima residua avevano un esito migliore sia in termini di durata della remissione (p=0,01) che di sopravvivenza libera da malattia (p=0,02).

I risultati osservati in una popolazione di 211 pazienti con LLA Ph+ di nuova diagnosi in quattro studi clinici non controllati (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) sono in linea con i risultati sopra descritti. Imatinib in associazione alla chemioterapia d’induzione (vedere Tabella 5) ha ottenuto una percentuale di risposta ematologica completa del 93% (147 su 158 pazienti valutabili) ed una percentuale di risposta citogenetica maggiore del 90% (19 su 21 pazienti valutabili). La percentuale di risposta molecolare completa è stata del 48% (49 su 102 pazienti valutabili). Nei due studi (AJP01 e AUS01)

la durata della sopravvivenza libera da malattia (DFS) e della sopravvivenza globale (OS) superava costantemente 1 anno ed è stata superiore ai controlli storici (p DFS<0,001; p OS<0,0001).

Tabella 4 Regimi chemioterapici usati in combinazione con Imatinib

Studio ADE10

Pretrattamento DEX 10 mg/m2 per via orale, giorni 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., giorni 3, 4, 5; MTX 12 mg per via intratecale, giorno 1

Remissione induzione DEX 10 mg/m2 per via orale, giorni 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., giorni 7, 14;

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), giorni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) giorno 1;

Ara-C 60 mg/m2 i.v., giorni 22-25, 29-32

Terapia di consolidamento I, III, V

Terapia di consolidamento II, IV

Studio AAU02 Induzione (LLA Ph+ de novo)

Consolidamento (LLA Ph+ de novo)

MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), giorni 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 per via orale, giorni 1-20

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), giorni 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), giorni 1-5

Daunorubicina 30 mg/m2 i.v., giorni 1-3, 15-16; VCR dose totale 2 mg i.v., giorni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., giorni 1, 8;

Prednisone 60 mg/m2 per via orale, giorni 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 per via orale, giorni 1-28;

MTX 15 mg per via intratecale, giorni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg per via intratecale,

giorni 1, 8, 15, 22; Metilprednisolone 40 mg per via intratecale, giorni 1, 8, 15, 22

Ara-C 1.000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), giorni 1-4;

Mitoxantrone 10 mg/m2 i.v. giorni 3-5; MTX 15 mg per via intratecale, giorno 1; Metilprednisolone 40 mg per via intratecale, giorno 1

Studio ADE04

Pretrattamento DEX 10 mg/m2 per via orale, giorni 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., giorni 3-5; MTX 15 mg per via intratecale, giorno 1

Terapia di induzione I DEX 10 mg/m2 per via orale, giorni 1-5; VCR 2 mg i.v., giorni 6, 13, 20; Daunorubicina 45 mg/m2 i.v., giorni 6-7, 13-14

Terapia di induzione II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), giorni 26, 46;

Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), giorni 28-31, 35-38, 42-45;6-MP 60 mg/m2 per via orale,

giorni 26-46

Terapia di

consolidamento DEX 10 mg/m2 per via orale, giorni 1-5; Vindesina 3 mg/m2 i.v., giorno 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), giorno 1;

Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) giorni 4-5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), giorno

5

Studio AJP01

Terapia di induzione CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), giorno 1;

Daunorubicina 60 mg/m2 i.v. (1 h), giorni 1-3; Vincristina 1,3 mg/m2 i.v., giorni 1,

8, 15, 21; Prednisolone 60 mg/m2/die per via orale

Terapia di

consolidamento Ciclo chemioterapico alternativo: chemioterapia con MTX ad alte dosi 1 g/m2 i.v. (24 h), giorno 1, e Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), giorni 2-3, per

4 cicli

Mantenimento VCR 1,3 g/m2 i.v., giorno 1; Prednisolone 60 mg/m2 per via orale, giorni 1-5

Studio AUS01

Induzione-

terapia di consolidamento

Schema posologico Hyper-CVAD: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), giorni 1-3; Vincristina 2 mg i.v., giorni 4, 11; Doxorubicina 50 mg/m2 i.v. (24 h), giorno 4;

DEX 40 mg/die ai giorni 1-4 e 11-14, in alternanza con MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), giorno 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), giorni 2-3 (per un totale di 8 cicli)

Mantenimento VCR 2 mg i.v. una volta al mese per 13 mesi;

Prednisolone 200 mg per via orale, 5 giorni al mese per 13 mesi

Tutti i regimi di trattamento comprendono la somministrazione di steroidi per la profilassi del SNC.

Ara-C: citarabina; CP: ciclofosfamide; DEX: desametasone; MTX: metotrexate; 6-MP: 6- mercaptopurina; VM26: teniposide; VCR: vincristina; IDA: idarubicina; i.v.: endovenoso

Pazienti pediatrici: Nello studio I2301, un totale di 93 pazienti pediatrici, adolescenti e giovani adulti (da 1 a 22 anni) con LLA Ph + sono stati arruolati in uno studio in aperto, multicentrico, di coorte sequenziale, non randomizzato di fase III, e sono stati trattati con imatinib (340 mg/m2/die) in combinazione con chemioterapia intensiva dopo una terapia di induzione. Imatinib è stato somministrato in modo differenziale nelle coorti 1-5, aumentando la durata e anticipando l’inizio della sua somministrazione da coorte a coorte; la coorte 1 riceveva l’intensità più bassa mentre la coorte 5 riceveva l’intensità più alta di imatinib (durata in giorni più lunga con dosaggio giornaliero continuo di imatinib durante il primi cicli di trattamento di chemioterapico). L’esposizione quotidiana continua a imatinib già nelle prime fasi del trattamento in combinazione con chemioterapia nei pazienti della coorte 5 (n = 50) ha migliorato di 4 anni la sopravvivenza libera da eventi (EFS) rispetto ai controlli storici (n = 120), che avevano ricevuto la chemioterapia standard senza imatinib (rispettivamente 69,6% vs 31,6%,). La sopravvivenza complessiva stimata a 4 anni nei pazienti della coorte 5 era di 83,6% rispetto al 44,8% dei controlli storici. 20 dei 50 pazienti (40%) nella coorte 5 aveva ricevuto il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Tabella 5 Regimi chemioterapici usati in combinazione con Imatinib nello studio I2301

Blocco di consolidamento (3 settimane) VP-16 (100 mg/m2/ die, IV): giorni 1-5 Ifosfamide (1.8 g/m2/ die, IV): giorni 1-5
MESNA (360 mg/m2/dose q3h, x 8 dosi/ die, IV): giorni 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC): giorni 6-15 o finchè ANC > 1500 post nadir IT Methotrexate (adattato all’età): giorno 1 SOLO
Triple IT therapy (adattato all’età): giorni 8, 15
Blocco di consolidamento (3 settimane) Methotrexate (5 g/m2 più di 24 ore, IV): giorno 1
Leucovorin (75 mg/m2 a 36 ore, IV; 15 mg/m2 IV or PO q6h x 6 dosi)iii: Giorni 2 e 3
Terapia IT tripla (adattato all’età): giorno 1
ARA-C (3 g/m2/dose q 12 h x 4, IV): giorno 2 e 3
G-CSF (5 μg/kg, SC): giorni 4-13 o finchè ANC > 1500 post nadir
Blocco di reinduzione 1
(3 settimane)
VCR (1.5 mg/m2/die, IV): giorni 1, 8, e 15
DAUN (45 mg/m2/die bolus, IV): giorni 1 e 2
CPM (250 mg/m2/dose q12h x 4 dosi, IV): giorni 3 e 4
PEG-ASP (2500 IUnits/m2, IM): giorni 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): giorni 5-14 o finchè ANC > 1500 post nadir Terapia IT tripla (adattato all’età): giorni 1 e 15
DEX (6 mg/m2/die, PO): giorni 1-7 e 15-21
Blocco di intensificazione 1 (9 settimane) Methotrexate (5 g/m2 più di 24 ore, IV): giorni 1 e 15
Leucovorin (75 mg/m2 all’ora 36, IV; 15 mg/m2 IV or PO q6h x 6 doses)iii: Giorni 2, 3, 16, e 17
Terapia IT tripla (adattato all’età): giorni 1 e 22 VP-16 (100 mg/m2/die, IV): giorni 22-26
CPM (300 mg/m2/die, IV): giorni 22-26
MESNA (150 mg/m2/die, IV): giorni 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): giorni 27-36 o finchè ANC > 1500 post nadir ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): giorni 43, 44
L-ASP (6000 IUnits/m2, IM): giorni 44
Blocco di reinduzione 2
(3 settimane)
VCR (1.5 mg/m2/die, IV): giorni 1, 8, e 15
DAUN (45 mg/m2/die bolus, IV): giorni 1 e 2
CPM (250 mg/m2/dose q12h x 4 dosi, IV): giorni 3 e 4
PEG-ASP (2500 IUnits/m2, IM): giorni 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): giorni 5-14 o finchè ANC > 1500 post nadir Terapia IT tripla (adattato all’età): giorni 1 e 15
DEX (6 mg/m2/die, PO): giorni 1-7 e 15-21
Blocco di Methotrexate (5 g/m2 più di 24 ore, IV): giorni 1 e 15
2 (9 settimane) Leucovorin (75 mg/m2 all’ora 36, IV; 15 mg/m2 IV or PO q6h x 6 doses)iii: Giorni 2, 3, 16, e 17
Terapia IT tripla (adattato all’età): giorni 1 e 22 VP-16 (100 mg/m2/die, IV): giorni 22-26
CPM (300 mg/m2/die, IV): giorni 22-26
MESNA (150 mg/m2/die, IV): giorni 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): giorni 27-36 o finchè ANC > 1500 post nadir ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): giorni 43, 44
L-ASP (6000 IUnits/m2, IM): giorni 44
Mantenimento (cicli di 8 settimane) Cicli 1-4 MTX (5 g/m2 più di 24 hours, IV): giorno 1
Leucovorin (75 mg/m2 all’ora 36, IV; 15 mg/m2 IV or PO q6h x 6 doses)iii: giorni 2 e 3
Terapia IT tripla (adattato all’età): giorni 1, 29 VCR (1.5 mg/m2, IV): giorni 1, 29
DEX (6 mg/m2/die PO): giorni 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/die, PO): giorni 8-28
Methotrexate (20 mg/m2/settimana, PO): giorni 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, IV): giorni 29-33
CPM (300 mg/m2, IV): giorni 29-33 MESNA IV giorni 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC): giorni 34-43
Mantenimento (cicli di 8 settimane) Ciclo 5 Irradiazione cranica (solo blocco 5)

12 Gy in 8 frazioni per tutti i pazienti che erano CNS1 and CNS2 alla diagnosi 18 Gy in 10 frazioni per i pazienti che erano CNS3 alla diagnosi
VCR (1.5 mg/m2/die, IV): giorni 1, 29
DEX (6 mg/m2/die, PO): giorni 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/die, PO): giorni 11-56 (Sospendere 6-MP durante i giorni 6-10 di irradiazione cranica a partire dal giorno 1 del Ciclo 5.
Iniziaret 6-MP il primo giorno dopo il completamento dell’irradiazione cranica)
Methotrexate (20 mg/m2/settimana, PO): giorni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Mantenimento (cicli di 8 settimane) Cicli 6-12 VCR (1.5 mg/m2/die, IV): giorni 1, 29
DEX (6 mg/m2/die, PO): giorni 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/die, PO): giorni 1-56
Methotrexate (20 mg/m2/settimana, PO): giorni 1,8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = granulocyte colony stimulating factor, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexato, IV = intravenoso, SC = subcutaneo, IT = intratecale, PO = orale, IM = intramuscolare,

ARA-C = cytarabine, CPM = ciclofosfamide, VCR = vincristine, DEX = dexametasone, DAUN = daunorubicina, 6-MP = 6-mercaptopurina, E.Coli L-ASP = L-asparaginasi,

PEG-ASP = PEG asparaginasi, MESNA= 2-mercaptoetano solfonato sodio, iii= o finchè I livelli di MTX sono < 0.1 µM, q6h = ogni 6 ore, Gy= Gray

Lo studio AIT07 è uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, di fase II / III che comprendeva 128 pazienti (1 a <18 anni) trattati con imatinib in combinazione con la chemioterapia. I dati sulla sicurezza di questo studio sembrano essere in linea con il profilo di sicurezza di imatinib in pazienti LLA Ph +.

LLA Ph+ recidivante/refrattaria: Quando imatinib è stato utilizzato come agente singolo in pazienti con LLA Ph+ recidivante/refrattaria si è osservata una percentuale di risposta ematologica del 30% (9% completa) ed una percentuale di risposta citogenetica maggiore del 23% in 53 pazienti, su

411 valutabili per la risposta. (Più precisamente, su 411 pazienti 353 sono stati trattati nell’ambito di un programma di accesso allargato che non prevedeva la raccolta di dati sulla risposta primaria). In

tutta la popolazione di 411 pazienti con LLA Ph+ recidivante/refrattaria il tempo mediano alla

progressione variava da 2,6 a 3,1 mesi e, nei 401 pazienti valutabili la sopravvivenza globale mediana variava da 4,9 a 9 mesi. I dati sono risultati simili quando sono stati rianalizzati per includere solo

pazienti di età pari o superiore a 55 anni.

Studi clinici in MDS/MPD

In questa indicazione l’esperienza con imatinib è molto limitata e si basa sulle percentuali di risposta ematologica e citogenetica. Non ci sono studi clinici controllati che dimostrano un beneficio clinico o un’aumentata sopravvivenza. E’ stato condotto uno studio clinico di fase II, in aperto, multicentrico (studio B2225) per valutare imatinib in diverse popolazioni di pazienti con patologie a rischio associate a proteine tirosin chinasi Abl, Kit o PDGFR. In questo studio sono stati inclusi 7 pazienti con MDS/MPD che erano stati trattati con imatinib 400 mg al giorno. Tre pazienti avevano presentato una risposta ematologica completa (REC) ed un paziente aveva avuto una risposta ematologica parziale (PHR). Al tempo dell’analisi originale, tre dei quattro pazienti con riscontro del riarrangiamento del gene PDGFR avevano sviluppato una risposta ematologica (2 REC e 1 PHR). L’età di questi pazienti era compresa tra 20 e 72 anni.

È stato tenuto un registro osservazionale (studio L2401) per raccogliere dati di sicurezza e efficacia a lungo termine in pazienti affetti da neoplasie mieloproliferative con riarrangiamento del PDGFR- β e che sono stati trattati con imatinib. I 23 pazienti iscritti in questo registro hanno assunto imatinib ad una media giornaliera di 264 mg (range: da 100 a 400 mg) per una durata media di 7,2 anni (range da 0,1 a 12,7 anni). A causa della natura osservazionale di questo registro, i dati ematologici, citogenetici e di valutazione molecolare erano disponibili rispettivamente per 22, 9 e 17 dei 23 pazienti iscritti. Quando, in modo conservativo, veniva assunto che i pazienti con dati mancanti erano non responsivi, la REC è stata osservata in 20/23 (87%) pazienti, la CCyR in 9/23 (39,1%) pazienti e la MR in 11/23 (47,8%) pazienti. Quando il tasso di risposta era calcolato su pazienti con almeno una valutazione valida, il tasso di risposta per REC, CCyR e MR è stato rispettivamente di 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) e 11/17 (64,7%).

Inoltre sono stati riportati in 13 pubblicazioni ulteriori 24 pazienti con MDS/MPD. 21 pazienti erano stati trattati con imatinib 400 mg al giorno, mentre gli altri 3 pazienti avevano ricevuto dosi inferiori. In undici pazienti era stato riscontrato il riarrangiamento del gene PDGFR, 9 di questi avevano raggiunto una REC ed 1 una PHR. L’età di questi pazienti era compresa tra 2 a 79 anni. In una recente pubblicazione, informazioni aggiornate su 6 di questi 11 pazienti avevano rivelato che tutti i pazienti erano rimasti in remissione citogenetica (intervallo 32- 38 mesi).

La stessa pubblicazione ha riportato i dati di follow-up a lungo termine di 12 pazienti (di cui 5 pazienti dello studio B2225) affetti da MDS/MPD con riarrangiamenti del gene PDGFR. Questi pazienti

avevano ricevuto imatinib per una mediana di 47 mesi (intervallo 24 giorni – 60 mesi). In 6 di questi pazienti il follow-up supera ora 4 anni. Undici pazienti avevano raggiunto rapidamente la REC, dieci avevano avuto una completa risoluzione delle anomalie citogenetiche ed una diminuzione o scomparsa dei trascritti di fusione misurati mediante RT-PCR. Le risposte ematologiche e citogenetiche sono state mantenute rispettivamente per una mediana di 49 mesi (intervallo 19-60) e di 47 mesi (intervallo 16-59). La sopravvivenza globale è 65 mesi dalla diagnosi (intervallo 25-234). La somministrazione di imatinib a pazienti senza traslocazione genetica non porta generalmente ad un miglioramento.

Non ci sono studi controllati in pazienti pediatrici con MDS/MPD. Cinque (5) pazienti con MDS/MPD associata al riarrangiamento del gene PDGFR sono stati riportati in 4 pubblicazioni. L’età di questi pazienti variava da 3 mesi a 4 anni e imatinib era stato somministrato alla dose di 50 mg al giorno o a dosi giornaliere comprese tra

92,5 e 340 mg/m2. Tutti i pazienti avevano raggiunto una risposta ematologica completa, una risposta citogenetica e/o una risposta clinica.

Studi clinici nelle HES/LEC

E’ stato condotto uno studio clinico di fase II, in aperto, multicentrico (studio B2225) per valutare imatinib in diverse popolazioni di pazienti affetti da patologie gravi associate alle proteine tirosin chinasi Abl, Kit o PDGFR. In questo studio, 14 pazienti con HES/LEC sono stati trattati con dosi giornaliere di imatinib da 100 mg a 1.000 mg. Ulteriori 162 pazienti con HES/LEC, riportati in 35 casi clinici e serie di casi pubblicati avevano ricevuto imatinib alle dosi giornaliere da 75 mg a 800 mg. Sono state valutate

anomalie citogenetiche in 117 pazienti della popolazione totale di 176 pazienti. In 61 di questi 117 pazienti è stata identificata la chinasi di fusione FIP1L1-PDGFRα. In altri 3 lavori pubblicati, ulteriori quattro pazienti con HES sono risultati positivi per la chinasi di fusione FIP1L1- PDGFRα. Tutti i 65 pazienti, positivi per la chinasi di fusione FIP1L1-PDGFRα, avevano raggiunto una REC mantenuta per mesi (intervallo da 1+ a 44+ mesi troncati al momento del report). Come riportato in una recente pubblicazione, 21 di questi 65 pazienti avevano anche raggiunto una

remissione molecolare completa con un follow-up mediano di 28 mesi (intervallo 13-67 mesi). L’età

miglioramento della sintomatologia e di altre anomalie funzionali d’organo. Sono stati riportati miglioramenti a livello cardiaco, del sistema nervoso, del tessuto cutaneo/sottocutaneo, del tratto respiratorio/toracico/mediastinico, dell’apparato muscolo-scheletrico/tessuto connettivo/vascolare e gastrointestinale.

Non ci sono studi controllati in pazienti pediatrici con HES/LEC. Tre (3) pazienti con HES e LEC associate al riarrangiamento del gene PDGFR sono stati riportati in 3 pubblicazioni. L’età di questi pazienti variava da 2 a 16

anni e imatinib era stato somministrato alla dose di 300 mg/m2 al giorno o a dosi giornaliere comprese tra 200 e 400 mg. Tutti i pazienti avevano raggiunto una risposta ematologica, una risposta citogenetica completa e/o una risposta molecolare completa.

Studi clinici in GIST non operabile e/o metastatico

E’ stato condotto uno studio internazionale, randomizzato, non controllato, di fase II, in aperto, in pazienti con tumori stromali del tratto gastro-intestinale (GIST) maligni non operabili o metastatici. In questo studio sono stati arruolati e randomizzati 147 pazienti che hanno ricevuto, per via orale, 400 mg o 600 mg una volta al giorno fino a 36 mesi. Questi pazienti avevano età compresa tra 18 e 83 anni ed avevano una diagnosi patologica dei GIST maligni non operabili e/o metastatici positivi per kit. Sono stati periodicamente condotti test immunoistochimici con anticorpo Kit (A-4502, antisiero di coniglio policlonato, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) in accordo all’analisi con il metodo del complesso avidina-biotina-perossidasi dopo recupero dell’antigene.

L’evidenzia primaria di efficacia era basata su valori di risposta obiettiva. Era necessario che i tumori fossero misurabili almeno in un punto della malattia, e la caratterizzazione della risposta era basata sui criteri del Southwestern Oncology Group (SWOG). I risultati sono riportati in Tabella 6.

Tabella 6 Migliore risposta al tumore nello studio STIB2222 (GIST)

Migliore risposta Tutte le dosi (n=147) 400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Risposta completa 1 (0,7)
Risposta parziale 98 (66,7)
Malattia stabile 23 (15,6)
Progressione di malattia 18 (12,2)
Non valutabile 5 (3,4)
Sconosciuta 2 (1,4)

Non vi erano differenze nella percentuale di risposta tra i due gruppi di trattamento. Un numero significativo di pazienti che ha avuto una stabilizzazione della malattia al momento dell’analisi ad interim ha raggiunto una risposta parziale con un trattamento più lungo (follow-up mediano di

31 mesi). Il tempo mediano alla risposta è stato di 13 settimane (95% IC 12–23). Il tempo mediano al fallimento del trattamento nei pazienti responsivi è stato di 122 settimane (95% IC 106–147) mentre nella totalità della popolazione coinvolta nello studio è stato di 84 settimane (95% IC 71–109). La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta. Per la sopravvivenza la stima Kaplan-Meir dopo 36 mesi di follow-up è 68%.

Nei due studi clinici (studio B2222 e lo studio intergruppo S0033) la dose giornaliera di Imatinib è stata aumentata fino a 800 mg nei pazienti in progressione alle dosi giornaliere più basse di 400 mg o 600 mg. La dose giornaliera è stata aumentata a 800 mg in un totale di 103 pazienti; 6 pazienti hanno raggiunto una risposta parziale e 21 una stabilizzazione della malattia dopo l’aumento della dose per un beneficio clinico globale del 26%. Dai dati di sicurezza disponibili, il profilo di sicurezza diimatinib non sembra essere influenzato dall’aumento della dose giornaliera a 800 mg nei pazienti in progressione alle dosi giornaliere più basse di 400 mg o 600 mg.

Studi clinici per il trattamento adiuvante del GIST

Il trattamento adiuvante conimatinib è stato valutato in un studio multicentrico, in doppio cieco, a lungo termine,

controllato verso placebo, di fase III (Z9001) che ha coinvolto 773 pazienti. L’età di questi pazienti variava da

18 a 91 anni. I pazienti inclusi nello studio avevano una diagnosi istologica, mediante immunoistochimica, di

GIST primario con espressione della proteina Kit ed un diametro maggiore del tumore ≥3 cm, con resezione

completa del GIST primario entro 14-70 giorni prima dell’arruolamento. Dopo la resezione del GIST primario, i

anno.

L’end point primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza libera da recidive (RFS), definita come il

tempo tra la data di randomizzazione e la data della recidiva o del decesso per qualsiasi causa.

Imatinib ha prolungato significativamente la RFS, con il 75% dei pazienti liberi da recidive a 38 mesi

nel gruppo trattato con Imatinib verso i 20 mesi nel gruppo con placebo (IC 95%, rispettivamente [30

– non stimabile]; [14 – non stimabile]); (hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Ad un anno la

sopravvivenza libera da recidive complessiva era significativamente migliore per il gruppo con

Imatinib (97,7%) vs. placebo (82,3%), (p<0,0001). Il rischio di recidiva era quindi ridotto

approssimativamente del 89% rispetto al placebo (hazard ratio = 0,113 [0,049-0,264]).

Il rischio di recidiva nei pazienti, dopo resezione del GIST primario, è stato valutato

retrospettivamente sulla base dei seguenti fattori prognostici: dimensione del tumore, indice mitotico,

sede del tumore. I dati dell’indice mitotico erano disponibili per 556 dei 713 pazienti [popolazione

intention-to-treat (ITT)]. I risultati delle analisi dei sottogruppi, in accordo con le classificazioni del

rischio del National Institutes of Health (NIH) degli Stati Uniti e del Armed Forces Institute of

Pathology (AFIP), sono riportati in Tabella 7. Nessun beneficio è stato osservato nei gruppi con

rischio basso e molto basso. Non è stato osservato alcun beneficio in termini di sopravvivenza globale.

Tabella 7 Riassunto delle analisi di RFS dello studio Z9001 secondo le classificazioni del rischio NIH e AFIP

Criteri di rischio Classe rischio di % di pazienti No.
di eventi/ No.
di pazienti
Hazard ratio complessivo
(95% IC)*
Valori di RFS (%)
12 mesi 24 mesi
Imatinib vs.
placebo
Imatinib vs.
placebo
Imatinib vs.
placebo
Basso 29,5 0/86 vs.
2/90
N.S. 100 vs.
98,7
100 vs.
95,5
NIH Intermedio 25,7 4/75 vs.
6/78
0,59 (0,17; 2,10) 100 vs.
94,8
97.8 vs.
89,5
Alto 44,8 21/140 vs.
51/127
0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs.
64,0
80,7 vs.
46,6
Molto basso 20,7 0/52 vs.
2/63
N.S. 100 vs.
98,1
100 vs.
93,0
AFIP Basso
Moderato
25,0
24,6
2/70 vs.
0/69
2/70 vs.
11/67
N.S.
0,16 (0,03; 0,70)
100 vs.
100
97,9 vs.
90,8
97,8 vs.
100
97,9 vs.
73,3
Alto 29,7 16/84 vs.
39/81
0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs.
56,1
79,9 vs.
41,5

* periodo completo di follow-up; NS – Non stimabile

Un secondo studio multicentrico, in aperto, di fase III (SSG XVIII/AIO) ha confrontato 12 mesi di

trattamento con Imatinib 400 mg/die verso 36 mesi di trattamento in pazienti dopo resezione

chirurgica del GIST e con uno dei seguenti fattori: diametro del tumore >5 cm e conta mitotica >5/50

campi ad alto ingrandimento (high-power fields, HPF); o diametro del tumore >10 cm e qualsiasi

conta mitotica o tumore di qualsiasi dimensione con conta mitotica >10/50 HPF o rottura tumorale

nella cavità peritoneale. In totale, 397 pazienti hanno acconsentito e sono stati randomizzati nello

studio

(199 pazienti nel braccio di 12 mesi e 198 pazienti nel braccio di 36 mesi), l’età mediana era 61 anni

(range 22-84 anni). Il tempo mediano di follow-up è stato di 54 mesi (dalla data di randomizzazione

alla data di cut-off dei dati), con un totale di 83 mesi tra il primo paziente randomizzato e la data di

cut-off.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da recidiva (recurrence-free survival,

RFS), definita come il tempo tra la data di randomizzazione e la data della recidiva o del decesso per

qualsiasi causa.

Il trattamento con Imatinib per trentasei (36) mesi ha significativamente prolungato la RFS rispetto

al trattamento con Imatinib per 12 mesi (con Hazard Ratio (HR) complessivo = 0,46 [0,32; 0,65],

p<0,0001) (Tabella 9, Figura 1).

Inoltre, il trattamento con Imatinib per trentasei (36) mesi ha significativamente prolungato la

= 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (Tabella 9, Figura 2).

Una durata del trattamento più lunga (>36 mesi) può ritardare l’insorgenza di ulteriori ricadute;

tuttavia l’impatto di questa evidenza sulla sopravvivenza globale rimane non noto.

Il numero totale di decessi è stato 25 nel braccio di trattamento di 12 mesi e 12 nel braccio di

trattamento di 36 mesi.

Nell’analisi ITT, ovvero includendo tutta la popolazione in studio, il trattamento con imatinib per

36 mesi è stato superiore al trattamento per 12 mesi. In un analisi pianificata di sottogruppi per tipo

di mutazione, nei pazienti con mutazione relativa all’essone 11, l’HR per la RFS per 36 mesi di

trattamento è stata 0,35 [95% IC: 0,22; 0,56]. Non è possibile trarre conclusioni per altri sottogruppi di

mutazioni meno comuni a causa del basso numero di eventi osservati.

Tabella 8 Trattamento con Imatinib per 12 mesi e 36 mesi (Studio SSGXVIII/AIO)

Braccio di trattamento di

12 mesi

Braccio di trattamento di

36 mesi

RFS %(IC) %(IC)
12 mesi 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 mesi 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 mesi 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 mesi 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 mesi 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Sopravvivenza

36 mesi

94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 mesi 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 mesi 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)

Figura 1 Stime di Kaplan-Meier per l’endpoint primario sopravvivenza libera da recidiva (popolazione ITT)

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Probabilità di sopravvivenza libera da recidiva

P < 0,0001

Hazard ratio 0,46 (95% IC 0,32-0,65)

N Evt Cen

—— (1) Imatinib 12 Mesi: 199 84 115
—– (2) Imatinib 36 Mesi: 198 50 148

│││ Osservazioni censored

Tempo di sopravvivenza in mesi

A-rischio : Eventi

(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65

(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22

88:72

133:25

61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84

102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

Probabilità di sopravvivenza globale

Figura 2 Stime di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale (popolazione ITT)

P = 0,019

Hazard ratio 0,45 (95% IC, 0,22-0,89)

N Evt Cen

│││ Osservazioni censored

198 12 186

174

25

199

Imatinib 12 Mesi:

Imatinib 36 Mesi:

——

—–

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A-rischio : Eventi Tempo di sopravvivenza in mesi
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

Non ci sono studi controllati in pazienti pediatrici con GIST positivi per c-Kit. Diciassette

(17) pazienti con GIST (con o senza mutazioni di Kit e PDGFR) sono stati riportati in 7 pubblicazioni.

L’età di questi pazienti variava da 8 a 18 anni e imatinib era stato somministrato in entrambe le

patologie sia in adiuvante che nelle forme metastatiche a dosi giornaliere comprese tra 300 e 800 mg.

Nella maggioranza dei pazienti pediatrici trattati per GIST mancavano i dati di conferma per le

mutazioni c-kit o PDGFR che possono aver portato a risultati clinici contrastanti.

Studi clinici nel DFSP

E’ stato condotto uno studio clinico di fase II, in aperto, multicentrico (studio B2225) che includeva 12 pazienti con DFSP trattati con Imatinib 800 mg al giorno. L’età dei pazienti con DFSP variava da 23 a 75 anni; il DFSP era metastatico, con recidive locali dopo resezione chirurgica iniziale e considerato non ulteriormente resecabile al momento dell’entrata nello studio. L’evidenza primaria di efficacia era basata sulle percentuali di risposte obiettive. Su 12 pazienti arruolati, 9 avevano avuto una risposta, uno dei quali completa e 8 parziale. Tre dei pazienti con risposta parziale erano stati resi successivamente liberi da malattia mediante chirurgia. La durata mediana della terapia nello studio B2225 è stata 6,2 mesi, con una durata massima di 24,3 mesi. Ulteriori 6 pazienti con DFSP trattati con Imatinib sono stati riportati in 5 casi clinici pubblicati, la loro età era compresa tra 18 mesi e 49 anni. I pazienti adulti descritti nella letteratura pubblicata erano stati trattati con Imatinib 400 mg (4 casi) o con 800 mg al giorno (1 caso). Cinque (5) pazienti hanno avuto una risposta, 3 dei quali completa e 2 parziale. La durata mediana della terapia nella letteratura pubblicata variava da

4 settimane a più di 20 mesi. In quasi tutti i pazienti che rispondevano al trattamento con imatinib era presente la traslocazione t(17:22)[(q22:q13)] o il suo prodotto genico.

Non ci sono studi controllati in pazienti pediatrici con DFSP. Cinque (5) pazienti con DFSP e riarrangiamento del gene PDGFR sono stati riportati in 3 pubblicazioni. L’età di questi pazienti variava da neonato a 14 anni e imatinib era stato somministrato alla dose di 50 mg al giorno o a dosi

giornaliere comprese tra 400 e 520 mg/m2. Tutti i pazienti avevano raggiunto una risposta parziale e/o completa.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Farmacocinetica di Imatinib

La farmacocinetica di imatinib è stata valutata in un intervallo di dosaggio da 25 a 1.000 mg. I profili farmacocinetici plasmatici sono stati analizzati il giorno 1 e il giorno 7 o il giorno 28, entro i quali le concentrazioni plasmatiche avevano raggiunto lo steady state.

Assorbimento

La biodisponibilità media assoluta per imatinib è del 98%. Vi è un’elevata variabilità tra i pazienti nei livelli plasmatici di AUC di imatinib dopo una dose orale. Se somministrato con un pasto ad elevato contenuto di grassi, il tasso dell’assorbimento di imatinib era ridotto in modo minimo (riduzione del 11% di Cmax e prolungamento di tmax di 1,5 h), con una lieve diminuzione dell’AUC (7,4%) in rapporto alle condizioni di digiuno. Non è stato studiato l’effetto di un precedente intervento chirurgico sull’assorbimento del farmaco.

Distribuzione

Alle concentrazioni clinicamente rilevanti di imatinib, il legame alle proteine plasmatiche, sulla base degli esperimenti in vitro, era approssimativamente del 95%, principalmente all’albumina e alle glicoproteine alfa-acide, con un minimo legame alle lipoproteine.

Biotrasformazione

Il principale metabolita circolante nell’uomo è il derivato N-demetilato della piperazina che mostra in vitro un’attività simile alla molecola da cui deriva. E’ emerso che l’AUC plasmatica di questo metabolita è soltanto il 16% dell’AUC di imatinib. Il legame con le proteine plasmatiche del metabolita N-demetilato è simile a quello del composto originale.

Imatinib e il metabolita N-demetilato erano insieme responsabili circa del 65% della radioattività in circolo (AUC(0-48h)). Il resto della radioattività in circolo era da ricondurre ad un numero di metaboliti minori.

I risultati in vitro mostravano che il CYP3A4 era il maggiore enzima umano P450 che catalizza la biotrasformazione di imatinib. Di tutto un gruppo di potenziali comedicazioni (paracetamolo, aciclovir, allopurinolo, amfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazolo, idrossiurea, norfloxacina, penicillina V), solamente eritromicina (IC50 50 µM) e fluconazolo (IC50 118 µM) hanno mostrato un’inibizione del metabolismo di imatinib che poteva essere clinicamente rilevante.

Imatinib in vitro si è rivelato un inibitore competitivo dei substrati marcati per il CYP2C9, il CYP2D6 ed il CYP3A4/5. I valori Ki nei microsomi epatici umani erano rispettivamente 27, 7,5 e 7,9 μmol/l. Le concentrazioni plasmatiche massime di imatinib nei pazienti sono di 2–4 μmol/l, ed è dunque possibile un’inibizione metabolica mediata dal CYP2D6 e/o dal CYP3A4/5 dei farmaci somministrati in associazione. Imatinib non interferiva nella biotrasformazione del 5-fluorouracile ma inibiva il metabolismo del paclitaxel, come conseguenza dell’inibizione competitiva del CYP2C8 (Ki =

34,7 μM). Questo valore Ki è ben più elevato dei livelli plasmatici di imatinib attesi nei pazienti e non ci si attende quindi alcuna interazione con la somministrazione in associazione di 5-fluorouracile o del paclitaxel e di imatinib.

Eliminazione

In base al recupero del/dei composto/i dopo una dose orale di imatinib marcata con 14C, approssimativamente l’81% della dose era recuperata entro 7 giorni nelle feci (68% della dose) e nelle urine (13% della dose). Il 25% della dose era costituito da imatinib invariato (5% urina, 20% feci), il resto era rappresentato da metaboliti.

Farmacocinetica plasmatica

A seguito di somministrazione orale in volontari sani, il t era approssimativamente di 18 ore, suggerendo che la dose giornaliera unica è appropriata. L’aumento dell’AUC medio in seguito all’aumento della dose era lineare e proporzionale alla dose nel range di 25–1.000 mg di imatinib dopo la somministrazione orale. La cinetica dell’imatinib non ha subito variazioni in caso di dosaggio ripetuto e l’accumulo è stato di 1,5–2,5 volte quello che si verifica allo steady-state dopo una dose

Farmacocinetica nei pazienti con GIST

Nei pazienti con GIST l’esposizione allo steady-state era 1,5 volte superiore rispetto a quella osservata

per i pazienti con LMC con lo stesso dosaggio (400 mg al giorno). Sulla base delle analisi preliminari

della farmacocinetica di popolazione nei pazienti con GIST, erano tre le variabili (albumina, WBC e

bilirubina) che hanno mostrato di possedere una correlazione statisticamente significativa con la

farmacocinetica di imatinib. Una diminuzione dei valori di albumina ha causato una riduzione della

clearance (CL/f); e maggiori livelli di WBC hanno portato ad una riduzione della CL/f. Tuttavia,

queste correlazioni non sono sufficientemente marcate da giustificare un adattamento della dose. In

questa popolazione di pazienti, la presenza di metastasi epatiche potrebbe potenzialmente portare ad

un’insufficienza epatica e ad un ridotto metabolismo.

Farmacocinetica di popolazione

Dall’analisi della farmacocinetica di popolazione nei pazienti con LMC è emerso un limitato effetto dell’età sul volume di distribuzione (aumento del 12% in pazienti di età >65 anni). Questa variazione non è ritenuta clinicamente significativa. L’effetto del peso corporeo sulla clearance dell’imatinib è tale che, per un paziente di 50 kg di peso, la clearance media prevista è 8,5 l/h, mentre per un paziente di 100 kg di peso, la clearance aumenterà fino a 11,8 l/h. Queste variazioni non sono considerate sufficienti per permettere un aggiustamento della dose in base ai chilogrammi di peso corporeo. Il sesso non ha alcun effetto sulla cinetica dell’imatinib.

Farmacocinetica nei bambini

Come nei pazienti adulti, imatinib è stato rapidamente assorbito in pazienti pediatrici dopo somministrazione orale in studi sia di fase I che di fase II. Somministrando a bambini dosi di 260 e di 340 mg/ m2/die si è raggiunta una esposizione simile a quella ottenuta negli adulti trattati rispettivamente con dosi di 400 mg e di 600 mg. Il confronto di AUC(0-24) sui livelli del giorno 8 e del giorno 1 alla dose di 340 mg/m2/die ha evidenziato un accumulo del farmaco di 1,7 volte rispetto a quello che si verifica dopo somministrazione ripetuta della dose unica giornaliera.

In base all’analisi di farmacocinetica su popolazione aggregata nei pazienti pediatrici con disturbi ematologici (LMC, LLA Ph +, o altri disturbi ematologici trattati con imatinib), la clearance di imatinib aumenta con l’aumentare della superficie corporea (BSA). Dopo aver corretto l’effetto BSA, altri dati demografici quali l’età, il peso corporeo e l’indice di massa corporea non hanno avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione di imatinib. L’analisi ha confermato che l’esposizione di imatinib nei pazienti pediatrici che assumenvano 260 mg/m2 una volta al giorno (e che non superavano i 400 mg al giorno) o 340 mg/m2 una volta al giorno (e che non superavano i 600 mg al giorno) erano simili a quelli dei pazienti adulti che assumenvano imatinib 400 mg o 600 mg una volta al giorno.

Compromissione della funzione degli organi

Imatinib e i suoi metaboliti non sono escreti in misura significativa attraverso i reni. I pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve e moderata sembrano avere una maggiore esposizione plasmatica rispetto a quella osservata in pazienti con funzionalità renale normale. L’aumento è da

1,5 a 2 volte circa, corrispondente ad un innalzamento di 1,5 volte della AGP plasmatica, a cui imatinib si lega fortemente. La clearance di imatinib come farmaco libero è probabilmente simile tra i pazienti con funzionalità renale compromessa e quelli con funzionalità normale poichè l’escrezione renale rappresenta solouna via di eliminazione minore di imatinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Anche se i risultati delle analisi farmacocinetiche hanno mostrato che c’è una considerevole variazione inter-soggetti, l’esposizione media a imatinib non aumentava in pazienti con diversi gradi di disfunzione epatica rispetto ai pazienti con funzione epatica normale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Il profilo preclinico di sicurezza di imatinib è stato valutato nei topi, nei cani, nelle scimmie e nei conigli.

Gli studi sulla tossicità con dosi multiple hanno rivelato variazioni ematologiche da lievi a moderate nei topi, nei cani e nelle scimmie, accompagnate da variazioni a livello del midollo osseo nei topi e nei cani.

Il fegato era un organo bersaglio nei topi e nei cani. In entrambe le specie sono stati osservati aumenti da lievi a moderati nei livelli delle transaminasi e leggere diminuzioni nei livelli di colesterolo, dei trigliceridi, delle proteine totali e dell’albumina. Non è stata rilevata alcuna variazione epatica istopatologica nei topi. È stato osservato un grave livello di tossicità epatica nei cani sottoposti a terapia per 2 settimane, con elevati valori degli enzimi epatici, necrosi epatocellulare, necrosi ed iperplasia dei dotti biliari.

Sono stati riscontrati fenomeni di tossicità renale nelle scimmie sottoposte a terapia per 2 settimane, con mineralizzazione focale e dilatazione dei tubuli renali e nefropatia tubolare. In numerosi di questi animali è stato osservato un aumento dei livelli di azoto dell’urea ematica (BUN) e della creatinina.

Nei topi è stata riscontrata un’iperplasia dell’epitelio di transizione nella papilla renale e nella vescica urinaria a dosaggi ≥6 mg/kg in uno studio di 13 settimane, senza riportare alcun cambiamento nei parametri del siero e dell’urina. Con il trattamento cronico di imatinib, è osservato un aumento del tasso d’infezioni opportunistiche.

In uno studio di 39 settimane condotto sulle scimmie, non è stato stabilito alcun NOAEL (livello senza osservazione di effetto avverso) alla dose minima di 15 mg/kg, che corrisponde approssimativamente ad un terzo della dose umana massima di 800 mg. calcolata in base alla superficie corporea. La terapia condotta su questi animali ha comportato un peggioramento delle infezioni malariche normalmente soppresse.

Imatinib non è stato considerato genotossico quando testato con un’analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames), con un’analisi delle cellule di mammiferi in vitro (linfoma del topo) e con un test del micronucleo del topo in vivo. Si sono ottenuti effetti genotossici positivi per imatinib in un’analisi delle cellule di mammifero in vitro (ovaia di criceto cinese) per la clastogenicità (aberrazione cromosomica) in presenza di attivazione metabolica.

In uno studio sulla fertilità condotto su topi maschi, con dosi corrispondenti approssimativamente alla dose clinica massima giornaliera di 800 mg, determinata in base alla superficie corporea, somministrate per 70 giorni prima dell’accoppiamento, il peso dei testicoli, quello dell’epididimo e la percentuale di sperma mobile sono scesi a 60 mg/kg. Tale fenomeno non è stato rilevato a dosaggi

≤20 mg/kg. Una riduzione da lieve a moderata della spermatogenesi è stata inoltre osservata nel cane con somministrazione orale di dosi ≥30 mg/kg. Quando è stato somministrato il dosaggio a topi femmina per 14 giorni, prima dell’accoppiamento e fino al sesto giorno di gestazione, non si è manifestato alcun effetto sull’accoppiamento o sul numero delle gravidanze. Con dosi di 60 mg/kg, i topi femmina hanno presentato una perdita del feto successiva all’impianto significativa ed un minor numero di feti vivi. Questo non è stato riscontrato a dosaggi ≤20 mg/kg.

In uno studio di interferenza sullo sviluppo pre e postnatale condotto nel ratto, con somministrazione orale, è stata osservata una perdita vaginale di colore rosso nel gruppo trattato con 45 mg/kg/die, al giorno 14 o al giorno 15 della gestazione. Alla stessa dose, aumentava il numero dei feti nati morti e dei soggetti che morivano tra i giorni 0 e 4 dopo il parto. Allo stesso livello di dose, nella prole F1 diminuiva il peso medio corporeo dalla nascita fino al sacrificio terminale e si riduceva di poco il numero dei soggetti che raggiungevano i criteri di separazione del prepuzio. La fertilità della generazione F1 non veniva influenzata mentre è stato notato alla dose di 45 mg/kg/die un aumento del numero dei riassorbimenti e una diminuzione del numero dei feti vitali. Sia per le madri che per la generazione F1, il livello senza osservazione di effetto (NOEL) era 15 mg/kg/die (un quarto della dose massima di 800 mg somministrata all’uomo).

Imatinib si è rivelato teratogenico nei topi quando somministrato durante l’organogenesi a dosaggi ≥100 mg/kg, che equivalgono approssimativamente alla dose clinica massima di 800 mg/die, determinata in relazione alla superficie corporea. Gli effetti teratogenici includevano exencefalia o encefalocele, assenza/riduzione delle ossa frontali ed assenza delle ossa parietali. Tali effetti non sono stati osservati a dosaggi ≤30 mg/kg.

In uno studio di tossicologia dello sviluppo nei ratti giovani (dal giorno 10 al giorno 70 dopo il parto) non sono stati identificati nuovi organi bersaglio rispetto agli organi bersaglio noti nei ratti adulti. Nello studio di tossicologia su animali giovani, sono stati osservati effetti sulla crescita, di ritardo nell’apertura vaginale e nella separazione del prepuzio a circa 0,3-2 volte

l’esposizione pediatrica media alla dose massima raccomandata di 340 mg/m2. Inoltre, è stata osservata mortalità negli animali giovani (intorno alla fase di svezzamento) a circa 2 volte l’esposizione pediatrica media alla dose massima raccomandata di 340 mg/m2.

Uno studio di carcinogenesi della durata di 2 anni in ratti trattati con dosi di 15, 30 e 60 mg/kg/die di imatinib ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa della longevità dei maschi trattati alla dose di 60 mg/kg/die e delle femmine trattate a dosi  30 mg/kg/die. L’esame istopatologico dei cadaveri ha rivelato come cause principali di morte o come motivo del sacrificio la cardiomiopatia (entrambi i sessi), la nefropatia cronica progressiva (femmine) ed il papilloma della ghiandola prepuziale. Gli organi bersaglio per cambiamenti neoplastici sono stati i reni, la vescica urinaria, l’uretra, la ghiandola prepuziale e clitoridea, l’intestino tenue, le ghiandole paratiroidee, le ghiandole surrenali e la parte non ghiandolare dello stomaco.

Papillomi/carcinomi delle ghiandole prepuziali e clitoridee sono stati osservati a dosi da 30 mg/kg/die in avanti che rappresentano 0,5 o 0,3 volte circa l’esposizione giornaliera nell’uomo rispettivamente a 400 mg/die o a 800 mg/die (sulla base dell’AUC), e 0,4 volte

l’esposizione giornaliera nei bambini a 340 mg/m2/die (sulla base dell’AUC). Il livello senza osservazione di effetto (NOEL) è stato di 15 mg/kg/die. L’adenoma/carcinoma renale, il papilloma della vescica urinaria e dell’uretra, gli adenocarcinomi dell’intestino tenue, gli adenomi delle ghiandole parotidee, i tumori benigni e maligni della porzione midollare delle ghiandole surrenali ed i papillomi/carcinomi della parte non ghiandolare dello stomaco sono stati osservati a 60 mg/kg/die che rappresenta 1,7 o 1 volta circa l’esposizione giornaliera nell’uomo rispettivamente a 400 mg/die o a 800 mg/die (sulla base dell’AUC), e 1,2 volte

l’esposizione giornaliera nei bambini a 340 mg/m2/die (sulla base dell’AUC). Il livello senza osservazione di effetto (NOEL) è stato di 30 mg/kg/die.

Per l’uomo il meccanismo e la rilevanza di questi risultati emersi nello studio di carcinogenesi condotto nel ratto non sono ancora chiariti.

Lesioni non neoplastiche non identificate nei precedenti studi preclinici sono state a carico del sistema cardiovascolare, del pancreas, degli organi endocrini e dei denti. I cambiamenti più importanti hanno compreso l’ipertrofia e la dilatazione cardiaca che hanno portano a segni di insufficienza cardiaca in alcuni animali.

La sostanza attiva imatinib mostra un rischio ambientale per gli organismi dei sedimenti.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina (E460)

Idrossipropilcellulosa, a basso grado di sostituzione (E463) Povidone (E1201)

Crospovidone (tipo A) (E1201) Silice colloidale anidra Magnesio stearato (E572)

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa (E464) Macrogol 400 Talco (E553b)

Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC/PE/PVDC/Al

Confezioni da 10,30,90 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna precauzione particolare

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano, Italia

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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044445056 – "400 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

044445068 – "400 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

044445070 – "400 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

044445094 – "400 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30xl COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Ottobre 2016

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-