Darzalex: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Darzalex

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Darzalex: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Darzalex

01.0 Denominazione del medicinale

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DARZALEX 20 mg/mL concentrato per soluzione per infusione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino da 5 mL contiene 100 mg di daratumumab (20 mg di daratumumab per mL). Ogni flaconcino da 20 mL contiene 400 mg di daratumumab (20 mg di daratumumab per mL).

Daratumumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ umano anti-CD38, prodotto in una linea cellulare di mammifero (Chinese Hamster Ovary ) mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipiente con effetti noti

Ogni flaconcino da 5 mL di soluzione per infusione contiene 273,3 mg di sorbitolo (E420). Ogni flaconcino da 20 mL di soluzione per infusione contiene 1093 mg di sorbitolo (E420).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione.

La soluzione può variare da incolore al colore giallo.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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DARZALEX è indicato:

in associazione con lenalidomide e desametasone o con bortezomib, melfalan e prednisone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali.

in associazione con bortezomib, talidomide e desametasone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali.

in associazione con lenalidomide e desametasone, o bortezomib e desametasone, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che abbiano ricevuto almeno una precedente terapia.

in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, le cui terapie precedenti abbiano incluso un inibitore del proteasoma e un immunomodulatore, e che abbiano mostrato progressione della malattia durante l’ultima terapia.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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DARZALEX deve essere somministrato da personale sanitario professionale, in un contesto in cui sono disponibili servizi di rianimazione.

Prima e dopo l’infusione devono essere somministrati medicinali per ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione (IRR) con daratumumab. Vedere di seguito “Medicinali concomitanti raccomandati”, “Gestione delle reazioni correlate all’infusione” e paragrafo 4.4.

Posologia

Schema posologico in associazione con lenalidomide e desametasone (regime basato su un ciclo di 4 settimane) e in monoterapia La dose raccomandata di DARZALEX è di 16 mg/kg di peso corporeo somministrata in infusione endovenosa secondo lo schema posologico riportato in tabella 1.

Tabella 1: Schema posologico di DARZALEX in associazione con lenalidomide e desametasone (Rd) (regime basato su un ciclo di 4 settimane) e in monoterapia

Settimane Schema
Settimane dalla 1 alla 8 settimanale (totale di 8 dosi)
Settimane dalla 9 alla 24a ogni due settimane (totale di 8 dosi)
Dalla settimana 25 in poi fino a progressione di malattiab ogni quattro settimane

La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 2 settimane viene somministrata alla settimana 9.

La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 4 settimane viene somministrata alla settimana 25.

Desametasone deve essere somministrato alla dose di 40 mg/settimana ( o alla dose ridotta di 20 mg/settimana nei pazienti di età > 75 anni).

Per la dose e lo schema dei medicinali somministrati con DARZALEX, vedere paragrafo 5.1 e il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Schema posologico in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (regimi basati su un ciclo di 6 settimane): La dose raccomandata di DARZALEX è di 16 mg/kg di peso corporeo somministrata in infusione endovenosa secondo lo schema posologico riportato in tabella 2.

Tabella 2: Schema posologico di DARZALEX in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone ([VMP]; regime basato su un ciclo di 6 settimane)

Settimane Schema
Settimane dalla 1 alla 6 settimanale (totale di 6 dosi)
Settimane dalla 7 alla 54a ogni tre settimane (totale di 16 dosi)
Dalla settimana 55 in poi fino a progressione di malattiab ogni quattro settimane

La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 3 settimane viene somministrata alla settimana 7.

La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 4 settimane viene somministrata alla settimana 55.

Bortezomib viene somministrato due volte a settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 per il primo ciclo di 6 settimane, seguito da somministrazioni una volta a settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 per altri otto cicli di 6 settimane. Per informazioni sulla dose e lo schema diVMP somministrati con DARZALEX, vedere paragrafo 5.1.

Schema posologico in associazione con bortezomib, talidomide e desametasone (regimi basati su un ciclo di 4 settimane) per il trattamento di pazienti di nuova diagnosi eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) La dose raccomandata di DARZALEX è di 16 mg/kg di peso corporeo somministrata in infusione endovenosa secondo lo schema posologico riportato in tabella 3.

Tabella 3: Schema posologico di DARZALEX in associazione con bortezomib, talidomide e desametasone ([VTd]; regime basato su un ciclo di 4 settimane)

Fase di trattamento Settimane Schema
Induzione Settimane dalla 1 alla 8 settimanale (totale di 8 dosi)
Settimane dalla 9 alla 16a ogni duesettimane (totale di 4 dosi)
Interruzione per la chemioterapia ad alte dosi e ASCT
Consolidamento Settimane dalla 1 alla 8b ogni due settimane(totale di 4 dosi)

La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 2 settimane è somministrata alla settimana 9.

La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 2 settimane è somministrata alla settimana 1 al riavvio del trattamento dopo il trapianto autologo di cellule staminali.

Desametasone deve essere somministrato alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 dei cicli 1 e 2 e alla dose di 40 mg nei giorni 1-2 e di 20 mg nei successivi giorni di somministrazione (giorni 8, 9, 15, 16) dei cicli 3-4. Desametasone 20 mg deve essere somministrato nei Giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16 nei Cicli 5-6.

Per la dose e lo schema dei medicinali somministrati con DARZALEX, vedere paragrafo 5.1 e il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Schema posologico in associazione con bortezomib e desametasone (regime basato su un ciclo di 3 settimane) La dose raccomandata di DARZALEX è di 16 mg/kg di peso corporeo somministrata come infusione endovenosa secondo lo schema posologico riportato in tabella 4.

Tabella 4: Schema posologico di DARZALEX in associazione con bortezomib e desametasone (Vd) (regime basato su un ciclo di 3 settimane)

Settimane Schema
Settimane dalla 1 alla 9 settimanale (totale di 9 dosi)
Settimane dalla 10 alla 24a ogni tre settimane (totale di 5 dosi)
Dalla Settimana 25 in poi fino a progressione di malattiab ogni quattro settimane

La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 3 settimane è somministrata alla settimana 10.

La prima dose dello schema posologico corrispondente a ogni 4 settimane è somministrata alla settimana 25.

Desametasone deve essere somministrato alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 dei primi 8 cicli di trattamento con bortezomib o alla dose ridotta di 20 mg/settimana nei pazienti di età >75 anni, sottopeso (IMC <18,5), con diabete mellito scarsamente controllato o con pregressa intolleranza a terapia steroidea.

Per la dose e lo schema dei medicinali somministrati con DARZALEX, vedere paragrafo 5.1 e il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Velocità dell’infusione

Dopo la diluizione, l’infusione di DARZALEX deve essere somministrata per via endovenosa alla velocità di infusione iniziale riportata in tabella 5. L’incremento della velocità di infusione deve essere considerato solo in assenza di reazioni all’infusione.

Per facilitare la somministrazione, la prima dose prescritta di 16 mg/kg alla settimana 1 può essere frazionata e somministrata in due giorni consecutivi, ovvero 8 mg/kg rispettivamente il giorno 1 e il giorno 2, vedere tabella 5 sottostante.

Tabella 5: Velocità dell’infusione per la somministrazione di DARZALEX (16 mg/kg)

Volume di diluizione Velocità iniziale (prima ora) Incrementi di velocitàa Velocità massima
Infusione settimana 1
Opzione 1 (infusione in dose singola)
Settimana 1 giorno 1
(16 mg/kg)
1000 mL 50 mL/ora 50 mL/ora ogni ora successiva 200 mL/ora
Opzione 2 (infusione in dose frazionata)
Settimana 1 giorno 1
(8 mg/kg)
500 mL 50 mL/ora 50 mL/ora ogni ora successiva 200 mL/ora
Settimana 1 giorno 2
(8 mg/kg)
500 mL 50 mL/ora 50 mL/ora ogni
ora successiva
200 mL/ora
Infusione settimana 2
(16 mg/kg)b
500 mL 50 mL/ora 50 mL/ora ogni ora successiva 200 mL/ora
Infusioni successive (dalla
settimana 3 in poi, 16 mg/kg)c
500 mL 100 mL/ora 50 mL/ora ogni
ora successiva
200 mL/ora

L’incremento della velocità di infusione deve essere considerato solo in assenza di reazioni all’infusione.

Un volume di diluizione pari a 500 mL per la dose da 16 mg/kg deve essere adottato solo in assenza di IRR durante l’infusione della settimana precedente. Diversamente, adottare un volume di diluizione pari a 1000 mL.

Una velocità iniziale modificata (100 mL/ora) per le infusioni successive (ovvero, dalla infusione alla settimana 3 in poi) deve essere adottata solo in assenza di IRR durante l’infusione precedente. Diversamente, continuare ad adottare le istruzioni indicate in tabella per la velocità di infusione della settimana 2.

Gestione delle reazioni correlate all’infusione

Al fine di ridurre il rischio di reazioni correlate all’infusione (IRR) devono essere somministrati medicinali pre-infusione prima del trattamento con DARZALEX.

In caso di IRR di qualsiasi grado/severità, interrompere immediatamente l’infusione di DARZALEX e gestire i sintomi.

La gestione delle IRR può richiedere una ulteriore riduzione della velocità di infusione o l’interruzione del trattamento con DARZALEX come indicato di seguito (vedere paragrafo 4.4).

Grado 1-2 (lieve – moderato): una volta che i sintomi correlati alla reazione si risolvono, l’infusione deve essere ripresa a una velocità non superiore alla metà di quella a cui è comparsa la IRR. Se il paziente non sviluppa nessun altro sintomo di IRR, la velocità dell’infusione può essere di nuovo aumentata con gli incrementi e gli intervalli clinicamente appropriati fino alla velocità massima pari a 200 mL/ora (tabella 5).

Grado 3 (severo): una volta che i sintomi correlati alla reazione si risolvono, può essere considerata la ripresa dell’infusione a una velocità non superiore alla metà di quella a cui è comparsa la reazione. Se il paziente non sviluppa altri sintomi, la velocità dell’infusione può essere di nuovo aumentata con gli incrementi e gli intervalli appropriati (tabella 5). La suddetta procedura deve essere ripetuta in caso di ricorrenza di sintomi di grado 3. Alla terza comparsa di una reazione all’infusione pari o superiore al grado 3, interrompere definitivamente DARZALEX.

Grado 4 (pericoloso per la vita): interrompere definitivamente il trattamento con DARZALEX.

Dose mancata

Se una dose pianificata di DARZALEX non viene somministrata, questa deve essere somministrata il prima possibile e la posologia deve essere aggiustata di conseguenza, mantenendo tra le somministrazioni l’intervallo indicato.

Modifiche alla dose

Non sono raccomandate riduzioni della dose di DARZALEX. Un ritardo nella somministrazione della dose può rendersi necessario per permettere il recupero della conta delle cellule ematiche in caso di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4). Per informazioni relative ai medicinali somministrati in associazione con DARZALEX, vedere il corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Medicinali concomitanti raccomandati

Medicinali pre-infusione

Al fine di ridurre il rischio di IRR devono essere somministrati medicinali pre-infusione a tutti i pazienti 1-3 ore prima di ogni infusione di DARZALEX come segue: Corticosteroidi (ad azione lunga o ad azione intermedia)

Monoterapia:

Metilprednisolone 100 mg, o equivalente, somministrato per via endovenosa. Dopo la seconda infusione, la dose di corticosteroide può essere ridotta (metilprednisolone 60 mg per via orale o endovenosa).

Terapia di associazione:

Desametasone 20 mg (o equivalente), somministrato prima di ogni infusione di DARZALEX. Quando il desametasone rappresenta il corticosteroide specifico del regime di base, la dose terapeutica di desametasone servirà invece da medicinale pre-infusione al DARZALEX nei giorni in cui avviene l’infusione (vedere paragrafo 5.1) Desametasone è somministrato per via endovenosa prima della prima infusione di DARZALEX e la somministrazione orale può essere presa in considerazione prima delle infusioni successive. Ulteriori corticosteroidi specifici del regime di base (es. prednisone) non devono essere assunti nei giorni dell’infusione di DARZALEX se i pazienti hanno ricevuto desametasone come medicinale pre-infusione.

Antipiretico (paracetamolo 650-1000 mg per via orale)

Antistaminico (difenidramina 25-50 mg o equivalente per via orale o endovenosa).

Medicinali post-infusione

Per ridurre il rischio di IRR ritardate, devono essere somministrati medicinali post-infusione come segue: Monoterapia:

Il corticosteroide orale (metilprednisolone 20 mg o dose equivalente di un corticosteroide ad azione intermedia o lunga, in accordo con gli standard locali) deve essere somministrato in ciascuno dei due giorni successivi tutte le infusioni (partendo dal giorno dopo l’infusione).

Terapia di associazione:

Considerare la somministrazione di metilprednisolone a basso dosaggio (≤20 mg) per via orale o equivalente il giorno dopo l’infusione di DARZALEX. Tuttavia, se un corticosteroide di base specifico per il regime (ad es., desametasone, prednisone) viene somministrato il giorno dopo l’infusione di DARZALEX, ulteriori medicinali post- infusione potrebbero non essere necessari (vedere paragrafo 5.1).

Inoltre, per i pazienti con una storia di malattia polmonare ostruttiva cronica, deve essere considerato l’impiego di un medicinale post-infusionale comprendente broncodilatatori ad azione breve e lunga, e corticosteroidi inalatori. Dopo le prime quattro infusioni, se il paziente non presenta IRR maggiori, questi medicinali inalatori post-infusionali possono essere interrotti a discrezione del medico.

Profilassi della riattivazione del virus Herpes zoster

Deve essere effettuata la profilassi antivirale per la prevenzione della riattivazione del virus herpes zoster.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi formali con daratumumab in pazienti con compromissione renale. Sulla base di analisi farmacocinetiche (PK) di popolazione non è necessario l’aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali con daratumumab in pazienti con compromissione epatica.

Sulla base di analisi PK di popolazione, non è necessario l’aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di DARZALEX nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite.

Non ci sono dati disponibili su tale popolazione.

Modo di somministrazione

DARZALEX è per uso endovenoso. Esso viene somministrato per infusione endovenosa previa diluizione in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Reazioni correlate all’infusione

DARZALEX può provocare IRR gravi, comprese reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni possono essere potenzialmente letali e sono stati segnalati esiti fatali.

Tutti i pazienti devono essere monitorati per tutta la durata dell’infusione per lo sviluppo di IRR. Nei pazienti che sviluppano IRR di qualsiasi grado, continuare il monitoraggio dopo l’infusione fino alla risoluzione dei sintomi.

Negli studi clinici sono state riportate IRR in circa la metà di tutti i pazienti trattati con DARZALEX.

La maggioranza delle IRR si è verificata alla prima infusione ed era di grado 1-2 (vedere

paragrafo 4.8). Il 4% di tutti i pazienti ha mostrato una IRR a più di una infusione. Si sono verificate reazioni severe come broncospasmo, ipossia, dispnea, ipertensione, edema laringeo ed edema polmonare. I sintomi includevano prevalentemente congestione nasale, tosse, gola irritata, brividi, vomito e nausea. I sintomi meno comuni erano respiro sibilante, rinite allergica, piressia, dolore toracico, prurito e ipotensione (vedere paragrafo 4.8).

Per ridurre il rischio di IRR i pazienti devono essere trattati con antistaminici, antipiretici e corticosteroidi prima del trattamento con DARZALEX. L’infusione di DARZALEX deve essere interrotta per IRR di qualsiasi severità e se necessario deve essere istituito un trattamento medico e di supporto per le IRR. Nei pazienti che sviluppano IRR di grado 1, 2 o 3 la velocità d’infusione deve essere ridotta alla ripresa dell’infusione (vedere paragrafo 4.2). Se si verifica una reazione anafilattica o una reazione correlata all’infusione, pericolosa per la vita (grado 4), deve essere avviata immediatamente un’appropriata procedura di rianimazione di emergenza. La terapia con DARZALEX deve essere interrotta immediatamente e definitivamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Per ridurre il rischio di IRR ritardate a tutti i pazienti devono essere somministrati corticosteroidi orali dopo le infusioni di DARZALEX. Inoltre, per i pazienti con una storia di malattia polmonare ostruttiva cronica devono essere utilizzati medicinali post-infusione (ad esempio corticosteroidi inalatori, broncodilatatoria breve e lunga durata d’azione) per gestire eventuali complicazioni respiratorie (vedere paragrafo 4.2).

Neutropenia/trombocitopenia

DARZALEX può aumentare la neutropenia e la trombocitopenia indotta dalla terapia di base (vedere paragrafo 4.8).

Durante il trattamento l’emocromo completo deve essere monitorato periodicamente in base alle informazioni di prescrizione riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto delle terapie di base. I pazienti con neutropenia devono essere monitorati rispetto a segni di infezione. Può essere necessario un rinvio della somministrazione di DARZALEX per consentire il ripristino dell’emocromo. Non si raccomanda la riduzione della dose di DARZALEX. Prendere in considerazione una terapia di supporto con trasfusioni o fattori di crescita.

Interferenza con test dell’antiglobulina indiretto (test di Coombs indiretto)

Daratumumab si lega all’antigene CD38 che si trova in piccole quantità sui globuli rossi e può causare positività al test di Coombs indiretto. La positività mediata da daratumumab al test di Coombs indiretto può persistere fino a 6 mesi dopo l’ultima infusione di daratumumab. Deve essere riconosciuto che daratumumab legato ai globuli rossi può mascherare la rilevazione di anticorpi verso antigeni minori nel siero del paziente. La determinazione del gruppo sanguigno AB0 e del fattore Rh di un paziente non viene tuttavia influenzata.

I pazienti devono essere tipizzati e sottoposti a screening adeguato prima di iniziare il trattamento con daratumumab. Prima di iniziare il trattamento con daratumumab dovrebbe essere considerato il fenotipo, come definito dalla pratica locale. La genotipizzazione dei globuli rossi non è influenzata da daratumumab e può essere effettuata in qualsiasi momento.

In caso di trasfusione pianificata è necessario rendere nota ai centri trasfusionali questa interferenza con il test dell’antiglobulina indiretto (vedere paragrafo 4.5). Se è necessaria una trasfusione di emergenza, possono essere somministrati globuli rossi AB0/RhD-compatibili non-cross-matched secondo la prassi della banca del sangue locale.

Interferenza con la determinazione della risposta completa

Daratumumab è un anticorpo monoclonale IgG kappa umano che può essere rilevato sia attraverso l’analisi elettroforetica delle proteine sieriche (SPE) che dall’immunofissazione (IFE) usate per il monitoraggio clinico delle proteine M endogene (vedere paragrafo 4.5). Questa interferenza può impattare sulla determinazione della risposta completa e sulla progressione della malattia in alcuni pazienti con mieloma da proteine IgG kappa.

Riattivazione del virus dell’epatite B (HBV)

La riattivazione del virus dell’epatite B, in alcuni casi fatale, è stata riportata in pazienti trattati con DARZALEX. Lo screening HBV deve essere eseguito in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con DARZALEX.

Per i pazienti con evidenza di positività sierologica per HBV, monitorare i segni clinici e di laboratorio della riattivazione dell’HBV durante il trattamento con DARZALEX e per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento con DARZALEX. I pazienti devono essere gestiti secondo le attuali linee guida cliniche. E’ necessario considerare di consultare un esperto di malattie epatiche se indicato dalle condizioni cliniche dei pazienti.

Nei pazienti che sviluppano una riattivazione dell’HBV durante il trattamento con DARZALEX, sospendere il trattamento con DARZALEX e stabilire un trattamento appropriato. La ripresa del trattamento con DARZALEX in pazienti la cui riattivazione dell’HBV è adeguatamente controllata deve essere discussa con medici esperti nella gestione dell’HBV.

Eccipienti

Questo medicinale contiene sorbitolo (E420) pertanto non deve essere somministrato ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio se non strettamente necessario.

Prima di somministrare questo medicinale deve essere raccolta un’anamnesi dettagliata per ogni paziente con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Essendo un anticorpo monoclonale IgG1қ, è improbabile che l’escrezione renale e il metabolismo enzimatico epatico di daratumumab intatto rappresentino le vie di eliminazione principali. Di conseguenza non ci si aspetta che le variazioni degli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci influenzino l’eliminazione di daratumumab. A causa dell’alta affinità a un unico epitopo su CD38, è prevedibile che daratumumab non alteri tali enzimi.

Le valutazioni clinico-farmacocinetiche di daratumumab in associazione con lenalidomide, pomalidomide, talidomide, bortezomib e desametasone non hanno indicato interazione farmacologica clinicamente rilevante tra daratumumab e questi farmaci di piccole dimensioni.

Interferenza con test dell’antiglobulina indiretto (test indiretto di Coombs)

Daratumumab si lega all’antigene CD38 sui globuli rossi e interferisce con i test di compatibilità, inclusi lo screening e il cross matching anticorpale (vedere paragrafo 4.4). I metodi per attenuare l’interferenza di daratumumab comprendono il trattamento dei globuli rossi reagenti con ditiotreitolo (DTT) per rompere il legame di daratumumab o altri metodi validati localmente. Poiché anche il sistema Kell dei gruppi sanguigni è sensibile al trattamento con DTT, devono essere fornite unità Kell- negative dopo esclusione o identificazione di alloanticorpi qualora si impieghino globuli rossi trattati con DTT. In alternativa, possono essere prese in considerazione anche la fenotipizzazione o la genotipizzazione (vedere paragrafo 4.4).

Interferenza con i test di elettroforesi e immunofissazione delle proteine sieriche

Daratumumab può essere rilevato dai test usati per il monitoraggio delle immunoglobuline monoclonali della malattia (proteina M) ovvero l’elettroforesi delle proteine sieriche (SPE) e l’immunofissazione (IFE). Questo può portare ad avere dei falsi positivi nei risultati dei saggi SPE e IFE per i pazienti con mieloma caratterizzato da proteine IgG kappa influenzando la valutazione iniziale di risposta completa secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG). Nei pazienti che mostrino una risposta parziale molto buona persistente, in cui si sospetti l’interferenza di daratumumab, considerare l’uso di un test IFE convalidato, specifico per daratumumab per distinguere daratumumab da qualsiasi proteina M endogena residua nel siero del paziente, al fine di facilitare la determinazione di una risposta completa.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante la somministrazione e nei 3 mesi successivi al trattamento con daratumumab.

Gravidanza

Non sono disponibili o sono disponibili in numero limitato dati relativi all’uso di daratumumab nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). DARZALEX non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se daratumumab sia escreto nel latte materno.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. La decisione di interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con DARZALEX deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili per determinare i potenziali effetti di daratumumab sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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DARZALEX non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, è stato riportato affaticamento nei pazienti che ricevono daratumumab e questo deve essere preso in considerazione quando si guida o si usano macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi grado (≥20% dei pazienti) sono state IRR, stanchezza, nausea, diarrea, stitichezza, piressia, dispnea, tosse, neutropenia, trombocitopenia, anemia, edema periferico, astenia, neuropatia sensoriale periferica e infezione delle vie respiratorie superiori. Reazioni avverse gravi sono state sepsi, polmonite, bronchite, infezione delle vie respiratorie superiori, edema polmonare, influenza, piressia, disidratazione, diarrea e fibrillazione atriale.

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 6 riassume le reazioni avverse comparse in pazienti che hanno ricevuto DARZALEX. I dati riflettono l’esposizione a DARZALEX (16 mg/kg) in 2066 pazienti con mieloma multiplo tra cui 1910 pazienti che hanno ricevuto DARZALEX in associazione con regimi di base e 156 pazienti che hanno ricevuto DARZALEX in monoterapia. Sono incluse anche le reazioni avverse osservate dopo l’immissione in commercio.

Nello studio MMY3006, il numero delle cellule CD34+ raccolte era inferiore nel braccio D-VTd rispetto al braccio VTd (mediana: D-VTd: 6,3 x 106/kg; VTd 8,9 x 106/kg) e tra coloro che avevano completato la mobilizzazione, più pazienti nel braccio D-VTd avevano ricevuto plerixafor rispetto a quelli nel braccio VTd (D-VTd: 21,7%; VTd: 7,9%). I tassi di attecchimento e di ricostituzione ematopoietica erano simili tra i soggetti trapiantati dei bracci D-VTd e VTd (D-VTd: 99,8%; VTd: 99,6%; misurati in base al recupero di neutrofili >0,5 x 109/L, leucociti >1,0 x 109/L e piastrine >50 x 109/L senza trasfusione).

La frequenza è classificata come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1 000) e molto raro (< 1/10000). All’interno dei gruppi di frequenze le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 6: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con DARZALEX 16 mg/kg

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Incidenza (%)
Tutti i gradi Grado 3-4
Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie superioria Molto comune 41 3
Bronchitea 17 2
Polmonitea 16 10
Infezione del tratto urinario Comune 8 1
Influenza 5 1*
Sepsia 4 4
Infezione da Citomegalovirusa 1 <1*
Riattivazione del Virus dell’Epatite B Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropeniaa Molto comune 44 39
Trombocitopeniaa 31 19
Anemiaa 27 12
Linfopeniaa 14 11
Leucopeniaa 12 6
Disturbi del sistema immunitario Ipogammaglobulinemiaa Comune 3 <1*
Reazione anafilatticab Rara
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Perdita di appetito Molto comune 12 1
Iperglicemia Comune 7 3
Ipocalcemia 6 1
Disidratazione 3 1*
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale
periferica
Molto comune 32 3
Mal di testa 12 <1*
Parestesia 11 <1
Sincope Comune 2 2*
Patologie cardiache Fibrillazione atriale Comune 4 1
Patologie vascolari Ipertensionea Molto comune 10 5
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tossea Molto comune 25 <1*
Dispneaa 21 3
Edema polmonarea Comune 1 <1
Patologie gastrointestinali Stitichezza Molto comune 33 1
Diarrea 32 4
Nausea 26 2*
Vomito 16 1*
Pancreatitea Comune 1 1
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mal di schiena Molto comune 18 2
Spasmi muscolari 14 <1*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Molto comune 26 4
Edema perifericoa 26 1
Piressia 23 2
Astenia 21 2
Brividi Comune 9 <1*
Traumatismo, avvelenamento e
complicazioni da procedura
Reazione correlata a infusionec Molto comune 40 4

* Nessuna di grado 4.

Indica raggruppamento di termini.

Reazione avversa dopo l’immissione in commercio.

Reazioni correlate all’infusione include i termini che, a giudizio degli sperimentatori, sono correlati all’infusione, vedere di seguito.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni correlate all’infusione (IRR)

Negli studi clinici (trattamenti in monoterapia e in associazione; N=2066), l’incidenza di IRR di qualsiasi grado è stata del 37% con la prima infusione (16 mg/kg, settimana 1) di DARZALEX, del 2% con l’infusione alla settimana 2 e cumulativamente del 6% con le infusioni successive. Meno dell’1% dei pazienti ha manifestato una IRR di grado 3/4 con l’infusione alla settimana 2 o con le infusioni successive.

Il tempo mediano di comparsa di una reazione è stato di 1,5 ore (intervallo: 0-72,8 ore). L’incidenza di modifiche delle infusioni dovute a reazioni è stata del 36%. La durata mediana delle infusioni da 16 mg/kg per la settimana 1, la settimana 2 e le successive infusioni è stata rispettivamente di circa 7, 4 e 3 ore.

IRR severe hanno incluso broncospasmo, dispnea, edema laringeo, edema polmonare, ipossia e ipertensione. Altre IRR avverse hanno incluso congestione nasale, tosse, brividi, irritazione della gola, vomito e nausea (vedere paragrafo 4.4).

Quando la somministrazione di DARZALEX è stata interrotta per eseguire il trapianto autologo di cellule staminali (studio MMY3006) per una mediana di 3,75 (range: 2,4-6,9) mesi, alla ripresa di DARZALEX l’incidenza di IRR è stata pari all’11% nel corso della prima infusione dopo il trapianto autologo di cellule staminali. La velocità dell’infusione/il volume di diluizione utilizzati alla ripresa sono stati quelli utilizzati per l’ultima infusione di DARZALEX prima dell’interruzione dovuta al trapianto autologo di cellule staminali. Le IRR verificatesi alla ripresa di DARZALEX in seguito al trapianto autologo di cellule staminali sono risultate in linea in termini di sintomi e gravità (gradi 3/4: < 1%) con quelli riportati negli altri studi con daratumumab alla settimana 2 o durante le infusioni successive.

Nello studio MMY1001, i pazienti in terapia con daratumumab in associazione (N=97) hanno ricevuto la prima dose di daratumumab da 16 mg/kg alla settimana 1 frazionata in due giorni, ovvero 8 mg/kg rispettivamente il giorno 1 e il giorno 2. L’incidenza di IRR di qualsiasi grado è stata pari al 42%, con il 36% dei pazienti che ha manifestato IRR al giorno 1 della settimana 1, il 4% al giorno 2 della settimana 1 e l’8% nelle infusioni successive. Il tempo mediano di comparsa di una reazione è stato di 1,8 ore (range da 0,1 a 5,4 ore). L’incidenza di interruzioni dell’infusione dovute alla comparsa di reazioni è stata pari al 30%. La durata mediana delle infusioni è stata di 4,2 ore per la settimana 1- giorno 1, 4,2 ore per la settimana 1-giorno 2 e 3,4 ore per le infusioni successive.

Infezioni

Nei pazienti sottoposti a terapiacon DARZALEX in combinazione, sono state riportate le seguenti infezioni di grado 3 o 4: Studi in pazienti recidivati/refrattari: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28%.

Studi in pazienti con nuova diagnosi: D-VMP:23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; D-VTd: 22%, VTd: 20%.

La polmonite è stata l’infezione severa (grado 3 o 4) più comunemente riportata negli studi. Negli studi con controllo attivo, le interruzioni del trattamento a causa di infezioni si sono verificate nel 1- 4% dei pazienti. Le infezioni fatali erano dovute soprattutto a polmonite e sepsi.

Nei pazienti sottoposti a terapia con DARZALEX in combinazione, sono state riportate le seguenti infezioni fatali (grado 5): Studi in pazienti recidivati/refrattari: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%

Studi in pazienti con nuova diagnosi: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; D-VTd: 0%, VTd: 0%.

Legenda: D = daratumumab; Vd = bortezomib-desametasone; Rd = lenalidomide-desametasone; Pd = pomalidomide– desametasone; VMP = bortezomib-melfalan-prednisone; VTd = bortezomib-talidomide-desametasone.

Emolisi

Vi è un rischio teorico di emolisi. Verrà eseguito un continuo monitoraggio di questo segnale di sicurezza negli studi clinici e nei dati di sicurezza post-marketing.

Altre popolazioni speciali

Nello studio di fase III MMY3007, che confrontava il trattamento con D-VMP al trattamento con VMP in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei al trapianto autologo di cellule staminali, l’analisi di sicurezza nei sottogruppi di pazienti con un performance status ECOG di 2 (D- VMP: n=89, VMP: n=84), era consistente con la popolazione totale (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti anziani

Dei 2 459 pazienti sottoposti a terapia con DARZALEX alla dose raccomandata, il 38% aveva un’età compresa tra i 65 e i 75 anni, e il 15% aveva un’età superiore ai 75 anni. Nel complesso, non sono state osservate differenze di efficacia in base all’età. L’incidenza di reazioni avverse severe è stata maggiore nei pazienti più anziani rispetto ai pazienti più giovani. Tra i pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario (n=1213), le reazioni avverse severe più comuni che si sono verificate più frequentemente negli anziani (età ≥ 65 anni) sono state polmonite e sepsi. Tra i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali (n=710), la reazione avversa grave più comune che si è verificata più frequentemente negli anziani (età ≥ 75 anni) è stata la polmonite.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sintomi e segni Non si sono registrati casi di sovradosaggio negli studi clinici. In uno studio clinico sono state somministrate per via endovenosa dosi fino a 24 mg/kg.

Trattamento Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio di daratumumab. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per qualsiasi segno o sintomo di reazioni avverse per le quali deve essere istituito immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, inibitori di CD38 (Clusters di differenziazione 38), Codice ATC: L01FC01.

Meccanismo d’azione

Daratumumab è un anticorpo monoclonale (mAb) IgG1κ umano che si lega alla proteina CD38 altamente espressa sulla superficie delle cellule di mieloma multiplo e, a vari livelli, anche in altri tipi di cellule e tessuti. La proteina CD38 ha molteplici funzioni, quali adesione mediata dal recettore, attività di trasduzione del segnale ed attività enzimatica.

Daratumumab si è dimostrato un potente inibitore della crescita in vivo delle cellule tumorali che esprimono CD38. In base agli studi in vitro, daratumumab può utilizzare funzioni effettrici multiple, che portano alla morte immuno-mediata della cellula tumorale. Questi studi suggeriscono che daratumumab può indurre in tumori che esprimono CD38 la lisi della cellula tumorale mediante citotossicità complemento-dipendente, citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente e fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente. Un sottogruppo di cellule soppressorie di derivazione mieloide (CD38+MDSCs), cellule T regolatorie (CD38+Tregs ) e cellule B (CD38+Bregs ) sono ridotte dalla lisi cellulare mediata da daratumumab. Anche le cellule T (CD3+, CD4+ e CD8+) sono note per esprimere CD38 a seconda del loro stadio di sviluppo e del livello di attivazione. Durante il trattamento con daratumumab sono stati osservati incrementi significativi della conta assoluta di cellule T CD4+ e CD8+ e della percentuale di linfociti nel sangue intero periferico e nel midollo osseo. Inoltre, con il sequenziamento del DNA del recettore della cellula T, è stato verificato che la clonalità delle cellule T risultava aumentata con il trattamento con daratumumab, indicando effetti immunomodulatori che possono contribuire alla risposta clinica.

Daratumumab induce l’apoptosi in vitro dopo cross-linking mediato dall’Fc. Inoltre, daratumumab modula l’attività enzimatica di CD38, inibendo l’attività ciclasica dell’enzima e stimolando l’attività idrolasica. Il significato in ambito clinico di questi effetti in vitro, e le implicazioni sulla crescita tumorale non sono ancora ben conosciuti.

Effetti farmacodinamici

Conta di cellule Natural Killer (NK) e cellule T

È noto che le cellule NK esprimono livelli elevati di CD38 e sono suscettibili alla lisi cellulare mediata da daratumumab. Durante il trattamento con daratumumab sono stati osservati decrementi nella conta assoluta e percentuale delle cellule NK totali (CD16+CD56+) e attivate (CD16+CD56dim) nel sangue intero periferico e nel midollo osseo. Tuttavia, i livelli basali di cellule NK non hanno mostrato un’associazione alla risposta clinica.

Immunogenicità

Nei pazienti trattati con daratumumab per via endovenosa negli studi clinici, meno dell’1% dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-daratumumab emergenti a seguito del trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica

Mieloma multiplo di nuova diagnosi

Trattamento in associazione con lenalidomide e desametasone in pazienti non idonei al trapianto autologo di cellule staminali: Lo studio MMY3008, di fase III, in aperto, randomizzato, con braccio di controllo attivo, ha messo a confronto il trattamento a base di DARZALEX 16 mg/kg in associazione con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio (DRd) con il trattamento a base di lenalidomide e desametasone a basso dosaggio (Rd) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi. Lenalidomide (25 mg una volta al giorno per via orale nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni [4 settimane]) è stata somministrata insieme a basse dosi di desametasone per via orale o endovenosa pari a 40 mg/settimana (o una dose ridotta di 20 mg/settimana per pazienti di età >75 anni o con indice di massa corporea [IMC] <18,5). Nei giorni di infusione di DARZALEX, la dose di desametasone è stata somministrata come medicinale pre-infusione. Gli aggiustamenti della dose di lenalidomide e desametasone sono stati apportati secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto. Il trattamento è stato continuato in entrambi i bracci fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

Sono stati randomizzati in totale 737 pazienti: 368 al braccio DRd e 369 al braccio Rd. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento. L’età mediana era di 73 (range: 45-90) anni, con il 44% dei pazienti di età ≥75 anni. La maggior parte era bianca (92%), di sesso maschile (52%), il 34% presentava un performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, il 49,5% presentava un performance status ECOG pari a 1 e il 17% presentava un performance status ECOG ≥2. Il 27% presentava malattia allo stadio I secondo l’International Staging System (ISS), il 43% presentava malattia allo stadio ISS II e il 29% presentava malattia allo stadio ISS III. L’efficacia è stata valutata come sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG) e come sopravvivenza globale (OS).

Dopo un follow-up mediano di 28 mesi, l’analisi primaria della sopravvivenza libera da malattia (PFS) nello studio MMY3008 ha dimostrato un miglioramento nel braccio DRd rispetto al braccio Rd; la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio DRd ed era pari a 31,9 mesi nel braccio Rd (Hazard Ratio [HR] = 0,56; IC al 95%: 0,43; 0,73; p <0,0001), che corrisponde a una riduzione del 44% nel rischio di progressione della malattia o decesso nei pazienti trattati con DRd. I risultati di un’analisi della PFS aggiornata condotta dopo un follow-up mediano di 64 mesi hanno continuato a mostrare un miglioramento nella PFS per i pazienti nel braccio DRd rispetto al braccio Rd. La PFS mediana è stata di 61,9 mesi nel braccio DRd e di 34,4 mesi nel braccio Rd (HR=0,55; IC al 95% : 0,45; 0,67).

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della PFS nello studio MMY3008

<.. image removed ..> Dopo un follow-up mediano di 56 mesi, DRd ha dimostrato un vantaggio in termini di OS rispetto al braccio Rd (HR=0,68; IC al 95%: 0,53;0,86; p=0,0013). I risultati di un’analisi aggiornata in termini di OS dopo una mediana di 64 mesi hanno continuato a mostrare un miglioramento in termini di OS per i pazienti nel braccio DRd rispetto al braccio Rd. La OS mediana non è stata raggiunta nel braccio DRd ed è stata di 65,5 mesi nel braccio Rd (HR=0,66; IC al 95%: 0,53, 0,83).

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier dell’OS nello studio MMY3008

<.. image removed ..> Ulteriori risultati di efficacia ottenuti nello studio MMY3008 sono presentati nella tabella 7 sottostante.

Tabella 7: Ulteriori risultati di efficacia dello studio MMY3008a

DRd (n=368) Rd (n=369)
Risposta complessiva (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)a p-valueb
Risposta completa stringente (sCR) Risposta completa (CR)
Risposta parziale molto buona (VGPR)
Risposta parziale (PR)
342 (92,9%) 300 (81,3%)
<0,0001
112 (30,4%) 46 (12,5%)
63 (17,1%) 46 (12,5%)
117 (31,8%) 104 (28,2%)
50 (13,6%) 104 (28,2%)
CR o migliore (sCR + CR) 175 (47,6%) 92 (24,9%)
p-valueb <0,0001
VGPR o migliore (sCR + CR + VGPR) 292 (79,3%) 196 (53,1%)
p-valueb <0,0001
Tasso di negatività per MRDa,c n(%) 89 (24,2%) 27 (7,3%)
IC al 95% (%) (19,9%; 28,9%) (4,9%; 10,5%)
Odds ratio con IC al 95%d 4,04 (2,55;6,39)
p-valuee <0,0001

DRd = daratumumab-lenalidomide-desametasone; Rd = lenalidomide-desametasone; MRD = malattia minima residua; IC = intervallo di confidenza.

Basato sulla popolazione intent-to-treat.

p-value in base al test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel.

Basato su una soglia di 10-5.

È stata utilizzata una stima di Mantel-Haenszel dell’odds ratio per le tabelle stratificate. Un odds ratio >1 indica un vantaggio per DRd.

p-value in base al test esatto di Fisher.

Nei pazienti responsivi al trattamento, il tempo mediano alla risposta era di 1,05 mesi (range: 0,2-12,1 mesi) nel gruppo DRd e 1,05 mesi (range: 0,3-15,3 mesi) nel gruppo Rd. La durata mediana della risposta non era stata raggiunta nel gruppo DRd ed era pari a 34,7 mesi (IC al 95%: 30,8; non stimabile) nel gruppo Rd.

Trattamento in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (VMP) in pazienti non idonei al trapianto autologo di cellule staminali Lo studio MMY3007, di fase III, in aperto, randomizzato, con braccio di controllo attivo, ha messo a confronto il trattamento a base di DARZALEX 16 mg/kg in associazione con bortezomib, melfalan e prednisone (D-VMP) con il trattamento VMP in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.

Bortezomib è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea a una dose di 1,3 mg/m2 di superficie corporea due volte a settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 per il primo ciclo di 6 settimane (ciclo 1; 8 dosi), seguito da somministrazioni una volta a settimana nelle settimane 1, 2, 4 e 5 per altri otto cicli di 6 settimane (cicli 2-9; 4 dosi per ciclo). Melfalan 9 mg/m2 e prednisone 60 mg/m2 sono stati somministrati per via orale nei giorni da 1 a 4 dei nove cicli di 6 settimane (cicli 1-9). Il trattamento con DARZALEX è continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

È stato randomizzato un totale di 706 pazienti: 350 al braccio D-VMP e 356 al braccio VMP. Le caratteristiche basali demografiche e della malattia dei due gruppi di trattamento erano simili. L’età mediana era di 71 anni (intervallo: 40-93 anni), con il 30% dei pazienti di età ≥75 anni. La maggioranza dei pazienti era caucasica (85%), di sesso femminile (54%), il 25% aveva un performance status pari a 0 secondo l’ECOG, il 50% aveva un performance status ECOG 1 e il 25% aveva un performance status ECOG 2. I pazienti presentavano un mieloma di tipo IgG/IgA/a catene leggere nel 64%/22%/10% dei casi, il 19% era in stadio ISS I, il 42% in stadio ISS II, il 38% in stadio III e l’84% presentava citogenetica a rischio standard. L’efficacia è stata valutata mediante la PFS, in base ai criteri IMWG, e la sopravvivenza globale (OS).

Con un follow-up mediano di 16,5 mesi, l’analisi primaria della PFS nello studio MMY3007 ha evidenziato un miglioramento nel braccio D-VMP rispetto al braccio VMP; la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio D-VMP ed è stata pari a 18,1 mesi nel braccio VMP ([HR]=0,5; IC 95%: 0,38; 0,65; p<0,0001). I risultati di un’analisi aggiornata della PFS dopo un follow-up mediano di 40 mesi hanno continuato a evidenziare un miglioramento della PFS per i pazienti nel braccio D-VMP rispetto al braccio VMP. La PFS mediana è stata di 36,4 mesi nel braccio D-VMP e di 19,3 mesi nel braccio VMP (HR=0,42; IC 95%: 0,34; 0,51; p<0,0001), corrispondente a una riduzione del 58% del rischio di progressione della malattia o di decesso nei pazienti trattati con D-VMP.

Figura 3: Curva di Kaplan-Meier della PFS nello studio MMY3007

<.. image removed ..> Dopo un follow-up mediano di 40 mesi, D-VMP ha dimostrato un vantaggio in termini di OS rispetto al braccio VMP (HR=0,60; IC 95%: 0,46; 0,80; p=0,0003), corrispondente a una riduzione del 40% del rischio di decesso nei pazienti trattati nel braccio D-VMP. L’OS mediana non è stata raggiunta in entrambi i bracci.

Figura 4: Curva di Kaplan-Meier dell’OS nello studio MMY3007

<.. image removed ..> Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3007 sono presentati nella tabella 8.

Tabella 8: Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3007a

D-VMP (n=350) VMP (n=356)
Risposta complessiva (sCR+CR+VGPR+PR) [n(%)] p-valueb
Risposta completa stringente (sCR) [n(%)] Risposta completa (CR) [n(%)]
Risposta parziale molto buona (VGPR) [n(%)] Risposta parziale (PR) [n(%)]
318 (90,9) 263 (73,9)
<0,0001
63 (18,0) 25 (7,0)
86 (24,6) 62 (17,4)
100 (28,6) 90 (25,3)
69 (19,7) 86 (24,2)
Tasso di negatività per MRD (IC 95%) c (%)
Odds ratio con IC 95%d p-valuee
22,3 (18,0; 27,0) 6,2 (3,9; 9,2)
4,36 (2,64; 7,21)
<0,0001

D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednisone; VMP=bortezomib-melfalan-prednisone; MRD=malattia minima residua; IC=intervallo di confidenza.

Basato sulla popolazione intent-to-treat.

p-value in base al test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel.

Basato su una soglia di 10-5.

È stata utilizzata una stima di Mantel-Haenszel dell’odds ratio comune per le tabelle stratificate. Un odds ratio >1 indica un vantaggio per D-VMP.

p-value in base al test esatto di Fisher.

Nei pazienti responsivi al trattamento il tempo mediano alla risposta era di 0,79 mesi (range da 0,4 a 15,5 mesi) nel gruppo D-VMP e di 0,82 mesi (range da 0,7 a 12,6 mesi) nel gruppo VMP. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta nel gruppo D-VMP ed è stata di 21,3 mesi (range da 18,4 mesi a non stimabile) nel gruppo VMP.

È stata condotta un’analisi nel sottogruppo di pazienti di almeno 70 anni di età, su pazienti di 65-69 anni con performance status ECOG 2 oppure su pazienti di età inferiore a 65 anni con comorbilità significative o performance status ECOG 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). I risultati di efficacia di questo sottogruppo sono risultati comparabili a quelli della popolazione complessiva. In questo sottogruppo la PFS mediana non è stata raggiunta nel gruppo D-VMP ed è stata pari a 17,9 mesi nel gruppo VMP (HR=0,56; IC 95%: 0,42; 0,75; p<0,0001). Il tasso di risposta complessiva è stato del 90% nel gruppo D-VMP e del 74% nel gruppo VMP (tasso di VGPR: 29% nel gruppo D-VMP e 26% nel gruppo VMP; CR: 22% nel gruppo D-VMP e 18% nel gruppo VMP; tasso di sCR: 20% nel gruppo D-VMP e 7% nel gruppo VMP). I risultati di sicurezza di questo sottogruppo sono risultati consistenti con quelli della popolazione complessiva. Inoltre, l’analisi di sicurezza del sottogruppo di pazienti con performance status ECOG 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) è risultata anch’essa comparabile a quella della popolazione complessiva.

Trattamento in associazione con bortezomib, talidomide e desametasone (VTd) in pazienti eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) Lo studio MMY3006 di fase III, in aperto, randomizzato, con braccio di controllo attivo,è composto da 2 parti. La parte 1 ha confrontato il trattamento di induzione e di consolidamento con DARZALEX 16 mg/kg in associazione a bortezomib, talidomide e desametasone (D-VTd) rispetto a bortezomib, talidomide e desametasone (VTd) in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). La fase di consolidamento del trattamento è iniziata almeno 30 giorni dopo il trapianto autologo, quando il paziente si era ripreso sufficientemente e l’attecchimento era completato.Nella parte 2, i soggetti che avevano ottenuto almeno una risposta parziale (PR) al giorno 100 dopo il trapianto, sono stati randomizzati nuovamente al mantenimento con daratumumab o all’osservazione in un rapporto 1:1. Da ora in poi verranno descritti solo i risultati della parte 1.

Bortezomib è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea o iniezione endovenosa a una dose di 1,3 mg/m2 di superficie corporea due volte a settimana per due settimane (giorni 1, 4, 8 e 11) di cicli di trattamento di induzione ripetuti di 28 giorni (4 settimane) (cicli 1-4) e due cicli di consolidamento (cicli 5 e 6) in seguito al trapianto autologo di cellule staminali dopo il ciclo 4. Talidomide è stata somministrata per via orale a una dose di 100 mg al giorno durante i sei cicli di bortezomib.

Desametasone (per via orale o endovenosa) è stato somministrato a una dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 dei cicli 1 e 2, e a dosi di 40 mg nei giorni 1-2 e di 20 mg nei giorni di somministrazione successivi (giorni 8, 9, 15, 16) dei cicli 3-4. Desametasone 20 mg è stato somministrato nei ciorni 1, 2, 8, 9, 15, 16 dei cicli 5 e 6. Nei giorni di infusione di DARZALEX, la dose di desametasone è stata somministrata per via endovenosa come medicinale pre-infusione. Gli aggiustamenti della dose di bortezomib, talidomide e desametasone sono stati apportati secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Sono stati randomizzati in totale 1 085 pazienti: 543 al braccio D-VTd e 542 al braccio VTd. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento. L’età mediana era di 58 (range: 22-65) anni. Tutti i pazienti avevano un’età ≤ 65 anni: il 43% era nel gruppo di età ≥ 60-65 anni, il 41% era nel gruppo di età ≥50-60 anni e il 16% era al di sotto dei 50 anni di età. La maggior parte era di sesso maschile (59%), il 48% presentava un performance status ECOG pari a 0, il 42% presentava performance status ECOG pari a 1 e il 10% presentava un performance status ECOG pari a 2. Il 40% presentava malattia allo stadio ISS I, il 45% presentava malattia allo stadio ISS II e il 15% presentava malattia allo stadio ISS III.

L’efficacia è stata valutata come tasso di risposta completa stringente (sCR) al giorno 100 dopo il trapianto e PFS.

Tabella 9: Risultati di efficacia nello studio MMY3006a

D-VTd (n=543) VTd (n=542) P-valueb
Valutazione della risposta al giorno 100 dopo il trapianto
Risposta completa stringente (sCR) 157 (28,9%) 110 (20,3%) 0,0010
CR o migliore (sCR+CR) 211 (38,9%) 141 (26,0%) < 0,0001
Risposta parziale molto buona o migliore (sCR+CR+VGPR) 453 (83,4%) 423 (78,0%)
Tasso di negatività per MRD c,d n(%) 346 (63,7%) 236 (43,5%) < 0,0001
IC al 95% (%) (59,5%; 67,8%) (39,3%; 47,8%)
Odds ratio con IC al 95%e 2,27 (1,78; 2,90)
Tasso di negatività per MRD valutata su risposte CR o migliorec n(%) 183 (33,7%) 108 (19,9%) < 0,0001
IC al 95% (%) (29,7%; 37,9%) (16,6%; 23,5%)
Odds ratio con IC al 95%e 2,06 (1,56; 2,72)

D-VTd = daratumumab-bortezomib-talidomide-desametasone; VTd = bortezomib-talidomide-desametasone; MRD = malattia minima residua; IC = intervallo di confidenza.

Basato sulla popolazione intent-to-treat.

p-value in base al test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel.

Basato su una soglia di 10-5.

Indipendentemente dalla risposta per IMWG.

È stata utilizzata una stima di Mantel-Haenszel dell’odds ratio comune per le tabelle stratificate.

Con un follow-up mediano di 18,8 mesi, in seguito a censorizzazione dei pazienti in mantenimento con daratumumab alla seconda randomizzazione, alla data della seconda randomizzazione, l’analisi primaria della PFS ha mostrato un HR = 0,50; IC al 95%: 0,34; 0,75; p = 0,0005. I risultati di un’analisi aggiornata della PFS con un follow-up mediano di 44,5 mesi, in seguito a censorizzazione dei pazienti in mantenimento con daratumumab alla seconda randomizzazione, hanno mostrato un HR = 0,43; IC al 95%: 0,33; 0,55; p < 0,0001. La PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio D-VTd ed è stata di 37,8 mesi nel braccio VTd.

Figura 5: Curva di Kaplan-Meier della PFS nello studio MMY3006

<.. image removed ..> Mieloma multiplo recidivato/refrattario

Monoterapia:

L’efficacia clinica e la sicurezza di DARZALEX in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario, la cui precedente terapia includeva un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulatore e che hanno manifestato progressione di malattia con l’ultima terapia, sono state dimostrate in due studi in aperto.

Nello studio MMY2002, 106 pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario hanno ricevuto 16 mg/kg di DARZALEX fino a progressione della malattia. L’età mediana dei pazienti era pari a 63,5 anni (range da 31 a 84 anni), l’11% dei pazienti aveva età ≥75 anni, il 49% era costituito da maschi e il 79% da caucasici. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 5 linee precedenti di terapia. L’80% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Le terapie antecedenti includevano bortezomib (99%), lenalidomide (99%), pomalidomide (63%) e carfilzomib (50%). Al basale, il 97% dei pazienti era refrattario all’ultima linea di trattamento, il 95% era refrattario sia ad inibitori del proteosoma (IP) sia ad immunomodulatori (IMiD), il 77% era refrattario agli alchilanti, il 63% a pomalidomide e il 48% a carfilzomib.

I risultati di efficacia dell’analisi ad interim prestabilita, basati sulla valutazione di un Comitato Indipendente di Revisione (IRC), sono riportati nella tabella 10.

Tabella 10: Risultati di efficacia (valutazione dell’IRC) nello studio MMY2002

Endpoint di efficacia DARZALEX 16 mg/kg N=106
Tasso di risposta globale1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] IC 95% (%) 31 (29,2)
(20,8; 38,9)
Risposta completa stringente (sCR) [n (%)] 3 (2,8)
Risposta completa (CR) [n] 0
Risposta parziale molto buona (VGPR) [n (%)] 10 (9,4)
Risposta parziale (PR) [n (%)] 18 (17,0)
Tasso di beneficio clinico (ORR+MR) [n (%)] 36 (34,0)
Durata mediana della risposta [mesi (IC 95%)] 7,4 (5,5; NE)
Tempo mediano alla risposta [mesi (range)] 1 (0,9-5,6)

1 Endpoint primario di efficacia (criteri International Myeloma Working Group) IC=intervallo di confidenza; NS=non stimabile; MR=risposta minima Il tasso di risposta globale (ORR) nello studio MMY2002 è risultato simile indipendentemente dal tipo di terapia contro il mieloma precedentemente impiegata.

In un aggiornamento dell’analisi di sopravvivenza con una durata mediana del follow-up di 14,7 mesi, l’OS mediana è risultata pari a 17,5 mesi (IC 95%: 13,7; non stimabile).

Nello studio GEN501, 42 pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario hanno ricevuto 16 mg/kg di DARZALEX fino a progressione della malattia. L’età mediana dei pazienti era pari a 64 anni (range da 44 a 76 anni), il 64% era costituito da maschi e il 76% da caucasici. I pazienti in studio avevano ricevuto una mediana di 4 linee precedenti di terapia. Il 74% dei pazienti aveva già ricevuto ASCT. Le terapie precedenti includevano bortezomib (100%), lenalidomide (95%), pomalidomide (36%) e carfilzomib (19%). Al basale, il 76% dei pazienti era refrattario all’ultima linea di trattamento, il 64% era refrattario sia a PI che a IMiD, il 60% agli alchilanti, il 36% a pomalidomide e il 17% a carfilzomib.

L’analisi ad interim prestabilita ha indicato che il trattamento con daratumumab 16 mg/kg ha portato ad una ORR del 36%, con il 5% di CR e il 5% di VGPR. Il tempo mediano alla risposta è risultato pari ad 1 mese (range: 0,5-3,2). La durata mediana della risposta non è stata raggiunta (IC 95%: 5,6 mesi; non stimabile).

In un aggiornamento dell’analisi di sopravvivenza con una durata mediana del follow-up di 15,2 mesi, la OS mediana non è stata raggiunta (IC 95%: 19,9 mesi; non stimabile), con il 74% dei soggetti ancora in vita.

Trattamento in associazione con lenalidomide

Lo studio MMY3003, di fase III in aperto, randomizzato, con controllo attivo, ha messo a confronto il trattamento con DARZALEX 16 mg/kg in associazione con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio (DRd) e il trattamento con lenalidomide e desametasone a basso dosaggio (Rd) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano ricevuto almeno una precedente terapia.

Lenalidomide (25 mg una volta al giorno per via orale nei giorni 1-21 dei cicli ripetuti da 28 giorni [4 settimane]) è stato somministrato con desametasone a basso dosaggio a 40 mg/settimana (o a una dose ridotta pari a 20 mg/settimana per i pazienti di età >75 anni o con IMC <18,5). Nei giorni di infusione di DARZALEX, sono stati infusi 20 mg della dose di desametasone come medicinale pre- infusione, mentre la dose rimanente è stata somministrata il giorno successivo all’infusione. Il trattamento è stato continuato in entrambi i bracci fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

In totale sono stati randomizzati 569 pazienti; 286 al braccio DRd e 283 al braccio Rd. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano simili tra il braccio DARZALEX e quello di controllo. L’età mediana dei pazienti era pari a 65 anni (range da 34 a 89 anni), l’11% dei pazienti aveva età ≥75 anni. La maggior parte dei pazienti (86%) aveva ricevuto un precedente IP, il 55% dei pazienti aveva ricevuto un precedente IMiD, di cui il 18% dei pazienti aveva ricevuto lenalidomide in precedenza; e il 44% dei pazienti aveva ricevuto sia un precedente IP sia un IMiD. Al basale, il 27% dei pazienti era refrattario all’ultima linea di trattamento. Il 18% era refrattario solo a un IP e il 21% era refrattario a bortezomib. I pazienti refrattari a lenalidomide sono stati esclusi dallo studio.

Con un follow-up mediano di 13,5 mesi, l’analisi primaria della PFS nello studio MMY3003 ha dimostrato un miglioramento nel braccio DRd rispetto al braccio Rd; la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio DRd ed era pari a 18,4 mesi nel braccio Rd (HR=0,37; IC 95%: 0,27; 0,52; p <0,0001). I risultati di un’analisi aggiornata della PFS dopo un follow-up mediano di 55 mesi hanno continuato a evidenziare un miglioramento della PFS per i pazienti nel braccio DRd rispetto al braccio Rd. La PFS mediana era pari a 45,0 mesi nel braccio DRd e a 17,5 mesi nel braccio Rd (HR=0,44; IC 95% 0,35; 0,54; p<0,0001), corrispondente a una riduzione del 56% del rischio di progressione della malattia o di decesso nei pazienti trattati con DRd (vedere Figura 6).

Figura 6: Curva Kaplan-Meier di PFS nello studio MMY3003

<.. image removed ..> Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3003 sono presentati nella tabella 11.

Tabella 11: Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3003

Risposta basata sul numero di pazienti valutabili DRd (n=281) Rd (n=276)
Risposta globale (sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 261 (92,9) 211 (76,4)
p-valuea <0,0001
Risposta completa stringente (sCR) 51 (18,1) 20 (7,2)
Risposta completa (CR) 70 (24,9) 33 (12,0)
Risposta parziale molto buona (VGPR) 92 (32,7) 69 (25,0)
Risposta parziale (PR) 48 (17,1) 89 (32,2)
Tempo mediano alla risposta [mesi (IC 95%)] 1,0 (1,0; 1,1) 1,3 (1,1; 1,9)
Durata mediana della risposta [mesi (IC 95%)] NS (NS; NS) 17,4 (17,4; NS)
Tasso di negatività per MRD (IC 95%)b (%) 21,0 (16,4; 26,2) 2,8 (1,2;5,5)
Odds ratio IC 95%c 9,31 (4,31; 20,09)
p-valued <0,0001

DRd=daratumumab-lenalidomide-desametasone; Rd=lenalidomide-desametasone; MRD=malattia residua minima; IC=intervallo di confidenza; NS=non stimabile.

p-value derivato dal test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel.

Basato sulla popolazione Intent-to-treat sulla soglia pari a 10-5.

È stata utilizzata una stima di Mantel-Haenszel dell’odds ratio comune. Un odd ratio > 1 indica un vantaggio per il braccio DRd.

Il p-value è derivato dal test esatto di Fisher.

L’OS mediana non è stata raggiunta in entrambi i gruppi di trattamento. Con un follow-up mediano complessivo pari a 13,5 mesi, l’hazard ratio per l’OS era pari a 0,64 (IC 95%: 0,40; 1,01; p=0,0534).

Trattamento in associazione con bortezomib

Lo studio MMY3004, di fase III in aperto, randomizzato, con controllo attivo, ha messo a confronto il trattamento con DARZALEX 16 mg/kg in associazione con bortezomib e desametasone (DVd) e il trattamento con bortezomib e desametasone (Vd) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario che avevano ricevuto almeno una precedente terapia. Bortezomib è stato somministrato mediante iniezione sottocutanea o iniezione endovenosa a una dose pari a 1,3 mg/m2 di superficie corporea due volte a settimana per due settimane (giorni 1, 4, 8 e 11) dei cicli ripetuti di trattamento da 21 giorni (3 settimane) per un totale di 8 cicli. Desametasone è stato somministrato per via orale ad una dose pari a 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di ognuno degli 8 cicli con bortezomib (80 mg/settimana per due settimane su tre del ciclo con bortezomib) o a una dose ridotta pari a 20 mg/settimana per ipazienti di età >75 anni o con IMC <18,5, diabete mellito scarsamente controllato o intolleranza pregressa alla terapia steroidea. Nei giorni di infusione di DARZALEX, 20 mg della dose di desametasone sono stati somministrati come medicinale pre-infusione. Il trattamento con DARZALEX è continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

In totale sono stati randomizzati 498 pazienti; 251 al braccio DVd e 247 al braccio Vd. I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano simili tra il braccio DARZALEX e quello di controllo. L’età mediana dei pazienti era pari a 64 anni (range da 30 a 88 anni) e il 12% aveva età ≥ 75 anni. Il sessantanove percento (69%) dei pazienti aveva ricevuto un precedente IP (il 66% aveva ricevuto bortezomib) e il 76% dei pazienti aveva ricevuto un IMiD (il 42% aveva ricevuto lenalidomide). Al basale, il 32% dei pazienti era refrattario all’ultima linea di trattamento. Il trentatré percento (33%) dei pazienti era refrattario solo a un IMiD e il 28% era refrattario a lenalidomide. I pazienti refrattari a bortezomib sono stati esclusi dallo studio.

Con un follow-up mediano di 7,4 mesi, l’analisi primaria della PFS nello studio MMY3004 ha dimostrato un miglioramento nel braccio DVd rispetto al braccio Vd; la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio DVd ed era pari a 7,2 mesi nel braccio Vd (HR [IC 95%]: 0,39 [0,28; 0,53]; p-value < 0,0001). I risultati di un’analisi aggiornata della PFS dopo un follow-up mediano di 50 mesi hanno continuato a evidenziare un miglioramento della PFS per i pazienti nel braccio DVd rispetto al braccio Vd. La PFS mediana era pari a 16,7 mesi nel braccio DVd e a 7,1 mesi nel braccio Vd (HR [IC 95%]: 0,31 [0,24; 0,39]; p-value < 0,0001), corrispondente a una riduzione del 69% del rischio di progressione della malattia o di decesso nei pazienti trattati con DVd rispetto a Vd (vedere figura 7).

Figura 7: Curva Kaplan-Meier della PFS nello studio MMY3004

<.. image removed ..> Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3004 sono presentati in tabella 12.

Tabella 12: Ulteriori risultati di efficacia nello studio MMY3004

Risposta basata sul numero di pazienti valutabili DVd (n=240) Vd (n=234)
Risposta globale (sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 199 (82,9) 148 (63,2)
p-valuea <0,0001
Risposta completa stringente (sCR) 11 (4,6) 5 (2,1)
Risposta completa (CR) 35 (14,6) 16 (6,8)
Risposta parziale molto buona (VGPR) 96 (40,0) 47 (20,1)
Risposta parziale (PR) 57 (23,8) 80 (34,2)
Tempo mediano alla risposta [mesi (range)] 0,9 (0,8-1,4) 1,6 (1,5-2,1)
Durata mediana della risposta [mesi (IC 95%)] NS (11,5; NS) 7,9 (6,7; 11,3)
Tasso di negatività per MRD (IC 95%)b (%) 8,8 (5,6; 13,0) 1,2 (0,3; 3,5)
Odds ratio IC 95%c 9,04 (2,53; 32,21)
p-valued 0,0001

DVd=daratumumab-bortezomib-desametasone; Vd=bortezomib-desametasone; MRD=malattia residua minima; IC=intervallo di confidenza; NS=non stimabile.

p-value derivato dal test del chi quadrato di Cochran Mantel-Haenszel.

Basato sulla popolazione Intent-to-treat sulla soglia pari a 10-5.

È utilizzata una stima di Mantel-Haenszel dell’odds ratio comune. Un odds ratio >1 indica un vantaggio per il braccio DVd.

Il p-value è derivato dal test esatto di Fisher.

L’OS mediana non è stata raggiunta in entrambi i gruppi di trattamento. Con un follow-up mediano complessivo pari a 7,4 mesi (IC 95%: 0,0; 14,9), l’hazard ratio per l’OS è stato pari al 0,77 (IC 95%: 0,47; 1,26; p=0,2975).

Elettrofisiologia cardiaca

Daratumumab, essendo una grande proteina, ha una bassa probabilità di interagire direttamente con i canali ionici. L’effetto di daratumumab sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio in aperto di 83 pazienti (studio GEN501) con mieloma multiplo recidivato e refrattario dopo infusioni di daratumumab (4 a 24 mg/kg). Modelli lineari di farmacocinetica-farmacodinamica ad effetti misti non hanno indicato un grande aumento nella media dell’intervallo QTcF (cioè più grande di 20 ms) alla Cmax di daratumumab.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con DARZALEX in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica (PK) di daratumumab dopo somministrazione endovenosa di daratumumab in monoterapia è stata valutata in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario a dosi comprese tra 0,1 mg/kg e 24 mg/kg.

Nelle coorti da 1 a 24 mg/kg, il picco delle concentrazioni sieriche (Cmax ) dopo la prima dose è aumentato in modo quasi proporzionale alla dose, e il volume di distribuzione è risultato coerente con la distribuzione iniziale nel compartimento plasmatico. Dopo l’ultima infusione settimanale, la Cmax aumentata in modo più che proporzionale alla dose, in linea con la disposizione target-mediata del farmaco. L’incremento delle AUC è risultata più che proporzionale alla dose e la clearance (CL) è diminuita con l’aumentare della dose. Queste osservazioni suggeriscono che alle dosi più alte il recettore CD38 può giungere a saturazione, evento a seguito del quale l’impatto della clearancetarget- binding diventa minimo e la clearance di daratumumab si avvicina alla clearance lineare tipica delle IgG1 endogene. La clearance inoltre diminuisce con le dosi multiple, probabilmente in relazione alla riduzione del carico tumorale.

L’emivita terminale aumenta con l’aumentare della dose e con le dosi ripetute. L’emivita terminale media stimata (deviazione standard [DS]) di daratumumab dopo la prima dose di 16 mg/kg è pari a 9 (4,3) giorni. L’emivita terminale stimata di daratumumab è aumentata dopo l’ultima dose di 16 mg/kg, ma non ci sono dati sufficienti per una stima attendibile. Sulla base dell’analisi della PK su soggetti, l’emivita media (DS) associata a eliminazione lineare non-specifica è circa 18 (9) giorni; questa è l’emivita terminale che ci si può attendere alla saturazione completa della clearance target- mediata e con dosi ripetute di daratumumab.

Al termine delle somministrazioni settimanali attuate secondo lo schema in monoterapia e la dose di 16 mg/kg raccomandati, il valore medio (DS) di Cmax nel siero è risultato pari a 915 (410,3) microgrammi/mL, circa 2,9 volte superiore a quello rilevato dopo la prima infusione. La concentrazione nel siero media (DS) pre-dose (trough) al termine delle somministrazioni settimanali era di 573 (331,5) microgrammi/mL.

Sono state condotte quattro analisi di PK di popolazione per descrivere le caratteristiche della PK di daratumumab e per valutare l’influenza delle covariate sulla disposizione di daratumumab nei pazienti con mieloma multiplo; l’analisi 1 (n=223) ha incluso pazienti trattati con DARZALEX in monoterapia, mentre l’analisi 2 (n=694), l’analisi 3 (n=352) e l’analisi 4 (n=355) sono state condotte su pazienti con mieloma multiplo trattati con daratumumab in terapie di associazione. L’analisi 2 ha incluso 694 pazienti (n=326 per lenalidomide-desametasone; n=246 per bortezomib-desametasone; n=99 per pomalidomide-desametasone; n=11 per bortezomib-melfalan-prednisone e n=12 per bortezomib-talidomide-desametasone); l’analisi 3 ha incluso 352 pazienti (bortezomib-melfalan-prednisone) e l’analisi 4 ha incluso 355 pazienti (lenalidomide-desametasone).

Sulla base dell’analisi della PK di popolazione di daratumumab in monoterapia (analisi 1), daratumumab raggiunge lo steady state

in circa 5 mesi nel periodo di somministrazione con schema ogni 4 settimane (alla 21a infusione), con un rapporto medio (DS) tra Cmax allo steady-state e Cmax dopo la prima dose di 1,6 (0,5). Il volume di distribuzione centrale medio (DS) è pari a 56,98 (18,07) mL/kg.

Tre ulteriori analisi della PK di popolazione (analisi 2, analisi 3 e analisi 4) sono state condotte su pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto daratumumab in terapie di associazione. I profili di concentrazione-tempo relativi a daratumumab risultavano simili in seguito alla monoterapia e alle terapie di associazione. La stima dell’emivita terminale media associata alla clearance lineare nella terapia di associazione era di circa 15-23 giorni.

Sulla base delle quattro analisi della PK di popolazione (analisi 1-4), il peso corporeo è stato identificato come una covariata statisticamente significativa per la clearance di daratumumab. Pertanto, il dosaggio basato sul peso corporeo è una strategia appropriata per i pazienti con mieloma multiplo.

La simulazione della farmacocinetica di daratumumab è stata condotta per tutti gli schemi posologici raccomandati in 1 309 pazienti con mieloma multiplo. I risultati di tale simulazione hanno confermato che la somministrazione singola e la somministrazione frazionata per la prima dose presentano una PK simile, fatta eccezione per il profilo PK durante il primo giorno di trattamento.

Popolazioni speciali

Età e sesso

Sulla base delle quattro singole analisi della PK di popolazione (1-4), nei pazienti che ricevevano daratumumab in monoterapia o varie terapie di associazione (analisi 1-4), l’età (range: 31-93 anni) non ha un effetto clinicamente importante sulla PK di daratumumab, e l’esposizione è risultata simile nei pazienti più giovani (età <65 anni, n=518) e più anziani (età da ≥65 anni a <75 anni, n = 761; età ≥75 anni, n=334).

Il sesso non ha influenzato l’esposizione a daratumumab in modo clinicamente rilevante nelle analisi della PK di popolazione.

Compromissione renale

Non sono stati condotti studi formali di daratumumab in pazienti con compromissione renale. Sono state condotte quattro singole analisi della PK su popolazione di pazienti sulla base dei dati preesistenti della funzione renale di pazienti che ricevevano daratumumab in monoterapia o varie terapie di associazione (analisi 1-4), che hanno incluso un totale di 441 pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina [CRCL] ≥ 90 mL/min), 621 con compromissione renale lieve (CRCL < 90 e ≥ 60 mL/min), 523 con compromissione renale moderata (CRCL < 60 e ≥ 30 mL/min), e 27 con compromissione renale severa o malattia renale in stadio terminale (CRCL< 30 mL/min).

Non sono state osservate differenze clinicamente importanti nell’esposizione a daratumumab tra i pazienti con compromissione renale e quelli con funzionalità normale.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali di daratumumab in pazienti con compromissione epatica. È improbabile che le alterazioni di funzionalità epatica abbiano qualche effetto sull’eliminazione di daratumumab, poiché le molecole IgG1 come daratumumab non sono metabolizzate per via epatica. Sono state condotte quattro analisi della PK di popolazione su pazienti che avevano ricevuto daratumumab in monoterapia o in varie terapie di associazione (analisi 1-4), e hanno incluso un totale di 1 404 pazienti con funzionalità epatica normale (bilirubina totale [BT] e aspartato aminotransferasi [AST] ≤ limite superiore della norma [LSN]), 189 pazienti con compromissione epatica lieve (BT 1,0 – 1,5 x LSN o AST > LSN) e 8 pazienti con compromissione epatica moderata (BT >1,5 x – 3,0 x LSN; n=7) o severa (BT >3,0 x LSN; n=1). Non sono state riscontrate differenze clinicamente importanti nell’esposizione a daratumumab tra i pazienti con compromissione della funzionalità epatica e quelli con funzionalità epatica normale.

Etnia

Sulla base di quattro singole analisi della PK su popolazione di pazienti che hanno ricevuto daratumumab in monoterapia o in varie terapie di associazione (analisi 1-4), l’esposizione a daratumumab è risultata simile nei soggetti caucasici (n=1371) e non caucasici (n=242).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati tossicologici derivano da studi con daratumumab in scimpanzé e con un surrogato dell’anticorpo anti-CD38 in scimmie cynomolgus. Non sono stati condotti test di tossicità cronica.

Carcinogenesi e mutagenesi

Non sono stati eseguiti studi su animali per stabilire il potenziale cancerogeno di daratumumab. Tossicologia riproduttiva Non sono stati condotti studi negli animali per valutare i potenziali effetti di daratumumab sulla riproduzione e lo sviluppo.

Fertilità

Non sono stati condotti studi negli animali per determinare i potenziali effetti sulla fertilità maschile e femminile.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

L-istidina L-istidina cloridrato monoidrato L-metionina Polisorbato 20 Sorbitolo (E420) Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcino non aperto

2 anni.

Dopo la diluizione

Dal punto di vista microbiologico, salvo che il metodo di apertura/diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, è responsabilità dell’utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del medicinale prima del suo impiego, che devono essere non più di 24 ore in condizioni refrigerate (2 °C -8 °C) protetto dalla luce, seguite da 15 ore (incluso il tempo di infusione) a temperatura ambiente (15 °C -25 °C) e a luce ambiente.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Concentrato di 5 mL in un flaconcino di vetro di tipo I con tappo in elastomero e ghiera di alluminio con sigillo a strappo contenente 100 mg di daratumumab. Confezione da 1 flaconcino.

Concentrato di 20 mL in un flaconcino di vetro di tipo I con tappo in elastomero e ghiera di alluminio con sigillo a strappo contenente 400 mg di daratumumab. Confezione da 1 flaconcino.

DARZALEX è anche venduto come confezionamento di inizio trattamento contenente 11 flaconcini: (6 flaconcini x 5mL + 5 flaconcini x 20 mL).

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Questo medicinale è monouso.

Preparare la soluzione per l’infusione utilizzando la seguente tecnica asettica:

Calcolare la dose (mg), il volume totale (mL) della soluzione di DARZALEX necessari e il numero di flaconcini di DARZALEX necessari in base al peso del paziente.

Controllare che la soluzione di DARZALEX sia incolore o gialla. Non utilizzare la soluzione se sono presenti particelle opache, cambiamento di colore o altre particelle estranee.

Utilizzando una tecnica asettica, rimuovere dalla sacca/contenitore per infusione un volume di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0.9%) pari al volume di soluzione di DARZALEX necessario.

Prelevare la quantità necessaria di soluzione di DARZALEX e diluirla al volume appropriato aggiungendola a una sacca/contenitore per infusione contenente una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0.9%) (vedere paragrafo 4.2). Le sacche/contenitori per infusione devono essere realizzate in polivinilcloruro (PVC), polipropilene (PP), polietilene (PE) o miscela poliolefinica (PP+PE). Diluire mantenendo condizioni asettiche appropriate. L’eventuale frazione non utilizzata rimasta nel flaconcino deve essere eliminata.

Capovolgere delicatamente la sacca/contenitore per miscelare la soluzione. Non agitare.

I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per controllare la presenza di particelle o cambiamento di colore. Poiché daratumumab è una proteina, la soluzione diluita può sviluppare piccolissime particelle proteiche, da semitrasparenti a bianche. Non utilizzare la soluzione se sono visibili particelle opache, cambiamento di colore o particelle estranee.

Dal momento che DARZALEX non contiene conservanti, la soluzione diluita deve essere utilizzata entro 15 ore (incluso il tempo di infusione) a temperatura ambiente (15 °C-25 °C) e a luce ambiente.

Se non utilizzata immediatamente, la soluzione diluita prima della somministrazione può essere conservata fino a 24 ore in condizioni refrigerate (2 °C -8 °C) e protetta dalla luce. Non congelare.

Somministrare la soluzione diluita mediante infusione endovenosa utilizzando un kit per infusione dotato di regolatore di flusso con un filtro in linea, sterile, non pirogeno, a basso legame proteico, in polietersulfone (PES) (grandezza dei pori 0,22 o 0,2 micrometri). Devono essere impiegati kit di somministrazione in poliuretano (PU), polibutadiene (PBD), PVC, PP o PE.

DARZALEX non deve essere infuso insieme ad altre sostanze nella stessa linea endovenosa.

Non conservare per un uso successivo eventuali porzioni di soluzione non utilizzata nell’infusione. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/16/1101/001 EU/1/16/1101/002 EU/1/16/1101/003

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 20 maggio 2016 Data del rinnovo più recente: 6 gennaio 2022

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/02/2023