Caprelsa
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Caprelsa: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Caprelsa
01.0 Denominazione del medicinale
Caprelsa 300 mg compresse rivestite con film.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
contiene 300 mg di vandetanib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Rivestita con film (compressa).
Compresse di forma ovale, biconvesse, bianche rivestite con film, con impresso ‘Z300’ su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Caprelsa è indicato per il trattamento dei pazienti con carcinoma midollare della tiroide (MTC) aggressivo e sintomatico, non asportabile chirurgicamente, localmente avanzato o metastatico.
Per i pazienti in cui la mutazione del Rearranged during Trasfection (RET) non è nota o è negativa, deve essere preso in considerazione un possibile beneficio minore prima di decidere il trattamento individuale (vedere informazioni importanti ai paragrafi 4.4 e 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del MTC e nell’uso di medicinali anticancro ed esperto nella valutazione dell’elettrocardiogramma (ECG).
E’ consentita una sola fornitura per prescrizione. Per un’ulteriore fornitura è richiesta una nuova prescrizione.
Posologia
La dose raccomandata è di 300 mg al giorno, assunta con o senza cibo, ogni giorno circa alla stessa ora.
Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Se ciò avviene a meno di 12 ore dalla dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. Il paziente non deve assumere una dose doppia (due dosi allo stesso tempo) per recuperare la dose dimenticata.
I pazienti trattati con Caprelsa devono ricevere l’apposita scheda di allerta ed essere informati in merito ai rischi di Caprelsa (vedere anche il foglio illustrativo).
Durata
Vandetanib può essere somministrato ai pazienti con MTC, fino a quando non sia più osservabile un beneficio clinico del trattamento.
Aggiustamento della dose
L’intervallo QTc deve essere attentamente valutato prima di iniziare il trattamento. In caso di eventi avversi di grado 3 secondo i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) o tossicità più elevata oppure in caso di prolungamento dell’intervallo QTc dell’ECG, il trattamento con vandetanib deve essere almeno temporaneamente interrotto e ripreso ad una dose ridotta, quando la tossicità è stata risolta o migliorata al grado 1 CTCAE (vedere paragrafo 4.4). La dose giornaliera di 300 mg può essere ridotta a 200 mg (due compresse da 100 mg) e fino a 100 mg, quando necessario. Il paziente deve essere monitorato in modo appropriato. A causa dell’emivita del farmaco pari a
19 giorni, le reazioni avverse incluso il prolungamento dell’intervallo QTc, possono non risolversi rapidamente (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni speciali di pazienti Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nei bambini. Pertanto, l’impiego di vandetanib non è indicato nei pazienti pediatrici.
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti anziani. I dati clinici con vandetanib in pazienti con MTC di età superiore a 75 anni sono limitati.
Compromissione renale
Uno studio di farmacocinetica condotto in volontari con compromissione renale lieve, moderata e severa ha mostrato che l’esposizione a vandetanib dopo dose singola è aumentata fino a 1,5, 1,6 e 2 volte rispettivamente nei pazienti con compromissione renale al basale lieve, moderata (clearance della creatinina da ≥ 30 a < 50 ml/min) e severa (clearance inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafo 5.2). I dati clinici suggeriscono che non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale lieve. Ci sono dati limitati con 300 mg nei pazienti con compromissione renale di entità moderata: è stato necessario ridurre la dose a 200 mg in 5 su 6 pazienti. La dose iniziale potrebbe essere ridotta a 200 mg nei pazienti con compromissione renale di entità moderata; la sicurezza e l’efficacia non sono comunque state stabilite con 200 mg (vedere paragrafo 4.4).
Vandetanib non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale severa, poiché i dati disponibili per questi soggetti sono limitati; la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite.
Compromissione epatica
Vandetanib non è raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica superiore di 1,5 volte rispetto al limite superiore dei valori normali), poiché i dati disponibili per questi pazienti sono limitati e la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4).
I dati di farmacocinetica provenienti da volontari, suggeriscono che non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica di entità lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione
Per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire, le compresse di vandetanib possono essere disperse in mezzo bicchiere d’acqua non frizzante. Non deve essere utilizzato alcun altro liquido. La compressa deve essere immersa in acqua, senza frantumarla, mescolando fino alla sua dispersione (circa 10 minuti) e la dispersione deve essere assunta immediatamente. Eventuali residui rimasti nel bicchiere devono essere mescolati in mezzo bicchiere di acqua e assunti. Il liquido può anche essere somministrato attraverso un sondino nasograstrico o per gastrostomia.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Sindrome congenita del QTc lungo.
Pazienti con l’intervallo QTc superiore ai 480 msec.
Uso concomitante di vandetanib con i seguenti medicinali noti anche per prolungare l’intervallo QTc e / o indurre Torsione di punta: Arsenico, cisapride, eritromicina endovenosa (IV), toremifene, mizolastina, moxifloxacina, antiaritmici di classe IA e III (vedere paragrafo 4.5).
Allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Alla luce dei rischi associati, è importante limitare il trattamento con vandetanib ai pazienti che ne abbiano reale necessità, per esempio con decorso sintomatico-aggressivo della malattia. Una malattia solamente sintomatica o solamente in progressione non è sufficiente per rendere necessario il trattamento con vandetanib. Il tasso di variazione dei livelli di bio-marcatori quali calcitonina (CTN) e/o antigene carcinoembrionario (CEA) cosi come il tasso di variazione del volume tumorale durante il periodo di attesa vigile potrebbe aiutare ad identificare non solo i pazienti che necessitano di trattamento ma anche il momento ottimale per iniziare il trattamento con vandetanib.
Prolungamento del QTc e Torsioni di Punta
Vandetanib alla dose di 300 mg è associato con un sostanziale e concentrazione-dipendente prolungamento del QTc (media 28 msec, mediana 35 msec). I primi prolungamenti QT sono avvenuti più frequentemente nei primi tre mesi di trattamento, ma hanno continuato a verificarsi come la prima volta anche dopo questo tempo. L’emivita di vandetanib (19 giorni) rende questo prolungamento dell’intervallo QTc particolarmente problematico (vedere paragrafo 4.8). Alla dose di 300 mg al
giorno nel MTC, un prolungamento del QTc dell’ECG di oltre 500 msec è stato osservato in uno studio di fase III nell’11% dei pazienti. Il prolungamento del QTc dell’ECG sembra essere dose- dipendente. Torsioni di punta e tachicardia ventricolare sono state non comunemente riportate nei pazienti in trattamento con vandetanib 300 mg al giorno. Il rischio di torsioni può aumentare in pazienti con squilibrio elettrolitico (vedere paragrafo 4.8).
Il trattamento con vandetanib non deve essere iniziato nei pazienti in cui l’intervallo QTc dell’ECG è maggiore di 480 msec. Vandetanib non deve essere somministrato a pazienti con storia di Torsioni di punta, a meno che tutti i fattori di rischio che hanno contribuito all’insorgenza della Torsioni siano stati corretti. Vandetanib non è stato studiato nei pazienti con aritmie ventricolari o con infarto miocardico recente.
Deve essere effettuato un ECG, e rilevati i livelli sierici di potassio, calcio e magnesio e ormone tireostimolante (TSH), al basale, dopo 1, 3, 6 e 12 settimane dall’inizio del trattamento e ogni 3 mesi, per almeno l’anno successivo. Questo programma deve applicarsi al periodo dopo la riduzione della dose dovuta al prolungamento del QTc e dopo l’interruzione della dose per più di due settimane.
Devono essere inoltre effettuati ECG ed esami ematici durante e successivamente a questo periodo, quando clinicamente indicato. Si deve proseguire il monitoraggio frequente dell’intervallo QTc mediante ECG.
Il livello sierico di potassio, di magnesio e di calcio devono essere mantenuti a valori nel range di normalità, al fine di ridurre il rischio di prolungamento del QTc dell’ECG.Un monitoraggio dell’intervallo QTc aggiuntivo, degli elettroliti e della funzionalità renale è richiesto specialmente nei casi di diarrea, incremento della diarrea/disidratazione, squilibrio elettrolitico e/o funzione renale compromessa. Se il QTc aumenta notevolmente, ma rimane inferiore a 500 msec, deve essere richiesta la consulenza di un cardiologo.
La somministrazione di vandetanib insieme a sostanze che notoriamente possono prolungare l’intervallo QTc dell’ECG è controindicata o non raccomandata (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). L’uso concomitante di vandetanib e ondansetron non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti che sviluppano un singolo valore dell’intervallo QTc di ≥500 msec devono interrompere l’assunzione di vandetanib. Il farmaco può essere assunto nuovamente ad una dose ridotta dopo che si sia avuta conferma che l’intervallo QTc è ritornato alle condizioni di pre- trattamento e che sia stata effettuata la correzione di un possibile squilibrio elettrolitico.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, PRES (Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile-RPLS)
PRES è una sindrome caratterizzata da edema subcorticale vasogenico la cui diagnosi è confermata da RMN al cervello ed è stata osservata non frequentemente in pazienti in trattamento con vandetanib associato a chemioterapia. PRES è stata osservata anche in pazienti trattati con vandetanib in monoterapia. Questa sindrome deve essere presa in considerazione in ogni paziente che manifesta convulsioni, cefalea, alterazioni visive, confusione o funzioni mentali alterate. L’RMN al cervello deve essere effettuata in ogni paziente che presenta convulsioni, confusione o stato mentale alterato.
Stato del Rearrenged during Transfection (RET)
I pazienti senza mutazione del RET potrebbero avere un beneficio ridotto dal trattamento con vandetanib e il rapporto rischio/beneficio per questo gruppo di pazienti potrebbe pertanto differire da quello del gruppo con mutazioni del RET. Per i pazienti il cui stato di mutazione RET potrebbe essere negativo, un possibile beneficio minore deve essere preso in considerazione prima di decisioni sul trattamento individuale e l’uso di vandetanib deve essere attentamente valutato a causa dei rischi correlati al trattamento. Quindi un test di mutazione del RET è raccomandato. Nello stabilire lo stato di mutazione del RET, campioni di tessuto devono essere ottenuti, se possibile, al momento dell’inizio della terapia, piuttosto che al momento della diagnosi (vedere paragrafi 4.1 e 5.1).
Reazioni dermatologiche
Rash ed altre reazioni cutanee incluse reazioni di fotosensibilità e sindrome da eritrodisestesia palmo- plantare sono state osservate in pazienti che avevano assunto vandetanib.
Le reazioni cutanee da lievi a moderate possono essere gestite con un trattamento sintomatico e/o tramite modificazioni della dose. Per le reazioni cutanee più severe (come la sindrome di Stevens- Johnson) si raccomanda al paziente di rivolgersi urgentemente al medico.
Si deve prestare attenzione all’esposizione solare, indossando indumenti protettivi e/o utilizzando schermi solari, a causa del rischio potenziale di reazioni di fototossicità associato al trattamento con vandetanib.
Diarrea
La diarrea è un sintomo correlato alla malattia, cosi come un noto effetto indesiderato di vandetanib. Per il trattamento della diarrea sono indicati i comuni agenti ad attività antidiarroica. QTc e gli elettroliti sierici devono essere controllati più frequentemente. Se si sviluppa diarrea severa (grado 3-
4 CTCAE), vandetanib deve essere interrotto fino a miglioramento della diarrea. Raggiunto il miglioramento, il trattamento deve essere ripreso ad una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2 e 4.8).
Emorragia
Si deve usare cautela nel somministrare vandetanib a pazienti con metastasi cerebrali, in quanto è stata riportata emorragia intracranica.
Nei pazienti trattati con vandetanib si è osservata insufficienza cardiaca. In questi pazienti può rendersi necessaria un’interruzione temporanea o permanente della terapia. L’insufficienza cardiaca può non essere reversibile all’interruzione di vandetanib. Alcuni casi sono stati fatali.
In pazienti trattati con vandetanib si è osservata ipertensione, ivi comprese crisi ipertensive. I pazienti devono essere monitorati per l’ipertensione e controllati in modo adeguato. Se l’elevata pressione arteriosa non può essere controllata tramite gestione medica, il trattamento con vandetanib non deve essere ripreso fino a quando la pressione arteriosa non sia stata normalizzata. Potrebbe essere necessaria una riduzione nella dose (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con compromissione renale
Vandetanib non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o severa, poiché i dati disponibili sono limitati e la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite (vedere
paragrafo 4.2, 5.1 e 5.2).
Pazienti con compromissione epatica
Vandetanib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica (bilirubina sierica maggiore di 1,5 volte rispetto al limite superiore dei valori normali), poiché i dati disponibili per questi pazienti sono limitati e la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite. I dati di farmacocinetica provenienti da volontari suggeriscono che non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica di entità lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 4.2 e 5.2).
Innalzamento di alanina aminotransferasi
Innalzamenti di alanina aminotransferasi si verificano comunemente nei pazienti trattati con vandetanib. La maggior parte degli innalzamenti si risolve nel corso della terapia; in altri casi solitamente si ha risoluzione dopo 1-2 settimane dall’interruzione della terapia. Si raccomanda un controllo periodico dei valori di alanina aminotransferasi.
Malattia interstiziale polmonare
Nei pazienti trattati con vandetanib è stata osservata malattia interstiziale polmonare (ILD) e alcuni casi sono stati fatali. Se un paziente mostra sintomi respiratori come dispnea, tosse e febbre, il trattamento con vandetanib deve essere interrotto e il paziente deve essere subito sottoposto ad accertamenti. Nel caso in cui sia confermata la diagnosi di ILD, il trattamento con vandetanib deve essere interrotto definitivamente e il paziente deve essere trattato in modo appropriato.
Induttori del CYP3A4
Si deve evitare l’impiego di vandetanib in concomitanza con induttori potenti del CYP3A4 (quali rifampicina, erba di San Giovanni, carbamazepina, fenobarbital) (vedere paragrafo 4.5).
CTN inferiore a 500 pg/ml
Il beneficio del trattamento con vandetanib nei pazienti con un livello CTN inferiore a 500 pg/ml non è stato stabilito, pertanto, l’impiego di questo farmaco nei soggetti con CTN < 500 pg/ml deve essere attentamente considerato, a causa dei rischi correlati al trattamento con vandetanib.
Scheda di Allerta per il Paziente
Tutti i medici che prescrivono Caprelsa devono conoscere le Informazioni per il Medico e le Linee-guida di Gestione. Il medico prescrittore deve valutare insieme al paziente i rischi della terapia con Caprelsa. Al paziente sarà rilasciata l’apposita Scheda di Allerta Paziente ad ogni prescrizione.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacocinetiche
Effetto di vandetanib su altri medicinali
In soggetti sani, l’esposizione a midazolam (substrato del CYP3A4) non è stata influenzata quando somministrato insieme ad una singola dose di vandetanib di 800 mg.
Vandetanib è un inibitore del trasportatore del catione organico 2 (OCT2). Nei soggetti sani wild type per OCT2, l’AUC (0-t) e la Cmax di metformina (substrato dell’OCT2) sono aumentati del 74% e 50% rispettivamente e la CLR di metformina si è ridotta del 52% quando somministrata insieme a vandetanib. Un appropriato monitoraggio clinico e/o di laboratorio è raccomandato per i pazienti in trattamento concomitante con metformina e vandetanib, poichè tali pazienti potrebbero richiedere una dose più bassa di metformina.
In soggetti sani, l’AUC(0-t) e la Cmax della digossina (substrato della P-gp) sono aumentati del 23% e del 29% rispettivamente, quando somministrato insieme a causa della inibizione delle P-gp da parte di
vandetanib. Inoltre, l’effetto bradicardico della digossina può aumentare il rischio di vandetanib di prolungare l’intervallo QTc e torsioni di punta. Pertanto, un appropriato monitoraggio clinico (ad esempio ECG) e / o di laboratorio è raccomandato per i pazienti in trattamento concomitante con digossina e vandetanib, poichè tali pazienti potrebbero richiedere una dose più bassa di digossina. (Per il monitoraggio di vandetanib vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Per quanto riguarda gli altri substrati della P-gp come dabigatran, un monitoraggio clinico è raccomandato quando somministrato in combinazione con vandetanib.
Effetti di altri medicinali su vandetanib
In soggetti sani, nessuna interazione clinicamente significativa è stata indicata tra vandetanib (ad una dose singola di 300 mg) e il potente inibitore del CYP3A4, itraconazolo (dosi ripetute di 200 mg una volta al giorno). In soggetti sani di sesso maschile, l’esposizione a vandetanib si è ridotta del 40% quando somministrato insieme al potente induttore del CYP3A4, rifampicina. La somministrazione di vandetanib con potenti induttori del CYP3A4 deve essere evitata.
In soggetti sani, la Cmax di vandetanib era diminuita del 15%, mentre l’AUC(0-t) per vandetanib non è stata influenzata quando somministrato insieme ad omeprazolo. Né la Cmax né l’AUC(0-t) per vandetanib sono stati influenzati quando somministrato insieme con ranitidina. Pertanto non è necessaria alcuna modifica della dose di vandetanib quando vandetanib viene somministrato con omeprazolo o ranitidina.
Interazioni farmacodinamiche
L’escrezione biliare di vandetanib non modificato rappresenta una delle vie di escrezione del farmaco. Vandetanib non è un substrato della proteina 2 di resistenza multifarmaco (MRP2), della glicoproteina-P (Pgp) o della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP).
Medicinali che prolungano l’intervallo QTc
Vandetanib ha dimostrato di avere un effetto sul prolungamento dell’intervallo QTc dell’ECG, Torsioni di punta sono state non comunemente riportate. Pertanto l’uso concomitante di vandetanib con medicinali noti anche per prolungare l’intervallo QTc e/o indurre torsioni di punta è controindicato o non raccomandato in considerazione delle terapie alternative esistenti.
Associazioni controindicate (vedere paragrafo 4.3): Cisapride, eritromicina endovenosa (IV), toremifene, mizolastina, moxifloxacina, arsenico, antiaritmici di Classe IA e III
Associazioni non raccomandate: Metadone, alloperidolo, amisulpride, clorpromazina, sulpiride, zuclopentixolo, alofantrina, pentamidina e lumefantrina.
Se non esiste una terapia alternativa appropriata, le associazioni non raccomandate con vandetanib devono essere accompagnate da ECG aggiuntivo per monitorare l’intervallo QTc, una valutazione degli elettroliti e controlli ulteriori all’esordio della diarrea o al suo peggioramento.
I risultati di uno studio di interazione farmacodinamica e farmacocinetica hanno evidenziato che la co- somministrazione con ondansetron in pazienti sani aveva apparentemente un effetto scarso sulla farmacocinetica di vandetanib, mentre produceva un modesto effetto supplementare sul prolungamento dell’intervallo QTc di circa 10 ms. Pertanto, l’uso concomitante di ondansetron e vandetanib non è raccomandato. In caso di somministrazione di ondansetron in associazione con vandetanib, è richiesto un monitoraggio attento degli elettroliti sierici e degli ECG e la gestione aggressiva di ogni anormalità .
Antagonisti della vitamina K
A causa dell’aumentato rischio di trombosi nei pazienti affetti da tumore, l’uso di anticoagulanti è frequente. In considerazione della elevata variabilità individuale della risposta alla terapia anticoagulante, e della possibilità di interazione tra antagonisti della vitamina K e chemioterapia, si
raccomanda un aumento della frequenza di monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio) se si è deciso di trattare il paziente con antagonisti della vitamina K.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la terapia e almeno nei quattro mesi successivi all’ultima dose somministrata.
Ci sono dati limitati sull’uso di vandetanib durante la gravidanza. Come previsto dalla sua attività farmacologica, vandetanib ha mostrato effetti significativi su tutte le fasi della riproduzione femminile nei ratti (vedere paragrafo 5.3).
In caso di somministrazione di vandetanib durante la gravidanza o se si instaurasse una gravidanza durante il trattamento con vandetanib, si deve informare la paziente circa la potenziale anormalità del feto o di un possibile aborto. Nelle donne in gravidanza il trattamento va proseguito solo nei casi in cui il potenziale beneficio per la madre superi il rischio per il feto.
Allattamento
Non vi sono dati sull’uso di vandetanib in donne che allattano con latte materno. Nei ratti, vandetanib e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte e a seguito dell’allattamento sono stati ritrovati nel plasma della prole (vedere paragrafo 5.3).
Durante il trattamento con vandetanib è controindicato l’allattamento con latte materno.
Fertilità
Nei ratti, vandetanib non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità maschile, mentre compromette la fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di vandetanib sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, sono stati riportati affaticamento e visione offuscata; i pazienti che presentano tali sintomi devono osservare prudenza nella guida e nell’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto generale delle reazioni avverse al farmaco
Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente riportate sono state diarrea, rash cutaneo, nausea, ipertensione e cefalea.
Reazioni avverse al farmaco durante gli studi clinici
Negli studi clinici condotti in pazienti trattati con vandetanib per il MTC, sono state osservate le seguenti reazioni avverse. La loro frequenza è riportata nella Tabella 1 Reazioni avverse al farmaco, in accordo al Council for International Organizations of Medical Sciences CIOMS III), elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi (SOC), secondo il termine preferito e in base alla frequenza. La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è classificata come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Questo paragrafo include solo i dati derivanti da studi completati con esposizione dei pazienti nota.
Tabella 1 Reazioni avverse al farmaco e classificazione sistemica organica
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune |
| Disturbi da infezioni ed infestazioni | Nasofaringite bronchite, infezioni delle vie respiratorie alte, infezioni del tratto urinario | Polmonite, sepsi, influenza, cistite, sinusite, laringite, follicolite, foruncolo, infezioni fungine, pielonefrite | Appendicite, infezione da stafilococco, diverticolite, cellulite, ascessi della parete addominale |
| Patologie endocrine | Ipotiroidismo | ||
| Disturbi del metabolismo e dellanutrizione | Appetito ridotto, Ipocalcemia | Ipopotassiemia, ipercalcemia, iperglicemia, disidratazione, iponatriemia | Malnutrizione |
| Disturbi psichiatrici | Insonnia, Depressione | Ansia | |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, parestesia, disestesia, capogiro | Tremore, sonnolenza, perdita di coscienza, disturbi dell’equilibrio, disgeusia | Convulsioni, clono, edema cerebrale |
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata, cambiamenti strutturali corneali (compresi depositi corneali e opacità corneale) | Compromissione della vista, visione di aloni, fotopsia, glaucoma congiuntivite, secchezza oculare, cheratopatia | Cataratta, disturbi dell’accomodazione |
| Patologie cardiache | Prolungamento dell’intervallo QTc dell’ECG (*) (**) | Insufficienza cardiaca, Insufficienza cardiaca acuta, disturbi della frequenza e del ritmo, disturbi della conduzione cardiaca, aritmia ventricolare e arresto cardiaco | |
| Patologie vascolari | Ipertensione | Crisi ipertensiva, Condizioni cerebrovascolari ischemiche | |
| Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche | Epistassi, emottisi, polmonite | Insufficienza respiratoria, polmonite ab ingestis | |
| Patologie gastrointestinali | Dolori addominali, diarrea, nausea, vomito, dispepsia | Colite, bocca secca, stomatite, disfagia, stipsi, gastrite, emorragia gastrointestinale | Pancreatite, peritonite, occlusione intestinale, perforazione dell’intestino, incontinenza fecale |
| Patologie epatobiliari | Colelitiasi | ||
| Patologie della cute e del tessutosottocutaneo | Reazioni di fotosensibilità, rash cutaneo e altre reazioni cutanee (fra cui acne, cute secca, dermatite, prurito), alterazioni ungueali | Sindrome da eritrodisestesia palmo- plantare, alopecia | Dermatite bollosa |
| Patologie renali e urinarie | Proteinuria, nefrolitiasi | Disuria, ematuria, insufficienza renale, pollachiuria, urgenza della minzione | Cromaturia, anuria |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia, affaticamento, dolore, edema | Piressia | Difficoltà di cicatrizzazione |
| Esami diagnostici | Prolungamento dell’intervallo QTc dell’ECG | Aumento dei livelli sierici di ALT e AST, Calo ponderale, aumento del livello ematico di creatinina | Aumento dell’emoglobina, aumento dell’amilasi sierica |
*13,4% dei pazienti trattati con vandetanib hanno avuto un QTc (di Bazett) ≥ 500 ms rispetto all’1,0% dei pazienti in placebo. Il prolungamento QTcF è stato > 20 ms in oltre il 91% dei pazienti, > 60 ms nel 35%, > 100 ms nel 1,7%. L’otto percento dei pazienti hanno avuto una riduzione della dose a causa del prolungamento del QTc.
**Inclusi due decessi in pazienti con QTc > 550ms (uno dovuto a sepsi e uno dovuto a insufficienza cardiaca).
Nei pazienti trattati con vandetanib in monoterapia si sono verificati eventi quali torsioni di punta, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, malattia interstiziale polmonare (in alcuni casi fatale) e PRES (RPLS). Si prevede che queste reazioni avverse siano non comuni nei pazienti trattati con vandetanib per MTC.
Nei pazienti trattati con vandetanib per MTC gli eventi oculari, come visione offuscata, sono comuni. Esami programmati con biomicroscopio hanno evidenziato opacità corneali (cheratopatie verticillate) nei pazienti trattati; tuttavia, nei pazienti in trattamento con vandetanib non è richiesto l’esame periodico con biomicroscopio.
A diversa durata di esposizione, i livelli medi di emoglobina nei pazienti trattati con vandetanib erano aumentati di 0,5-1,5 g/dl rispetto al basale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio di vandetanib e non sono stati stabiliti i possibili sintomi di un sovradosaggio. Un aumento nella frequenza e nella severità di alcune reazioni avverse, come rash cutaneo, diarrea e ipertensione è stato osservato a dosi multiple di 300 mg o più negli studi nei volontari sani e nei pazienti. Inoltre, deve essere considerata la possibilità di un prolungamento dell’intervallo QTc e l’insorgenza di Torsioni di punta.
Le reazioni avverse associate a sovradosaggio dovrebbero essere trattate in modo sintomatico; in particolare, la diarrea grave deve essere gestita in modo adeguato. In caso di sovradosaggio il trattamento deve essere interrotto e devono essere intraprese appropriate misure, al fine di assicurare che non sia insorto un evento avverso, ad es. un ECG entro le 24 ore per stabilire il prolungamento del QTc. Le reazioni avverse associate al sovradosaggio possono essere prolungate a causa della lunga emivita di vandetanib (vedere paragrafo 5.2).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi.
Codice ATC: L01XE12.
Meccanismo d’azione e effetti farmacodinamici
Vandetanib è un potente inibitore del recettore-2 per il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR-2, noto anche come recettore contenente il dominio di inserzione chinasico [KDR]), del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e del RET tirosin chinasico. Vandetanib è anche un inibitore sub-micromolare del recettore-3 tirosin chinasico vascolare endoteliale.
Vandetanib inibisce la migrazione, la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule endoteliali, stimolate da VEGF, e la formazione di nuovi vasi sanguigni in modelli in vitro di angiogenesi. Inoltre, vandetanib inibisce il recettore tirosin chinasico per EGF stimolato dal fattore di crescita epidermico (EGF) nelle cellule tumorali e nelle cellule endoteliali. Vandetanib inibisce in vitro la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule dipendenti dall’EGFR. Vandetanib inibisce anche il tipo selvaggio e la maggior parte delle forme mutate attivate di RET; inoltre, inibisce significativamente la proliferazione delle linee cellulari del MTC in vitro.
La somministrazione di vandetanib in vivo ha ridotto l’angiogenesi indotta dalle cellule tumorali, la permeabilità dei vasi sanguigni tumorali, la densità dei microvasi tumorali; inoltre, ha inibito la crescita tumorale di una varietà di modelli umani di xenotrapianto di tumori in topi atimici. Vandetanib ha inibito anche la crescita di xenotrapianti di tumori MTC in vivo.
Il preciso meccanismo di azione di vandetanib nel MTC localmente avanzato o metastatico è sconosciuto.
Efficacia e sicurezza clinica
Dati clinici nel MTC
È stato effettuato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Studio 58) per dimostrare la sicurezza e l’efficacia di vandetanib 300 mg versus placebo. Questo studio ha incluso 331 pazienti con MTC localmente avanzato o metastatico, non resecabile chirurgicamente. Solo i pazienti con CTN ≥ 500 pg/ml (unità convenzionali) o ≥ 146,3 pmol/L (unità standard convenzionali) sono stati arruolati. Tra i pazienti arruolati nello studio, 10 pazienti del gruppo vandetanib e 4 del gruppo placebo (4% di tutti i pazienti) presentavano un punteggio World Health Organization performance status (WHO PS) ≥2 e 28 pazienti del gruppo vandetanib (12,1%) e 10 del gruppo placebo (10,1%) avevano compromissione cardiaca. La compromissione cardiaca era definita come pazienti con precedente anomalia cardiovascolare.
L’obiettivo primario di questo studio era quello di dimostrare un aumento nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti trattati con vandetanib rispetto a placebo. Gli obiettivi secondari erano rappresentati dalla valutazione della percentuale di risposta obiettiva globale (ORR), dalla percentuale di controllo della malattia (DCR), definita come risposta parziale (PR), risposta completa (CR) o malattia stabile (SD) della durata almeno di 24 settimane, dalla durata della risposta (DOR), dal tempo di peggioramento del dolore, basato sulla scala Brief Pain Inventory (BPI) worst pain, e dalla sopravvivenza globale (OS). L’obiettivo primario di PFS, ORR e DCR erano basati su una revisione indipendente, centralizzata e in cieco dei dati di esami per immagini. La risposta biochimica a vandetanib in confronto a placebo, misuratra tramite i livelli di CTN e di CEA, è stata anche valutata come obiettivo secondario.
I pazienti sono stati trattati con vandetanib o placebo fino al raggiungimento della progressione obiettiva di malattia. Al raggiungimento della progressione obiettiva della malattia, in base alla valutazione dello sperimentatore, i pazienti interrompevano il trattamento in cieco e potevano essere trattati con vandetanib in aperto. Ventotto dei 231 pazienti del gruppo vandetanib (12,1%) e 3 dei 99 del gruppo placebo (3,0%) hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Quattordici (50%) dei 28 pazienti che avevano interrotto vandetanib per un evento avverso lo hanno interrotto senza riduzione della dose. Cinque dei 6 pazienti (83%) con moderata compromissione renale che sono stati trattati con vandetanib hanno avuto una riduzione della dose a 200 mg per reazione avversa; 1 paziente ha richiesto un’ulteriore riduzione a 100 mg.
Il risultato dell’analisi dell’obiettivo primario PFS, ha mostrato un aumento statisticamente significativo della PFS nei pazienti del gruppo vandetanib rispetto al placebo (Hazard Ratio, HR) = 0,46; Intervallo di Confidenza (IC) al 95%=0,31-0,69; p=0,0001).
Per i pazienti del gruppo vandetanib, la PFS mediana non è stata raggiunta; tuttavia, sulla base di modelli statistici dei dati osservati fino al 43° percentile, si prevede che la PFS mediana sia di 30,5 mesi con un intervallo di confidenza al 95% da 25,5 a 36,5 mesi. Per i pazienti del gruppo placebo, la PFS mediana è stata di 19,3 mesi. A 12 mesi, la quota di pazienti vivi e liberi da progressione è stata di 192 (83%) nei pazienti randomizzati a vandetanib e di 63 (63%) nei pazienti randomizzati placebo.
Nel gruppo vandetanib, un totale di 73 pazienti (32%) registrava progressione della malattia: 64 (28%) per progressione in accordo ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) e 9 (4%) per morte senza progressione. I rimanenti 158 pazienti (68%) erano censorizzati nell’analisi PFS. Nel gruppo placebo, un totale di 51 pazienti (51%) aveva avuto progressione della malattia: 46 (46%) per progressione in accordo ai criteri RECIST e 5 (5%) per morte senza progressione. I rimanenti 49 pazienti (49%) erano censorizzati nell’analisi PFS.
| PFS | N | PFS mediana | HR | 95% IC | Valore di p |
| Vandetanib 300 mg | 73/231 (32%) | Non raggiunta (prevista 30,5 mesi) | 0,46 | 0,31, 0,69 | 0,0001 |
| Placebo | 51/100 (51%) | 19,3 mesi |
Al momento dell’analisi principale della PFS, 48 pazienti (15%) erano deceduti, e non si era osservata una differenza significativa nella sopravvivenza globale tra i due gruppi di trattamento (HR = 0,89; = 99,98% IC = 0,28âE.2,85; p = 0,712). Al momento di questa analisi, erano deceduti 32 pazienti (14%) del gruppo vandetanib e 16 pazienti (16%) del gruppo placebo.
La maggior parte (95% dei pazienti) aveva una malattia metastatica. Quattordici pazienti trattati con vandetanib e 3 con placebo avevano solamente una malattia localmente avanzata non operabile. Esiste una limitata esperienza clinica con vandetanib nei pazienti con malattia localmente avanzata non operabile e senza metastasi.
Sono stati osservati vantaggi statisticamente significativi con vandetanib relativamente agli obiettivi secondari di percentuale di risposta, percentuale di controllo della malattia e risposta biochimica.
Tabella 2: Sintesi dei risultati di efficacia nello studio 58
| ORRa | N | Percentuale diRisposta | ORb | IC 95% | Valore di p |
| Vandetanib 300 mg | 104/231 | 45% | 5,48 | 2,99-10,79 | < 0,0001 |
| Placebo | 13/100 | 13% | |||
| DCRa | N | Percentuale dirisposta | ORb | IC 95% | Valore di p |
| Vandetanib 300 mg | 200/231 | 87% | 2,64 | 1,48-4,69 | 0,001 |
| Placebo | 71/100 | 71% | |||
| RISPOSTA DI CTN | N | Percentuale dirisposta | ORb | IC 95% | Valore di p |
| Vandetanib 300 mg | 160/231 | 69% | 72,9 | 26,2-303,2 | < 0,0001 |
| Placebo | 3/100 | 3% | |||
| RISPOSTA DI CEA | N | Percentuale dirisposta | ORb | IC 95% | Valore di p |
| Vandetanib 300 mg | 119/231 | 52% | 52,0 | 16,0-320,3 | < 0,0001 |
| Placebo | 2/100 | 2% |
a Percentuale di risposta globale = risposta completa + parziale. Percentuale di controllo della malattia = percentuale di risposta + malattia stabile a 24 settimane. L’analisi Intent-To-Treat (ITT) include quei pazienti che hanno ricevuto vandetanib in aperto prima della progressione in accordo alla lettura centralizzata.
b OR = Odds Ratio. Un valore > 1 depone a favore di vandetanib. L’analisi è stata effettuata utilizzando un modello di regressione logistica con il trattamento come unico fattore.
N=Numero di eventi/numero di pazienti randomizzati;
Un vantaggio statisticamente significativo è stato osservato per vandetanib per l’obiettivo secondario del tempo di peggioramento del dolore (derivato da un obiettivo composito che ha preso in considerazione il valore del peggior dolore in base alla scala BPI e il consumo di analgesici oppiodi riportato dai pazienti) (vandetanib 49%, placebo 57% HR 0,61, 97,5% IC 0,43-0,87, p< 0,006: 8 vs 3 mesi). Non sono state osservate differenze statisticamente significative per l’endpoint esplorativo della diarrea (riportato come frequenza di evacuazione).
Stato della mutazione RET nello Studio 58
Nello Studio 58, il test per la mutazione RET è stato eseguito tramite l’impiego di Amplification Refractory Mutation System (ARMS) basata su polymerase chain reaction (PCR) per la mutazione M918T, e la sequenza diretta del DNA per le mutazioni negli esoni 10, 11, 13, 14, 15 e 16 (siti della mutazione M918T) di tutti i pazienti sporadici dove il DNA era disponibile (297/298).
Comunque, non si è potuto testare lo stato del RET in un’ampia proporzione di pazienti (principalmente a causa della mancanza di disponibilità dei risultati per la sequenziazione diretta del DNA) e il tasso di risposta è stato alquanto più basso nei pazienti con stato del RET non noto in confronto a quelli con stato della mutazione RET positiva: 51,8% vs 35,9% rispettivamente. Nel confronto in cieco di vandetanib vs placebo, solo 2 pazienti conosciuti per essere RET negativi a tutti i 6 esoni hanno ricevuto vandetanib e nessuno ha dimostrato risposta.
È stata eseguita una post-hoc analisi dello studio pivotal 58 del sottogruppo con stato RET negativo basato sull’assenza di mutazione M918T. Un paziente era considerato avere la mutazione RET sia che avesse una mutazione M918T tramite saggio ARMS, o una mutazione RET in un qualunque esone sequenziato che fosse presente nel tumore. Effettivamente 79 pazienti erano identificati dall’assenza di una mutazione M918T e nessuna mutazione RET identificata in ognuno degli altri 6 esoni testati, ma in 71 di questi pazienti la sequenza dei 6 esoni è stata incompleta. La mutazione M918T è la mutazione più frequente osservata nei pazienti con MTC sporadico; comunque non può essere escluso che alcuni pazienti testati per essere RET negativi per la mutazione M918T, potrebbero essere positivi per la mutazione sugli altri esoni.
I risultati in accordo allo stato RET (positivo, non noto e con definizione negativa della mutazione M918T RET) sono illustrati nella Tabella 3.
Tabella 3: Sintesi dei risultati di efficacia nel segmento di pazienti in accordo allo stato di mutazione RET
| Pazienti con mutazione RET documentata (n=187) | Pazienti con nessuna mutazione M918T e altre mutazioni non testate o negative (n=79)* | |
| Tasso di risposta obiettiva (gruppo vandetanib) | 52% | 35% |
| Obiettivo di efficacia PFS HR Intervallo di confidenza(95%) | 0,45 (0,26-0,78) | 0,57 (0,29-1,13) |
| *lo stato della mutazione RET è stato definito al tempo della diagnosi nella maggior parte dei pazienti e potrebbe essere cambiato successivamente. | ||
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con vandetanib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel carcinoma midollare della tiroide ereditario (vedere 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Questo medicinale è stato autorizzato nell’ambito di un schema chiamato "approvazione condizionata". Ciò significa che sono attese ulteriori evidenze su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) esaminerà le nuove informazioni sul prodotto ogni anno e questo RCP verrà aggiornato, come necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di vandetanib, l’assorbimento è lento con un picco della concentrazione plasmatica in genere raggiunto dopo la dose ad una mediana di 6 ore, con un range di 4-10 ore. Le concentrazioni di vandetanib aumentano di circa 8 volte dopo dosi multiple, raggiungendo lo steady state dopo circa 2 mesi.
Distribuzione
Vandetanib si lega all’albumina e all’alfa-1-glicoproteina acida plasmatiche umane; tale legame proteico in vitro è pari circa al 90%. In campioni di sangue ex vivo prelevati da pazienti con cancro del colon-retto allo stato stazionario dopo somministrazione di 300 mg una volta al giorno, la percentuale media del legame proteico è stato del 93,7% (range da 92,2 a 95,7%). Nei pazienti con MTC la farmacocinetica di vandetanib alla dose di 300 mg è caratterizzata da un volume di distribuzione di circa 7450 l.
Biotrasformazione
Dopo una dose orale di 14C-vandetanib, sono stati trovati nel plasma, urine e feci, vandetanib immodificato e i suoi metaboliti, vandetanib-N-ossido e N-desmetil-vandetanib. Un glucuronide coniugato è stato trovato come metabolita minore solo nelle escrezioni. Il metabolita N-desmetil- vandetanib è principalmente prodotto dal CYP3A4, e vandetanib-N-ossido dagli enzimi monossigenasi contenenti flavina (FM01 e FM03). I metaboliti N-desmetil-vandetanib e vandetanib- N-ossido sono presenti a concentrazioni di circa 11% e 1,4% rispetto a quelle di vandetanib.
Eliminazione
Nei pazienti con MTC, la farmacocinetica di vandetanib alla dose di 300 mg è caratterizzata da una clearance di circa 13,2 l/h e da un’emivita plasmatica pari approssimativamente a 19 giorni. In un periodo di 21 giorni di raccolta, dopo una singola dose di 14C-vandetanib, approssimativamente il 69% è stato ritrovato di cui il 44% nelle feci, e il 25% nelle urine. L’eliminazione di vandetanib è lenta e in considerazione dell’emivita plasmatica, la sua eliminazione potrebbe avvenire anche oltre i 21 giorni.
Popolazioni speciali Compromissione renale
Uno studio di farmacocinetica con singola dose, condotto in volontari, ha indicato che nei soggetti con insufficienza renale di entità lieve, moderata e grave, l’esposizione a vandetanib è aumentata (fino a 1,5,1,6 e 2 volte), rispetto ai soggetti con una funzione renale normale (vedere paragrafo 4.2 , 4.4
e 4.5).
Compromissione epatica
Uno studio di farmacocinetica con singola dose, in volontari ha indicato che la compromissione epatica non influenza l’esposizione a vandetanib. Esistono dati limitati nei pazienti con compromissione epatica (valori di bilirubina sierica superiori a 1,5 volte il limite superiore dei valori normali) (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
Effetto del cibo
L’esposizione di vandetanib non è influenzata dal cibo.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Vandetanib non ha mostrato alcun potenziale mutagenico né clastogenico.
In studi di tossicità a dosi ripetute della durata fino a 9 mesi, sono stati riscontrati emesi, perdita di peso e diarrea nel cane, e displasia epifisaria in cani giovani e ratti, con cartilagini di accrescimento aperte. Nei ratti si sono osservati effetti su denti, reni e pelle. Questi risultati, riscontrati a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, erano in gran parte reversibili entro 4 settimane dalla sospensione della somministrazione, ed erano attribuibili all’inibizione del recettore per il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGFR) o dell’EGFR.
Gli effetti osservati in altri studi nei cani sono stati l’inibizione del gene umano (hERG) e il prolungamento dell’intervallo QTc. Aumenti della pressione sanguigna sistolica e diastolica sono stati osservati in ratti e cani. Nei topi, vandetanib ha dimostrato di ritardare la cicatrizzazione, ma non di impedirla. Inoltre, in un saggio in vitro di citotossicità, vandetanib ha mostrato di avere una potenziale fototossicità. In un modello animale di cicatrizzazione, i topi trattati con vandetanib mostravano ridotta resistenza alla riapertura delle ferite, rispetto al controllo. Tale andamento indica che vandetanib rallenta ma non impedisce la guarigione delle ferite. Non è stato stabilito l’intervallo ottimale, tra l’interruzione di vandetanib e un successivo intervento chirurgico, al fine di evitare i rischi di compromissione della guarigione della ferita. Negli studi clinici, un ridotto numero di pazienti sono stati sottoposti ad interventi chirurgici mentre assumevano vandetanib e non sono state segnalate complicanze nella guarigione delle ferite.
Tossicità della riproduzione
Nei ratti maschi vandetanib non ha avuto alcun effetto sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità femminile, sono stati notati una tendenza verso un aumento dell’irregolarità nel ciclo estrale, una lieve
riduzione dell’incidenza di gravidanza e un aumento della perdita d’impianto. In uno studio di tossicità a dosi ripetute nei ratti, si è verificata una diminuzione del numero di corpi lutei nelle ovaie di ratti trattati con vandetanib per 1 mese.
Nei ratti, la tossicità embriofetale era evidente, come la perdita del feto, ritardo dello sviluppo fetale, anomalie di vasi cardiaci e ossificazione precoce di alcune ossa del cranio. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, a dosi che inducono tossicità materna durante la gestazione e/o l’allattamento, vandetanib ha aumentato il numero delle perdite pre-natali e ha ridotto la crescita post- natale della prole. A seguito del trattamento di ratti in allattamento, vandetanib veniva escreto nel latte materno e ritrovato nel plasma della prole.
Cancerogenicità
Vandetanib non ha mostrato un potenziale cancerogenico in uno studio di cancerogenicità in topi transgenici.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Calcio idrogeno fosfato diidrato Cellulosa microcristallina Crospovidone (tipo A) Povidone (K 29-32)
Magnesio stearato
Rivestimento con film Ipromellosa
Macrogol (300)
Titanio diossido (E171)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
4 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/PVDC/Alu, sigillato con foglio di alluminio, contenente 30 compresse rivestite con film.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD, Naarden, Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/11/749/002
“300MG- COMPRESSA RIVESTITA CON FILM- USO ORALE- BLISTER (PVC/PVDC/ALU)” 30 COMPRESSE AIC 041873023
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione: 17 Febbraio 2012 Data del rinnovo più recente: 15 Gennaio 2015
10.0 Data di revisione del testo
19/02/2016