Bredius
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Bredius: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
BREDIUS 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un flaconcino di concentrato da 5 ml contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro).
Un ml di concentrato contiene una quantità di acido zoledronico (monoidrato) corrispondente a 0,8 mg di acido zoledronico (anidro).
Eccipienti con effetto noto: Sodio citrato diidrato.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, per cui è essenzialmente privo di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione. Soluzione chiara ed incolore.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.
Trattamento dell’ipercalcemia neoplastica (TIH) in pazienti adulti.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
BREDIUS deve essere prescritto e somministrato ai pazienti solo da personale sanitario professionista con esperienza nella somministrazione di bisfosfonati per via endovenosa.
Posologia
Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.
Adulti e persone anziane
La dose raccomandata nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg di acido zoledronico ogni 3 o 4 settimane.
Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di
calcio per via orale e 400 UI/die di vitamina D.
La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi scheletrici correlati deve considerare che l’effetto del trattamento si manifesta in 2-3 mesi.
Trattamento della TIH
Adulti e persone anziane
La dose raccomandata nell’ipercalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è di una dose singola di 4 mg di acido zoledronico.
Danno renale
TIH: in pazienti con TIH che manifestano anche un grave danno renale il trattamento con BREDIUS deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 micromol/l o > 4,5 mg/dl. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 micromol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4).
Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso: prima di iniziare il trattamento con BREDIUS nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault. BREDIUS non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell’inizio della terapia un grave danno renale, definita per questa popolazione come CLcr < 30 ml/min. Negli studi clinici con acido zoledronico sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 micromol/l o > 3,0 mg/dl.
Nei pazienti con metastasi ossee che presentano danno renale da lieve a moderato, definita per questa popolazione come CLcr 30–60 ml/min, si raccomanda la seguente dose di BREDIUS (vedere anche paragrafo 4.4).
Clearance della creatinina basale (ml/min)
Dose raccomandata* di BREDIUS
> 60 4,0 mg di acido zoledronico
50-60 3,5 mg* di acido zoledronico
40-49 3,3 mg* di acido zoledronico
30-39 3,0 mg* di acido zoledronico
*Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mg•hr/l) (CLcr
= 75 ml/min). Con la somministrazione della dose ridotta nei pazienti con danno renale si prevede di raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato in pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.
Dopo l’inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di BREDIUS e, in caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento deve essere sospeso. Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato:
Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl o < 124 micromol/l), un aumento di 0,5 mg/dl o di 44 micromol/l;
Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl o >
124 micromol/l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 micromol/l.
Negli studi clinici, il trattamento con acido zoledronico è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina è ritornato ad essere non superiore del 10% rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con BREDIUS deve essere ripristinato con la stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia dell’acido zoledronico nei bambini di età compresa tra 1 anno e 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Metodo di somministrazione Uso endovenoso.
BREDIUS 4 mg concentrato per soluzione per infusione, successivamente diluito in 100 ml (vedere paragrafo 6.6) deve essere somministrato come una singola infusione endovenosa in non meno di 15 minuti.
Nei pazienti con danno renale lieve o moderato, è raccomandata una riduzione della dose di BREDIUS (vedere paragrafo “Posologia” sopra e paragrafo 4.4).
Istruzioni per la preparazione di BREDIUS a dosi ridotte
Prelevare a seconda della necessità un appropriato volume di concentrato, come segue:
4,4 ml per la dose 3,5 mg
4,1 ml per la dose 3,3 mg
3,8 ml per la dose 3,0 mg
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. La quantità prelevata di concentrato deve essere successivamente diluita in 100 ml di soluzione sterile salina allo 0,9% p/v oppure di soluzione glucosata al 5% p/v. La dose deve essere somministrata in una singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.
BREDIUS non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrata come una singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata.
I pazienti devono essere mantenuti in buono stato di idratazione prima e dopo la somministrazione di BREDIUS.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Aspetti generali
Prima della somministrazione di BREDIUS, i pazienti devono essere valutati per assicurare loro un adeguato stato di idratazione.
Deve essere evitata una eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.
Durante la terapia con BREDIUS, è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici correlati all’ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale.
I pazienti in trattamento con BREDIUS non devono essere contemporaneamente trattati con altri medicinali contenenti acido zoledronico o qualsiasi altro bisfosfonato, dal momento che l’effetto combinato di questi agenti è sconosciuto.
I pazienti con TIH e che presentano segni di peggioramento della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con BREDIUS siano superiori agli eventuali rischi.
La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi scheletrici correlati deve considerare che l’effetto del trattamento si manifesta in 2-3 mesi.
L’acido zoledronico è stato associato a segnalazioni di disturbi della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una pre-esistente compromissione renale, cicli multipli di acido zoledronico e di altri bisfosfonati cosi come l’uso di altri medicinali nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di 4 mg di acido zoledronico nell’arco di 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. Sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico. Un aumento della creatinina sierica si può anche osservare in alcuni pazienti in cui l’acido zoledronico viene somministrato a lungo termine e alle dosi raccomandate per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti.
Prima della somministrazione di ciascuna dose di BREDIUS devono essere valutati i livelli sierici di creatinina del paziente. Si raccomanda di iniziare il trattamento con acido zoledronico a dosi ridotte nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione renale, il trattamento con BREDIUS deve essere sospeso. BREDIUS deve essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale. Il trattamento con BREDIUS deve essere ripristinato con la stessa dose utilizzata prima dell’interruzione del trattamento.
In considerazione del potenziale impatto dell’acido zoledronico sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave compromissione renale (definita negli studi clinici rispettivamente come creatinina sierica ≥ 400 micromol/l o ≥ 4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥ 265 micromol/l o ≥ 3,0 mg/dl per pazienti con tumore e metastasi ossee) basale e
di dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave compromissione renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l’uso di BREDIUS non è raccomandato in pazienti con compromissione renale grave.
Insufficienza epatica
Poiché i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.
Osteonecrosi della mandibola/mascella
L’osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) è stata riportata in pazienti, soprattutto in quelli con cancro, in trattamento con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo come l’acido zoledronico. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. La maggioranza delle segnalazioni è stata associata a procedure di chirurgia dentale come estrazione dentaria. Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.
Durante la valutazione del rischio individuale di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) devono essere considerati i seguenti fattori di rischio:
potenza del bisfosfonato (il rischio più alto per prodotti con maggiore potenza), via di somministrazione (il rischio più alto per somministrazioni parenterali) e dose cumulativa
cancro, chemioterapia (vedere paragrafo 4.5), radioterapia, corticosteroidi, fumo
anamnesi di patologie dentali, scarsa igiene orale, malattia paradontale, procedure dentistiche invasive e protesi con scarsa aderenza
Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio è opportuno prendere in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.
Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mandibola/mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella. Il giudizio clinico del medico guiderà la necessità di trattamento di ciascun paziente, sulla base del rischio/beneficio individuale.
Dolore muscolo scheletrico
Durante l’esperienza post marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con l’acido zoledronico. Tali segnalazioni comunque non sono state frequenti. Dopo l’inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con acido zoledronico o con un altro bisfosfonato.
Fratture atipiche del femore
Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.
Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore.
Ipocalcemia
Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico. Sono stati riportati aritmie cardiache ed eventi avversi neurologici (comprendenti convulsioni, intorpidimento e tetania) secondari a casi di ipocalcemia grave. Sono stati riportati casi di ipocalcemia grave che hanno richiesto ospedalizzazione. In alcune circostanze, l’ipocalcemia può essere pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8).
Sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, per cui è essenzialmente privo di sodio.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Negli studi clinici l’acido zoledronico è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2) ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri medicinali.
Si consiglia particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati siano somministrati con aminoglicosidi poiché entrambi i medicinali possono avere un effetto additivo che dà luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi più prolungati di quanto richiesto.
Si raccomanda cautela quando l’acido zoledronico viene somministrato con altri medicinali potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all’eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento.
Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali può essere
aumentato quando l’acido zoledronico è usato in combinazione con la talidomide.
Deve essere usata cautela quando acido zoledronico viene somministrato con medicinali anti-angiogenici dal momento che è stato osservato un aumento dell’incidenza di casi di ONJ in pazienti trattati in concomitanza con questi medicinali.
04.6 Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati adeguati relativamente all’uso dell’acido zoledronico durante la gravidanza. Gli studi con acido zoledronico effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. BREDIUS non deve essere usato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se l’acido zoledronico viene escreto nel latte materno. BREDIUS è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
L’acido zoledronico è stato studiato nei ratti per i potenziali eventi avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ha mostrato effetti farmacologici molto evidenti considerati correlati all’inibizione del composto sul metabolismo del calcio scheletrico, determinando ipocalcemia nel periparto, un effetto della classe dei bisfosfonati, distocia e anticipata chiusura dello studio. Per questo motivo tali risultati hanno precluso la determinazione definitiva degli effetti dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Reazioni avverse, come vertigini e sonnolenza, possono avere un’influenza sull’abilità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari, pertanto deve essere prestata cautela nella guida di veicoli e nell’utilizzo di macchinari durante il trattamento con acido zoledronico.
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
Entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico è stata comunemente riportata una reazione di fase acuta, con sintomi comprendenti dolore alle ossa, febbre, affaticamento, artralgia, mialgia, rigidità e artrite con conseguente gonfiore articolare; questi sintomi si sono risolti generalmente entro alcuni giorni (vedere la descrizione degli eventi avversi selezionati).
Quelli che seguono sono stati identificati come rischi importanti con l’uso di acido zoledronico nelle indicazioni approvate:
Compromissione della funzionalità renale, osteonecrosi della mandibola/mascella, reazione di fase acuta, ipocalcemia, eventi avversi oculari, fibrillazione atriale, anafilassi. Le frequenze per ognuno di questi rischi identificati sono mostrate nella Tabella 1.
Tabella delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state tratte dagli studi clinici e dalle segnalazioni post-marketing a seguito di somministrazione prevalentemente cronica di 4 mg di acido zoledronico:
Tabella 1
Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,
<1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
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Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Anemia Non comune: Trombocitopenia, leucopenia Raro: Pancitopenia |
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Disturbi del sistema immunitario Non comune: Reazioni di ipersensibilità Raro: Edema angioneurotico |
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Disturbi psichiatrici Non comune: Ansia, disturbi del sonno Raro: Confusione |
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Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea Non comune: Capogiri, parestesia, alterazione del gusto, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza Molto raro: Convulsioni, intorpidimento e tetania (secondari a ipocalcemia) |
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Patologie dell’occhio Comune: Congiuntivite Non comune: Visione confusa, sclerite ed infiammazione dell’orbita Molto raro: Uveite, episclerite |
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Patologie cardiache Non comune: Ipertensione, ipotensione, fibrillazione atriale, ipotensione che porta alla sincope o al collasso circolatorio Raro: Bradicardia |
| Molto raro: Aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia) |
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Dispnea, tosse, broncocostrizione Raro: Patologia polmonare interstiziale |
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Patologie gastrointestinali Comune: Nausea, vomito, anoressia Non comune: Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza della bocca |
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: Prurito, eruzione cutanea (compreso eruzione eritematosa e esantema maculare), aumento della sudorazione |
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso Non comune: Crampi muscolari, osteonecrosi della mandibola/mascella |
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Patologie renali e urinarie Comune: Danno renale Non comune: Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria |
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Febbre, sindrome simil-influenzale (inclusa fatica, brividi, malessere e arrossamento) Non comune: Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento del peso corporeo, reazione/shock anafilattico, orticaria. Raro: Artrite e gonfiore articolare come sintomo della reazione di fase acuta. |
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Esami diagnostici Molto comune: Ipofosfatemia Comune: Aumento della creatininemia e dell’azotemia, ipocalcemia Non comune: Ipomagnesiemia, ipopotassiemia Raro: Iperpotassiemia, ipersodiemia |
Descrizione di reazioni avverse selezionate Compromissione della funzionalità renale
L’acido zoledronico è stato associato con segnalazioni di disfunzione renale. In un’analisi sui dati accorpati di sicurezza provenienti dagli studi registrativi di Zometa nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stato avanzato che interessano l’osso, la frequenza degli eventi avversi di danno renale sospettati di essere correlati all’uso di acido zoledronico (reazioni avverse) era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), cancro prostatico (3,1%), cancro mammario (4,3%), tumore al polmone ed altri tumori solidi (3,2%). I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, un pre-esistente danno renale, cicli multipli di acido zoledronico e di altri bisfosfonati cosi come l’uso di altri medicinali nefrotossici oppure un tempo di infusione più breve di quello normalmente raccomandato. Sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di 4 mg di acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi della mandibola/mascella
Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mascella), principalmente in pazienti con cancro trattati con medicinali che inibiscono il riassorbimento osseo, come l’acido zoledronico. Molti di questi pazienti hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. L’osteonecrosi della mandibola/mascella ha diversi fattori di rischio documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo orale già in essere). Anche se non è stata stabilita una causalità, è raccomandato evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione può richiedere tempi più lunghi (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio della durata di 3 anni, randomizzato, controllato in doppio cieco che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (OPM), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale era pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, inclusi quelli con acido zoledronico 4 mg ogni 3-4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo alla base dell’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio non è noto.
Reazione di fase acuta
Questa reazione avversa al medicinale comprende una molteplicità di sintomi che includono febbre, mialgia, mal di testa, dolore alle estremità, nausea, vomito, diarrea, artralgia e artrite con conseguente gonfiore articolare. Il tempo di insorgenza è ≤ 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico e la reazione è
anche definita con i termini “sintomi simil-influenzali” o sintomi “post-dose”.
Fratture atipiche del femore
Durante l’esperienza post-marketing sono state riportate le seguenti reazioni (frequenza rara): fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (reazione avversa di classe dei bisfosfonati)
Reazioni avverse (ADRs) correlate a ipocalcemia
L’ipocalcemia è un importante rischio identificato con acido zoledronico nelle indicazioni approvate. Sulla base della revisione dei casi derivanti sia da studi clinici sia dall’uso dopo la commercializzazione, vi è sufficiente evidenza a sostegno di un’associazione tra la terapia con acido zoledronico, gli eventi riportati di ipocalcemia e lo sviluppo secondario di aritmia cardiaca. Inoltre vi è evidenza di un’associazione tra ipocalcemia ed eventi neurologici secondari riportati in questi casi comprendenti convulsioni, intorpidimento e tetania (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
L’esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata. È stata segnalata la somministrazione per errore di dosi fino a 48 mg di acido zoledronico. I pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.2) devono essere monitorati con particolare attenzione in quanto sono stati osservati compromissione renale (insufficienza renale inclusa) e anomalie degli elettroliti sierici (calcio, fosforo e magnesio inclusi). In caso di ipocalcemia, si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicato clinicamente.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Medicinali per il trattamento delle patologie dell’osso, bisfosfonati, codice ATC: M05 BA 08
L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. È un inibitore dell’assorbimento osseo osteoclastico.
L’azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per l’osso mineralizzato ma non si conosce ancora l’esatto meccanismo molecolare che determina l’inibizione dell’attività osteoclastica. Studi a lungo termine nell’animale hanno dimostrato che l’acido zoledronico inibisce il
riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell’osso stesso.
Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’acido zoledronico possiede anche diverse proprietà antitumorali che possono contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee. In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:
In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attività antiangiogenetica ed antidolorifica.
In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività citostatica e proapoptosica dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di inibizione dell’adesione e dell’invasione.
Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.
Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, Acido Zoledronico 4 mg è stato confrontato con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata. Acido Zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all’apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l’incidenza annuale di eventi per paziente –rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Acido Zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I pazienti trattati con Acido Zoledronico 4 mg hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la differenza ha raggiunto la significatività ai mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con Acido Zoledronico 4 mg ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.
In un secondo studio, che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o carcinoma della prostata, Acido Zoledronico 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 2 mesi e ha ridotto il rapporto di morbidità scheletrica. L’analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Acido Zoledronico 4 mg rispetto al placebo. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 2: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata trattati con terapia ormonale)
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Qualsiasi SRE (+TIH) |
Fratture* |
Radioterapia all’osso |
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Acido zoledron ico
4 mg |
Place bo |
Acido zoledroni co
4 mg |
Placeb o |
Acido zoledron ico
4 mg |
Placeb o | |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
|
Percentuale di pazienti con SRE |
38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| (%) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Valore p | 0,028 | 0,052 | 0,119 | |||
|
Tempo mediano al SRE (giorni) |
488 | 321 | NR | NR | NR | 640 |
| Valore p | 0,009 | 0,020 | 0,055 | |||
|
Rapporto di morbidità scheletrica |
0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| Valore p | 0,005 | 0,023 | 0,060 | |||
|
Riduzione del rischio dell’insorgenza di eventi multipli **(%) |
36 | NA | NA | NA | NA | |
| Valore p | 0,002 | NA | NA | |||
* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
** Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale cosi come il tempo ad ogni evento durante lo studio
NR Non raggiunto NA Non applicabile
Tabella 3: Risultati di efficacia (tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o della prostata)
|
Qualsiasi SRE (+TIH) |
Fratture* |
Radioterapia all’osso |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Acido zoledron ico
4 mg |
Place bo |
Acido zoledroni co
4 mg |
Placeb o |
Acido zoledron ico
4 mg |
Placeb o | |
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
|
Percentuale di pazienti con SRE (%) |
39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| Valore p | 0,039 | 0,064 | 0,173 | |||
|
Tempo mediano al SRE (giorni) |
236 | 155 | NR | NR | 424 | 307 |
| Valore p | 0,009 | 0,020 | 0,079 | |||
|
Rapporto di morbidità scheletrica |
1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
| Valore p | 0,012 | 0,066 | 0,099 | |||
|
Riduzione del rischio dell’insorgenza di eventi multipli **(%) |
30,7 | NA | NA | NA | NA | |
| Valore p | 0,003 | NA | NA | |||
* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
** Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale cosi come il tempo ad ogni evento durante lo studio
NR Non raggiunto
NA Non applicabile
In un terzo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati Acido Zoledronico 4 mg e pamidronato 90 mg somministrato ogni 3 o 4 settimane in pazienti affetti da mieloma multiplo o carcinoma della mammella con almeno una lesione ossea. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con Acido Zoledronico 4 mg ha prodotto una efficacia comparabile a quella ottenuta con pamidronato 90 mg per la prevenzione degli SRE. L’analisi degli eventi multipli ha evidenziato una riduzione significativa del 16% del rischio di sviluppare SRE nei pazienti trattati con Acido Zoledronico 4 mg rispetto a quelli trattati con pamidronato. I risultati di efficacia sono illustrati nella Tabella 4.
Tabella 4: Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della mammella e mieloma multiplo)
| Qualsiasi SRE (+TIH) | Fratture* |
Radioterapia all’osso |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Acido zoledron ico
4 mg |
Pam 90 mg |
Acido zoledroni co
4 mg |
Pam 90 mg |
Acido zoledron ico
4 mg |
Pam 90 mg | |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
|
Percentuale di pazienti con SRE (%) |
48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| Valore p | 0,198 | 0,653 | 0,037 | |||
|
Tempo mediano al SRE (giorni) |
376 | 356 | NR | 714 | NR | NR |
| Valore p | 0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
|
Rapporto di morbidità scheletrica |
1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| Valore p | 0,084 | 0,614 | 0,015 | |||
|
Riduzione del rischio dell’insorgenza di eventi multipli **(%) |
16 | NA | NA | NA | NA | |
| Valore p | 0,030 | NA | NA | |||
* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali
** Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale cosi come il tempo ad ogni evento durante lo studio
NR Non raggiunto NA Non applicabile
Acido Zoledronico 4 mg è stato anche studiato in 228 pazienti con documentate metastasi ossee da carcinoma della mammella in uno studio in doppio cieco, randomizzato controllato verso placebo per valutare l’effetto di 4 mg di acido zoledronico sul rapporto di morbidità scheletrica (SRE), calcolato
come numero totale di eventi correlati all’apparato scheletrico (SRE) (con l’esclusione di ipercalcemia e corretti per precedente frattura), diviso per il tempo totale di rischio. Le pazienti avevano assunto 4 mg di acido zoledronico o placebo ogni quattro settimane per un anno. Le pazienti erano state uniformemente distribuite nei gruppi di trattamento acido zoledronico e placebo.
Il rapporto di SRE (eventi/persona anno) è stato 0,628 per acido zoledronico e 1,096 per il placebo. La proporzione delle pazienti con almeno un SRE (escluso ipercalcemia) è stata del 29,8% nel gruppo di trattamento acido zoledronico rispetto al 49,6% nel gruppo placebo (p=0,003). Nel gruppo di trattamento acido zoledronico il tempo mediano alla comparsa del primo SRE non è stato raggiunto nel periodo di durata dello studio ed è stato prolungato in modo significativo rispetto al placebo (p=0,007). L’analisi degli eventi multipli (risk ratio=0,59, p=0,019) ha mostrato una riduzione del 41% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo acido zoledronico 4 mg rispetto al placebo.
Nel gruppo di trattamento acido zoledronico si è osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio relativo al dolore (valutato mediante il questionario Brief Pain Inventory, BPI) a partire dalla settimana 4 e per tutte le successive valutazioni effettuate nel corso dello studio rispetto al placebo (Figura 1). Per acido zoledronico il punteggio del dolore è stato regolarmente al di sotto del basale e la riduzione del dolore è stata associata ad un andamento di diminuzione del punteggio relativo alla terapia antalgica.
Figura 1: Cambiamenti medi dei valori BPI rispetto al basale. Le differenze statisticamente significative sono evidenziate (*p<0,05) per confronto tra i trattamenti (4 mg di acido zoledronico vs placebo)
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Risultati di studi clinici nel trattamento della TIH
Studi clinici nell’ipercalcemia neoplastica (TIH) hanno dimostrato che l’effetto dell’acido zoledronico è caratterizzato da una diminuzione della calcemia e dell’escrezione urinaria di calcio. Negli studi di dose finding di fase I, in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) da lieve a moderata le dosi efficaci testate erano comprese approssimativamente in un intervallo di 1,2–2,5 mg.
Per verificare gli effetti di 4 mg di acido zoledronico in confronto a pamidronato alla dose di 90 mg, i risultati di due studi clinici multicentrici “pivotal”, in pazienti con TIH, sono stati aggregati per un’analisi pre-definita. La dose di 8 mg di acido zoledronico, ha dimostrato una normalizzazione più veloce della concentrazione di calcio sierico al giorno 4 e, la dose di 4 mg e 8 mg di acido zoledronico, al giorno 7. Sono stati osservati i seguenti indici di risposta:
Tabella 5: Percentuale di pazienti che hanno mostrato una risposta completa, negli studi combinati nella TIH
| Giorno 4 | Giorno 7 | Giorno 10 | |
|---|---|---|---|
|
Acido zoledronico 4 mg (N=86) |
45,3% (p=0,104) |
82,6% (p=0,005)* |
88,4% (p=0,002)* |
|
Acido zoledronico 8 mg (N=90) |
55,6% (p=0,021)* |
83,3% (p=0,010)* |
86,7% (p=0,015)* |
|
Pamidronato 90 mg (N=99) |
33,3% | 63,6% | 69,7% |
| * valori di p a confronto con pamidronato. | |||
Il tempo mediano per la normalizzazione della calcemia è stato di 4 giorni. Il tempo mediano di recidiva (nuovo aumento della calcemia corretta con albumina sierica ≥ 2,9 mmol/l) è variato fra 30 e 40 giorni nei pazienti trattati con acido zoledronico rispetto ai 17 giorni dei pazienti trattati con pamidronato 90 mg (valori di p: 0,001 per la dose da 4 mg e 0,007 per la dose da 8 mg di acido zoledronico). Non vi sono differenze statisticamente significative tra le due diverse dosi di acido zoledronico.
In studi clinici 69 pazienti che hanno mostrato recidive o che erano refrattari al trattamento iniziale (dosi da 4 mg, 8 mg di acido zoledronico o 90 mg di pamidronato) sono stati ulteriormente trattati con 8 mg di acido zoledronico. La risposta al trattamento in questi pazienti è stata circa del 52%. Poichè questi pazienti sono stati ulteriormente trattati solo con una dose da 8 mg, non è disponibile alcun dato che permetta il confronto con la dose da 4 mg di acido zoledronico.
Negli studi clinici condotti in pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH), il profilo globale di sicurezza tra tutti e tre i gruppi in trattamento (acido zoledronico 4 mg e 8 mg e pamidronato 90 mg) era simile per tipologia e gravità.
Popolazione pediatrica
Risultati di studi clinici nel trattamento dell’osteogenesi imperfetta grave, in pazienti pediatrici da 1 a 17 anni di età
Gli effetti dell’infusione endovenosa di acido zoledronico nel trattamento di pazienti pediatrici (età da 1 a 17 anni) con osteogenesi imperfetta grave (di tipo I, III e IV) sono stati confrontati con l’infusione endovenosa di pamidronato, in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto con rispettivamente 74 e 76 pazienti in ogni gruppo di trattamento. Il periodo di trattamento dello studio è stato di 12 mesi, preceduto da un periodo di screening di 4–9 settimane durante il quale sono stati somministrati supplementi di vitamina D e di calcio per almeno 2 settimane. Nel programma clinico i pazienti di età compresa tra 1 e < 3 anni hanno ricevuto 0,025 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,35 mg) ogni 3 mesi e i pazienti di età tra 3 e 17 anni hanno ricevuto 0,05 mg/kg di acido zoledronico (fino ad una dose singola massima di 0,83 mg) ogni 3 mesi. Uno studio di estensione è stato condotto allo scopo di valutare il profilo di sicurezza a lungo termine, generale e renale, di acido zoledronico somministrato una o due volte l’anno, per un ulteriore periodo di 12 mesi, nei bambini che avevano completato un anno di trattamento con acido zoledronico o con pamidronato nello studio principale.
L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale dal basale della densità minerale ossea (BMD) della colonna lombare dopo 12 mesi di trattamento. Gli effetti attesi del trattamento sulla BMD sono risultati simili, ma il disegno dello studio non era sufficientemente robusto per stabilire la non- inferiore efficacia di Acido Zoledronico. In particolare, non c’è stata chiara evidenza di efficacia sull’incidenza delle fratture o sul dolore. Eventi avversi con fratture di ossa lunghe delle estremità inferiori sono stati riportati, approssimativamente nel 24% (femore) e nel 14% (tibia) dei pazienti con osteogenesi imperfetta grave trattati con acido zoledronico, verso il 12% e il 5% dei pazienti trattati con pamidronato, indipendentemente dal tipo di malattia e dalla relazione di causalità, ma l’incidenza complessiva delle fratture è stata paragonabile tra i pazienti trattati con acido zoledronico e pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). L’interpretazione del rischio di fratture è resa difficile dal fatto che le fratture sono eventi comuni nei pazienti con osteogenesi imperfetta grave, in quanto parte del processo della malattia.
Il tipo di reazioni avverse osservate in questa popolazione è stato simile a quello precedentemente osservato negli adulti con tumori maligni allo stadio avanzato interessanti l’osso (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni avverse, classificate in ordine di frequenza, sono presentate in Tabella 6. La seguente classificazione convenzionale è utilizzata: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 6: Reazioni avverse osservate in pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave
1
|
Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea |
|---|
|
Patologie cardiache Comune: Tachicardia |
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Nasofaringite |
|
Patologie gastrointestinali Molto comune: Vomito, nausea Comune: Dolore addominale |
|---|
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: Dolore alle estremità, artralgia, dolore muscoloscheletrico |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Piressia, affaticamento Comune: Reazione di fase acuta, dolore |
|
Esami diagnostici Molto comune: Ipocalcemia Comune: Ipofosfatemia |
¹ Gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza < 5% sono stati clinicamente valutati ed è stato evidenziato che questi casi sono coerenti con il profilo di sicurezza ben conosciuto di Acido Zoledronico, come indicato nei paragrafi 4.1 e 4.2 (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti pediatrici con osteogenesi imperfetta grave, l’acido zoledronico, in confronto a pamidronato, sembra essere associato a rischi più pronunciati di reazione di fase acuta, ipocalcemia e tachicardia inspiegabile, ma questa differenza si riduce dopo successive infusioni.
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Acido Zoledronico in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipercalcemia neoplastica e la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso (vedere paragrafo
4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Gli studi di farmacocinetica dopo infusione endovenosa singola e ripetuta di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti con metastasi ossee hanno evidenziato i seguenti risultati, che sono risultati essere indipendenti dal dosaggio.
Dopo aver iniziato l’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche di acido zoledronico aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione al termine del periodo di infusione, segue un rapido declino fino ad una concentrazione < 10% del picco dopo 4 ore e < 1% del picco dopo 24 ore, con un successivo e prolungato periodo caratterizzato da concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco fino al momento che precede la seconda infusione di acido zoledronico al giorno 28.
L’acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, è eliminato secondo un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida, ad andamento bifasico, del farmaco dalla circolazione sistemica, con emivita plasmatica di (t α) 0,24 e (t β) 1,87 ore, seguita da una fase di eliminazione lenta con emivita di eliminazione terminale di (t γ) 146 ore. Non c’è accumulo dell’acido zoledronico nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni. L’acido zoledronico non viene metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale. Dopo le prime 24 ore il 39 ± 16% della dose somministrata è presente nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo.
Dal tessuto osseo viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale. La clearance corporea è di 5,04 ± 2,5 l/h,
indipendentemente dalla dose e non influenzata dal sesso, età, razza e peso corporeo. L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell’infusione ma non ha modificato il valore dell’area sotto la curva (concentrazione plasmatica verso tempo).
Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico è risultata elevata.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l’acido zoledronico in pazienti affetti da ipercalcemia o in pazienti con insufficienza epatica. In vitro, l’acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano, non presenta biotrasformazione e negli studi sull’animale una quantità < 3% della dose somministrata è stata ritrovata nelle feci, a supporto del fatto che non vi è un ruolo rilevante della funzione epatica nella farmacocinetica dell’acido zoledronico.
La clearance renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75 ± 33% della clearance della creatinina, che è risultata in media 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti studiati affetti da cancro. Analisi sulla popolazione hanno mostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min (grave compromissione della funzionalità renale), o 50 ml/min (moderata compromissione della funzionalità renale), la corrispondente clearance prevista per l’acido zoledronico corrisponde rispettivamente al 37% o al 72% di quella di un paziente con clearance della creatinina di 84 ml/min. Sono disponibili solo dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
L’acido zoledronico non ha mostrato affinità per i componenti cellulari del sangue e il legame alle proteine plasmatiche è basso (circa il 56%) ed è indipendente dalla sua concentrazione.
Categorie particolari di pazienti
Pazienti pediatrici
I limitati dati di farmacocinetica nei bambini con osteogenesi imperfetta grave suggeriscono che la farmacocinetica dell’acido zoledronico nei bambini da 3 a 17 anni sia simile a quella degli adulti, se si considera un livello di dose simile (mg/kg). L’età, il peso corporeo, il sesso e la clearance della creatinina non sembrano influenzare l’esposizione sistemica dell’acido zoledronico.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità acuta
La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è risultata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e 0,6 mg/kg nel ratto.
Tossicità subcronica e cronica
La tollerabilità dell’acido zoledronico è risultata buona dopo somministrazione sottocutanea nel ratto ed endovenosa nel cane di dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane. La somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/giorno nel ratto ed endovenosa di 0,005 mg/kg ogni 2–3 giorni nel cane fino a 52 settimane è risultata ben tollerata.
Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in
sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l’attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.
I margini di sicurezza relativi agli effetti renali si sono dimostrati ridotti negli studi a lungo termine nell’animale a dosi ripetute per via parenterale ma il parametro cumulativo di assenza di eventi avversi (NO Adverse Event Levels – NOAELs) per dose singola (1,6 mg/kg) e gli studi con dosi multiple fino a un mese (0,06–0,6 mg/kg/giorno) non hanno dimostrato conseguenze renali a dosi equivalenti o eccedenti la massima dose terapeutica nell’uomo. La somministrazione ripetuta a lungo termine di gruppi di dosi comprese nella dose terapeutica massima utilizzata nell’uomo per l’acido zoledronico, hanno prodotto effetti tossici in altri organi compresi il tratto gastrointestinale, fegato, milza e polmoni, nonchè nei siti di iniezione.
Tossicità riproduttiva
L’acido zoledronico si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo somministrazione sottocutanea di dosi ≥ 0,2 mg/kg. Nel coniglio è stata osservata tossicità materna sebbene non siano stati riscontrati effetti teratogeni o di fetotossicità. Alla dose più bassa testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo) è stata osservata distocia.
Mutagenicità e potenziale cancerogeno
Nei test di mutagenesi e di carcinogenesi condotti, l’acido zoledronico si è dimostrato privo di effetti mutageni o di potenziale cancerogeno.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Mannitolo (E421)
Sodio citrato diidrato(E331) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali salvo quelli menzionati al paragrafo 6.6.
Questo medicinale non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrato come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata.
06.3 Periodo di validità
36 mesi.
La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore fra 2°C – 8°C e a 25°C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione diluita deve essere usata immediatamente. Se non usata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’utilizzo e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono eccedere le
24 ore tra 2°C – 8°C. La soluzione refrigerata deve essere riportata a temperatura ambiente prima della somministrazione.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non vi sono speciali precauzioni per la conservazione.
Per le condizioni di conservazione della soluzione per infusione diluita si rimanda al paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
BREDIUS 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione è disponibile in confezioni contenenti 1 o 4 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Flaconcino: Flaconcino da 5 ml di plastica, costituita da copolimero ciclooleofinico trasparente ed incolore, chiuso con tappo di gomma bromobutilica di tipo I e sigillato con capsula in alluminio polipropilene con linguetta a strappo.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Prima della somministrazione, 5,0 ml di concentrato contenuto in un flaconcino o il volume richiesto di concentrato prelevato devono essere ulteriormente diluiti con 100 ml di soluzione per infusione priva di calcio (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v).
Informazioni aggiuntive sulla manipolazione di BREDIUS inclusa la guida per la preparazione delle dosi ridotte, vengono fornite nel paragrafo 4.2.
Nel corso della preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche. Esclusivamente per uso singolo.
Deve essere usata solo la soluzione limpida, libera da particelle visibili ed incolore.
Gli operatori sanitari devono essere ravvisati di non gettare BREDIUS non utilizzato attraverso il sistema di scarico domestico.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Studi con bottiglie di vetro, diverse sacche e linee di infusione in polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (pre-riempite con soluzione di sodio cloruro allo 0,9% p/v oppure con soluzione glucosata al 5% p/v.), non hanno dimostrato incompatibilità con acido zoledronico.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 – 20136 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 041228014/M – 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione, 1 flaconcino in plastica da 5 ml
AIC n. 041228026/M – 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione, 4 flaconcini in plastica da 5 ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
8 Gennaio 2013
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-