Come ed attraverso quale intimo meccanismo avvenga questa inibizione, non è ancora definitivamente chiarito. Si ammette oggi che la trasmissione degli impulsi nervosi a livello delle sinapsi, avvenga per mezzo di un mediatore chimico che, anche in questo caso, sarebbe rappresentato dalla acetilcolina la quale, sotto l'azione degli impulsi centripeti, verrebbe normalmente liberata e rapidamente distrutta da un enzima specifico, la colinesterasi, determinando cosi una momentanea inibizione della resistenza sinaptica che facilita il passaggio dell’impulso lungo un determinato arco diastaltico. La stricnina inibendo la colinesterasi, determinerebbe un accumulo di acetilcolina e una sua più prolungata azione su tutte le sinapsi interessate, con conseguente aumento della velocità di scarica dell’impulso sui motoneuroni efferenti.

Questa interpretazione dell’azione stricnica, condurrebbe dunque ad ammettere che non solo la stricnina, ma tutte le sostanze dotate di azione inibente sulla colinesterasi e l'acetilcolina stessa, si comportino in maniera simile ad essa. Ma in realtà ciò non sempre avviene.

L’iniezione endovenosa di acetilcolina nel gatto cloralosato per es. deprime l'attività riflessa; l’eserina, sostanza dotata di elevata attività anticolinesterasica, esalta l’attività riflessa, mentre la prostigmina, altra sostanza ad attività anticolinesterasica, la deprime.

Si è tentato di spiegare questi fatti, ammettendo che il mediatore chimico, l'acetilcolina, possa indurre nella cellula sinaptica variazioni di stato di due tipi, tali cioè da originare uno stato eccitatorio o inibitorio a seconda che si venga a stabilire un aumento della sua concentrazione, rispettivamente, nell’interno della cellula o esternamente, sulla membrana delle terminazioni sinaptiche.

Secondo questa interpretazione, l’inibizione dell'attività riflessa determinata dall’iniezione endovenosa di acetilcolina, può essere spiegata ammettendo che con ciò si provochi un aumento extracellulare della concentrazione acetilcolinica e quindi aumento della resistenza al passaggio degli stimoli afferenti che non vengono scaricati sul neurone efferente.

L’eserina, composto nel quale la presenza di un N trivalente nella catena laterale, cui sembra essere legata l’attività anticolinesterasica, facilita la sua penetrazione nella cellula e provoca in essa un aumento della concentrazione acetilcolinica per inibizione dell’attività colinesterasica intracellulare: ne consegue una minor resistenza della sinapsi al passaggio degli impulsi ed esaltazione dei riflessi, sino a scatenare fatti convulsivi.

La prostigmina, composto nel quale l’atomo di N nella sua catena laterale è tetravalente, non penetra nella cellula ed esplica la sua azione inibente sulla colinesterasi extracellulare determinando una maggior concentrazione acetilcolinica in questa sede.

L’attitudine di penetrare o meno nella cellula sarebbe dunque data dal fatto che i sali dei composti ternari liberano per idrolisi prodotti liposolubili e quindi atti a penetrare attraverso la membrana cellulare lipoidea, ciò che non avviene per i sali dei composti quaternari che liberano prodotti idrosolubili.

Da ciò si dovrebbe dedurre che l’azione inibente la colinesterasi di cui è dotata la stricnina, composto nella cui molecola è presente un N ternario, si eserciti sulla colinesterasi intracellulare, determinando in questa sede una maggior concentrazione acetilcolinica.

Bradley e Eccles (56) in base ai risultati ottenuti dalle loro esperienze, ritengono o che la stricnina possa agire competitivamente per ridurre il deposito di una sostanza trasmettitrice inibitoria sulla membrana sinaptica e a questo proposito si ritiene che la stricnina possa deprimere con una azione molto simile a quella del curaro, l’azione dell’acetilcolina sia sulle giunzioni neuro-muscolari che sulle sinapsi gangliari: oppure che la stricnina interferisca con l’azione inibitoria, deprimendo per es., l’azione iperpo- larizzante della supposta sostanza trasmettitrice dell’azione inibitoria.

Gli AA. si chiedono come sia possibile spiegare l’azione convulsivante della stricnina unicamente in base alla sua azione deprimente sull’inibizione e formulano l’ipotesi che la depressione dell’azione inibitoria sugli interneuroni, determini un aumento molto appariscente dell’azione eccitatoria polisinaptica che è caratteristica del sistema nervoso stricnizzato.

Altri AA. hanno cercato di interpretare l’azione della stricnina in relazione ai suoi effetti periferici. Si è infatti osservato che la stricnina, a concentrazioni elevate, abolisce la risposta contrattile del muscolo stimolato direttamente, il che ha condotto alla conclusione che la stricnina agisca curarizzando le giunzioni neuro-muscolari e abolendo quindi la trasmissione a questo livello [Peugnet e Coppee (57), Bolly e Bacq (58)].

Più recentemente Eccles, Fatt e Koketsu (59) hanno dimostrato che la stricnina deprime l’inibizione ricorrente del midollo spinale e in questa sede esisterebbero, secondo questi AA., tre punti sui quali l’alcaloide potrebbe esplicare la sua azione: sull’assone o su una delle due cellule sinaptiche di Renshaw, una delle quali è colinergica.

Secondo gli AA. la stricnina agirebbe sulla sinapsi non colinergica ma le conclusioni di un recentissimo lavoro della Alving (60), tenderebbero invece a localizzare tale azione sulla sinapsi colinergica.

Questa A., basandosi sul fatto dimostrato precedentemente da Curtis e Eccles (61), che la giunzione neuro-muscolare e la sinapsi colinergica della via inibitrice ricorrente rispondono in modo simile alla stricnina, ha ripreso in esame il non ancora definitivamente risolto problema dell’azione di questo alcaloide sul sistema neuro-muscolare.

In realtà il fatto che la cellula sinaptica di Renshaw fosse insensibile all’azione dei composti quaternari, allorché questi vengano iniettati in circolo, fece sorgere dei dubbi sull'identità della risposta della giunzione neuro-muscolare e della cellula sinaptica di Renshaw agli agenti farmacologici. In seguito venne però accertato che questa insensibilità era dovuta ad una barriera che circonda la sinapsi centrale colinergica, del sistema di inibizione ricorrente, barriera che è relativamente impermeabile ai composti polari quali sono i composti quaternari. Ma questi, una volta penetrati nella barriera, determinano lo stesso effetto tanto sulla cellula sinaptica di Renshaw quanto sulla giunzione neuro-muscolare.

Così stando le cose, secondo la Alving, soltanto due possono essere le sedi di azione possibili della stricnina sulla via ricorrente inibitoria: o a livello della sinapsi collaterale — cellula colinergica di Renshauw o a livello della sinapsi, cellula non colinergica di Renshaw — motoneurone.

In base ai risultati delle sue ricerche ed a considerazioni dedotte da quelli ottenuti precedentemente da altri autori, la Alving crede di poter ragionevolmente arguire che la sede comune di azione della stricnina e di altri composti ad azione simile, non esclusa la tossina tetanica, sia rappresentata dalla sinapsi collaterale di natura colinergica — cellula di Renshaw, piuttosto che dalla cellula sinaptica non colinergica di Renshaw — motoneurone.

Sebbene i risultati ottenuti dalla Alving depongano a favore di questa ipotesi, non esisterebbe attualmente, secondo l’A. stessa, una prova sicura che precisi senza possibilità di dubbio, l’esatta sede dell'azione della stricnina e, pertanto, i risultati di queste ricerche dimostrano anche la necessità di un ulteriore studio volto a determinare la precisa localizzazione della azione della stricnina sulla via inibitoria ricorrente.

Sino a questo punto abbiamo trattato del meccanismo secondo il quale la stricnina può determinare una risposta riflessa più o meno intensa e generalizzata, all'azione di stimoli centripeti, anche se di intensità minima. Occorre aggiungere però, che la somministrazione di dosi sufficientemente elevate di questo alcaloide, provoca anche contrazioni spastiche dolorosissime di tipo tetanico, sul determinismo delle quali si continua ancora a discutere, non essendo stata ancora trovata per esse, una spiegazione che pienamente soddisfi.

Normalmente avviene che contemporaneamente alla contrazione di un muscolo si ha, per la legge dell’innervazione reciproca di Sherrington, la decontrazione, il rilasciamento del suo antagonista e sono appunto i neuroni intermedi che interrompono la conduzione verso l’antagonista allorché un muscolo venga stimolato alla contrazione. La stricnina abolirebbe questa interruzione, il che conduce alla contemporanea contrazione del muscolo stimolato e del suo antagonista, con conseguente contrazione spastica (tetano) da cui è caratterizzata appunto l’intossicazione stricnica. Ma il meccanismo secondo cui tale interruzione sinaptica avviene, non è stato ancora soddisfacentemente chiarito e le ipotesi formulate in proposito appaiono tuttora incomplete e pertanto insufficienti a fornire una esatta interpretazione di alcuni lati dell’azione stricnica.

Un ulteriore approfondimento di questo capitolo potrà derivare forse da un più attento studio dell'azione stricnica sulle diverse vie afferenti ed efferenti che costituiscono l'arco diastaltico e sugli impulsi motori e inibitori che ai centri spinali giungono dai centri superiori.

E’ oggi noto che l’arco diastaltico è costituito da fibre sensitive afferenti che, provenendo dalla regione equatoriale del fuso neuromuscolare, giungono alle corna posteriori del midollo spinale ed eccitano, connettendosi per via mono e polisinaptica, i neuroni motori nelle corna anteriori. Recentemente si è dimostrato che i neuroni motori che dalle corna anteriori giungono al fuso neuro-muscolare, sono di due tipi: alfa e gamma. Del primo tipo fanno parte due specie di motoneuroni: i neuroni tonici, attraverso i quali vengono portati gli impulsi che mantengono il tono muscolare e i neuroni fasici che conducono l'impulso motorio volontario o riflesso. Il secondo tipo è rappresentato dai neuroni gamma, la cui funzione è quella di portare stimoli continui alla parte contrattile del fuso neuromuscolare. Fra le proprietà dalle quali è caratterizzata la funzione di quest'ultimo, va annoverata anche e soprattutto, quella di poter proporzionare la sua sensibilità all’intensità degli stimoli dai quali viene sollecitato, mentre lo stato di contrazione delle sue miofibrille è condizionato dal numero degli impulsi che ad esso giungono dal midollo, seguendo la via afferente rappresentata dai motoneuroni gamma. L'attività di questi e il conseguente stato di contrazione del fuso, sono a loro volta determinati, oltre che dagli stimoli afferenti che giungono dalla periferia, anche da stimoli motori e inibitori provenienti dai centri superiori, quali il sistema reticolare di Moruzzi-Mogoun, il tratto piramidale, la corteccia cerebellare, il nucleo caudato, la corteccia motoria, che inviano stimoli motori ai motoneuroni gamma ai quali giungono invece impulsi inibitori dal centro inibitorio di Mogoun, dalla corteccia del culmen, dalla corteccia motoria, dalla corteccia orbitale e dal nucleo orbitale del talamo.

Oltre questa via lenta e già nota, per la quale gli stimoli vengono condotti e diffusi lungo il midollo, sino ai motoneuroni gamma, il Granit ne ha recentemente identificata un'altra, rapida e crociata, che scendendo dalla formazione reticolare del tronco encefalico, raggiunge i motoneuroni gamma.

Non si può escludere che la scoperta di questa nuova via di conduzione che, insieme con l'altra già nota, esplica la funzione di veicolare impulsi eccitanti e inibenti dai centri