Trexoderm: effetti collaterali e controindicazioni
Trexodem 20 mg/ml (Metotrexato Sodico) è un farmaco spesso utilizzato per le seguenti malattie:
Artrite reumatoide nei pazienti adulti.
Forme poliartritiche di grave artrite idiopatica giovanile (AIG) attiva, a seguito di una risposta inadeguata ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
Grave psoriasi recalcitrante invalidante, che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia quali fototerapia, PUVA e retinoidi, e artrite psoriasica grave nei pazienti adulti.
Come tutti i farmaci, però, anche Trexodem 20 mg/ml ha effetti collaterali (chiamati anche “effetti indesiderati”), reazioni avverse e controindicazioni che, se spesso sono poco rilevanti dal punto di vista clinico (piccoli disturbi sopportabili), talvolta possono essere assai gravi ed imprevedibili.
Diventa quindi importantissimo, prima di iniziare la terapia con Trexodem 20 mg/ml, conoscerne le controindicazioni, le speciali avvertenze per l’uso e gli effetti collaterali, in modo da poterli segnalare, alla prima comparsa, al medico curante o direttamente all’ Agenzia Italiana per il FArmaco (A.I.FA.).
Trexodem 20 mg/ml: controindicazioni
TREXODEM è controindicato nel caso di:
ipersensibilità al metotrexato o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
compromissione epatica grave, se i valori di bilirubina sierica sono superiori a 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (vedere anche paragrafo 4.2).
Abuso di alcol.
Danno renale grave (clearance della creatinina < 220 ml/minuto, o valori di creatinina sierica oltre i 2 mg/dl (vedere anche paragrafo 4.2 e 4.4)
Discrasia ematica pre-esistente quale ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa.
Immunodeficienza
Gravi infezioni acute o croniche quali tubercolosi e HIV,
Stomatite, ulcere del cavo orale e accertata patologia ulcerosa gastrointestinale in fase attiva.
Gravidanza, allattamento (vedere anche paragrafo 4.6).
Contemporanea vaccinazione con vaccini vivi.
Trexodem 20 mg/ml: effetti collaterali
La comparsa di effetti indesiderati e la loro entità dipendono dal dosaggio e dalla frequenza con cui TREXODEM è somministrato. Tuttavia, giacché effetti indesiderati severi possono insorgere anche se la terapia è effettuata con dosi ridotte, è imperativo sottoporre i pazienti a controlli medici periodici a intervalli ravvicinati.
Nella maggior parte dei casi gli effetti indesiderati, se riconosciuti tempestivamente, sono transitori. Nell’eventualità della comparsa di tali effetti, in ogni caso, è necessario ridurre il dosaggio o sospendere la terapia e devono essere prese contromisure adeguate (vedere paragrafo 4.9). La terapia con metotrexato deve essere quindi ripresa con cautela valutando attentamente la necessità del trattamento e rivolgendo una maggiore attenzione alla possibilità di una ricomparsa della tossicità.
La frequenza degli eventi avversi è determinata utilizzando le seguenti definizioni convenzionali: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100 a <1/10), non comuni (≥1/1.000 a <1/100), rari (≥1/10.000 a <1/1.000) e molto rari (<1/10.000), non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Ulteriori dettagli sono riportati nel testo che segue la tabella.
All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Gli effetti indesiderati che possono manifestarsi sono i seguenti:
dopo la somministrazione del metotrexato per via intramuscolare, talvolta possono comparire localmente effetti indesiderati (sensazione di bruciore) o lesioni (formazione di ascesso sterile, distruzione del tessuto adiposo), in corrispondenza del sito di iniezione.
La somministrazione del metotrexato per via sottocutanea, invece, evidenzia una buona tollerabilità a livello locale e sino ad ora sono state osservate soltanto reazioni cutanee lievi, il cui numero è andato diminuendo nel corso del trattamento.
| Molto comuni | Comuni | Non comuni | Rari | Molto rari | |
| Infezioni e infestazioni* | Sepsi, infezioni opportunistiche (talvolta fatali), infezioni causate dal citomegalovirus | ||||
| Patologie cardiache | Pericardite, effusione pericardica, tamponamento cardiaco | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico* | Leucocitopenia, trombocitopenia, anemia. | Pancitopenia, agranulocitosi, patologie emopoietiche. | Anemia megaloblastica. | Decorso severo della depressione midollare, anemia aplastica. Linfadenopatia, disturbi linfoproliferativi (parzialmente reversibili), eosinofilia e neutropenia. | |
| Disturbi del sistema immunitario* | Immunosoppressione Ipogammaglobulinemia. | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | ||||
| Patologie del sistema nervoso* | Cefalea, stanchezza, sonnolenza | Vertigini, confusione, depressione, convulsioni. | Disturbi visivi gravi, alterazioni dell’umore. | Dolore, astenia muscolare o parestesia degli arti, alterazioni del gusto (sapore metallico), meningismo (paralisi, vomito), meningite asettica acuta. | |
| Patologie dell’occhio | Disturbi della vista | Congiuntivite, retinopatia | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | |||||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). | Casi singoli di linfoma, che in vari casi sono tornati nella norma una volta sospeso il trattamento con il metotrexato. In uno studio recente non è stato possibile stabilire se la terapia con metotrexato accresca l’incidenza dei linfomi. | ||||
| Patologie vascolari | Ipotensione, episodi tromboembolici (ivi incluse trombosi arteriosa e cerebrale, tromboflebite, trombosi venosa profonda, trombosi venosa retinica, embolia polmonare). | ||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Complicanze polmonari dovute a polmonite/alveolite interstiziale e decessi correlati (indipendentemente dalla dose e dalla durata della terapia con metotrexato). Sintomi tipici possono essere: malessere generale; tosse secca, irritante, affanno fino a dispnea in condizione di riposo, dolore toracico, febbre. In caso di sospetta insorgenza di tali complicanze, il trattamento con TREXODEM deve essere sospeso immediatamente e si deve escludere la presenza di infezioni (inclusa la polmonite). | Fibrosi polmonare. | Faringite, apnea, asma bronchiale. | Polmonite da Pneumocystis carinii, affanno malattia ostruttiva cronica polmonare. Infezioni, inclusa polmonite. Effusione pleurica | |
| Patologie gastrointestinali* | Perdita d’ appetito, nausea, vomito, dolore addominale, infiammazione e ulcerazione delle mucose del cavo orale e della gola (soprattutto entro le prime 24-48 ore dalla somministrazione di TREXODEM). Stomatite, dispepsia. | Diarrea (soprattutto durante le prime 24-48 ore dalla somministrazione di TREXODEM). | Ulcere ed emorragie gastrointestinali. | Enterite, melena. Gengivite, malassorbimento. | Ematemesi, megacolon tossico. |
| Patologie epatobiliari | Innalzamento degli enzimi epatici (ALAT, ASAT, fosfatasi alcalina e bilirubina). | Sviluppo di fegato grasso, fibrosi e cirrosi epatiche (si manifestano frequentemente nonostante enzimi epatici, peraltro controllati periodicamente, entro i limiti di normalità), metabolismo diabetico, diminuzione dell’albumina sierica. | Epatite acuta e epatotossicità. | Riattivazione di un’epatite cronica, degenerazione epatica acuta. Sono state osservate, inoltre, epatite da herpes simplex e insufficienza epatica (vedere anche le note riguardanti la biopsia epatica in 4.4). | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Esantema, eritema, prurito. | Orticaria, fotosensibilità, iperpigmentazione della cute, caduta dei capelli, aumento dei noduli reumatici, herpes zoster, lesioni dolorose delle placche psoriasiche, reazioni tossiche severe: Vasculite, eruzione cutanea erpetiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). | Marcate modificazioni pigmentarie delle unghie, acne, petecchie, ecchimosi, eritema multiforme, eruzioni eritematose cutanee. | Paronichia acuta, foruncolosi, telangiectasia. Sono state osservate, inoltre, nocardiosi, istoplasma e micosi criptococcica, e herpes simplex disseminato. Vasculite allergica, idradenite | |
| Ossa, tessuto connettivo e apparato muscolo-scheletrico | Artralgia, mialgia, osteoporosi | Fratture da stress | |||
| Patologie renali e urinarie | Infiammazione e ulcere della vescica (talvolta con ematuria), disuria. | Insufficienza renale, oliguria, anuria, azotemia. | Proteinuria | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni allergiche gravi che evolvono in shock anafilattico. | Febbre, alterazione del processo riparativo delle ferite. | |||
| Esami diagnostici | |||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Infiammazione e ulcerazione vaginale. | Perdita della libido, impotenza, oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale, perdite vaginali, infertilità. |
Trexodem 20 mg/ml: avvertenze per l’uso
Ai pazienti deve essere spiegato con chiarezza che la terapia deve essere somministrata una volta la settimana e non tutti i giorni.
La somministrazione non corretta di metotrexato può provocare gravi effetti indesiderati, tra cui alcuni potenzialmente letali. Il personale sanitario e i pazienti devono essere istruiti in modo chiaro.
I pazienti in terapia con TREXODEM devono essere costantemente monitorati in modo che possano essere individuati e valutati con la massima tempestività gli eventuali segni di un effetto tossico del farmaco o eventuali eventi avversi. Il metotrexato, pertanto, deve essere somministrato solamente da, o sotto la supervisione di medici con conoscenze ed esperienza adeguate anche nell’uso della terapia con antimetaboliti. A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi o persino fatali, i pazienti devono essere informati dal medico in maniera completa dei rischi (inclusi segni e sintomi precoci di tossicità) e delle misure di sicurezza raccomandate. I pazienti devono essere informati circa la necessità di consultare immediatamente il medico se si verificano sintomi di intossicazione e circa il necessario monitoraggio successivo dei sintomi di intossicazione (comprese periodiche analisi di laboratorio).
Dosi superiori a 20 mg/settimana possono associarsi ad un significativo aumento della tossicità ed in particolare della soppressione midollare.
È stato documentato che nell’uomo il metotrexato causa una compromissione della fertilità, oligospermia, alterazioni del ciclo mestruale e amenorrea sia durante la terapia che per un breve periodo dopo la conclusione della stessa. Inoltre, può avere effetti embriotossici ed indurre aborti e malformazioni fetali. Pertanto, è necessario che i possibili rischi di conseguenze sulla riproduzione siano discussi con i pazienti di sesso femminile e maschile in età fertile (vedere paragrafo 4.6).
Si raccomanda che i maschi trattati con metotrexato non procreino durante il trattamento e per almeno i 6 mesi successivi. Poiché il trattamento con metotrexato può causare disturbi gravi e forse irreversibili della spermatogenesi, i pazienti maschi devono informarsi circa la possibilità di conservare il seme prima di iniziare la terapia.
Il contatto di metotrexato con la pelle e le mucose deve essere evitato. In caso di contaminazione le parti interessate devono essere sciacquate con abbondante acqua.
Controlli e misure di sicurezza raccomandati:
Prima di iniziare o di riprendere la terapia dopo un periodo di pausa:
Esame emocromocitometrico completo con conta ematica differenziale e conta piastrinica, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, radiografia del torace e test di funzionalità renale. Se clinicamente indicato, escludere tubercolosi ed epatite.
Durante la terapia (settimanalmente nelle prime due settimane, poi ogni due settimane per il mese successivo; in seguito, a seconda della conta leucocitaria e della stabilità del paziente, almeno una volta al mese durante i successivi sei mesi e quindi almeno ogni tre mesi):
Quando il farmaco viene somministrato ad un dosaggio più elevato, si deve valutare la possibilità d’intensificare i controlli. In particolare i pazienti anziani devono essere esaminati a brevi intervalli per i primi segni di tossicità.
Ispezione della cavità orale e della gola per eventuali alterazioni mucosali.
Esame emocromocitometrico completo con conta ematica differenziale e conta piastrinica.
La depressione ematopoietica indotta da metotrexato può manifestarsi in maniera improvvisa e a dosi apparentemente sicure. Nell’eventualità di qualsiasi calo significativo della conta piastrinica o leucocitaria, è necessario interrompere immediatamente il trattamento e istituire un’adeguata terapia di supporto. Ai pazienti deve inoltre essere indicato di riferire la comparsa di tutti gli eventuali segni e sintomi associabili alla presenza di un’infezione. Nei soggetti sottoposti a concomitante terapia ematotossica (ad es. con leflunomide) devono essere effettuati attenti controlli della conta ematica e piastrinica.
Nel corso di una terapia a lungo termine con metotrexato devono essere effettuate biopsie del midollo osseo.
Test di funzionalità epatica:
È necessario prestare particolare attenzione alla manifestazione di un’eventuale tossicità epatica. Non avviare oppure interrompere il trattamento in caso di presenza o di sviluppo in corso di terapia, di alterazioni dei
risultati degli esami della funzionalità epatica o della biopsia epatica. Solitamente tali alterazioni rientrano nei parametri di normalità entro due settimane: dopodiché, il trattamento può essere ripreso a discrezione del medico.
Aumenti transitori delle transaminasi da due a tre volte i valori standard sono indicati con una frequenza del 13-20% dei pazienti. Persistenti anomalie degli enzimi associati al fegato e/o una diminuzione dell’albumina sierica possono essere indicativi di grave epatotossicità.
La diagnostica enzimatica non consente alcuna previsione attendibile dello sviluppo di epatotossicità morfologicamente identificabile: anche in caso di transaminasi normali, può essere presente fibrosi epatica identificabile solo istologicamente o, più raramente, anche epatocirrosi.
Le indicazioni per il trattamento delle patologie reumatiche non presentano evidenze a sostegno dell’impiego della biopsia epatica ai fini del monitoraggio dell’epatotossicità. Nei pazienti con psoriasi la necessità di una biopsia epatica prima o durante la terapia è controversa. È necessario inoltre effettuare ulteriori ricerche per stabilire se i test ematochimici epatici ripetuti o il propeptide del collagene di tipo III sono in grado di individuare un’eventuale epatotossicità. La valutazione deve distinguere tra pazienti senza fattori di rischio e pazienti con fattori di rischio quali storia clinica di abuso di alcol, incremento persistente degli enzimi epatici, anamnesi di malattia epatica, anamnesi familiare di malattia epatica ereditaria, diabete mellito, obesità e storia clinica d’esposizione a prodotti chimici o farmaci epatotossici e trattamento prolungato con metotrexato o assunzione di dosi cumulative pari o superiori a 1,5 g.
Nell’eventualità di un aumento costante degli enzimi epatici, deve essere considerata la possibilità di ridurre il dosaggio o interrompere la terapia.
A causa dei potenziali effetti tossici di metotrexato a carico del fegato, durante la terapia non devono essere somministrati altri farmaci che possono compromettere la funzionalità epatica, a meno che non sia chiaramente necessario, e deve inoltre essere evitato o fortemente ridotto il consumo di alcol (vedere ìl paragrafo 4.5). Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci epatotossici (per esempio leflunomide) è necessario effettuare un controllo più rigoroso degli enzimi epatici. Le medesime precauzioni devono essere assunte nel caso di somministrazione concomitante di medicinali ematotossici.
Maggiore cautela deve essere generalmente adottata nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, poiché in casi isolati durante la terapia con metotrexato si è sviluppata epatocirrosi senza aumento intermittente delle transaminasi.
Monitorare la funzionalità renale mediante test della funzionalità renale e analisi delle urine.
Se la creatinina sierica aumenta, la dose deve essere ridotta. Con valori di creatinina sierica superiori a 2 mg/dl, non deve essere effettuato alcun trattamento con metotrexato.
Poiché metotrexato viene eliminato principalmente per via renale, in presenza di compromissione della funzionalità renale è prevedibile un aumento delle concentrazioni, che può provocare gravi reazioni avverse. Nei casi di possibile compromissione della funzionalità renale (per esempio nei pazienti anziani) è necessario effettuare un monitoraggio più frequente, in particolare, quando si somministrano in concomitanza farmaci che influenzano l’eliminazione di metotrexato, i quali possono causare un danno renale (per esempio i farmaci antinfiammatori non steroidei) o che possono potenzialmente indurre disturbi ematopoietici. In presenza di fattori di rischio, come la compromissione della funzionalità renale – anche borderline – la somministrazione concomitante di antiflogistici non steroidei non è raccomandata. Anche la disidratazione può intensificare la tossicità di metotrexato.
Apparato respiratorio: interrogare il paziente per quanto riguarda possibili disfunzioni polmonari, se necessario effettuando test di funzionalità polmonare
Possono verificarsi polmonite interstiziale acuta o cronica, sovente associata a eosinofilia ematica e sono stati inoltre segnalati decessi. Dispnea, tosse (soprattutto secca e non produttiva), dolore toracico e febbre costituiscono la sintomatologia tipica della patologia, per la quale i pazienti devono essere controllati ad ogni visita di follow-up. I pazienti devono essere informati del rischio di polmonite e deve essere loro indicato di contattare immediatamente il medico in caso di comparsa di tosse persistente o dispnea.
Nei soggetti con sintomi a carico dei polmoni, il metotrexato deve essere sospeso e devono essere effettuate delle indagini complete (tra cui la radiografia del torace) per escludere la presenza d’infezioni e tumori. Se si sospetta l’insorgenza di una malattia polmonare indotta dal farmaco, iniziare la terapia con cortisonici e interrompere la somministrazione del metotrexato.
Le malattie polmonari indotte da metotrexato non sono state sempre completamente reversibili.
La sintomatologia polmonare richiede una diagnosi rapida e l’interruzione del trattamento con metotrexato. Le malattie polmonari indotte da metotrexato, come la polmonite, possono insorgere in maniera acuta in qualsiasi momento della terapia, non sono state sempre completamente reversibili e sono state segnalate già a tutti i dosaggi (comprese le basse dosi di 7,5 mg/settimana).
Durante la terapia con metotrexato possono svilupparsi infezioni opportunistiche, tra cui la polmonite da Pneumocystis carinii, che può avere un decorso fatale. Se un paziente presenta sintomi polmonari, deve essere presa in considerazione la possibilità di polmonite da Pneumocystis carinii.
Si raccomanda particolare cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità polmonare.
Si raccomanda particolare cautela anche in presenza di infezioni croniche inattive (per esempio herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C), a causa di una possibile attivazione.
A causa del suo effetto sul sistema immunitario, metotrexato può compromettere la risposta alle vaccinazioni e alterare i risultati dei test immunologici.
La vaccinazione concomitante con vaccini vivi non deve pertanto essere effettuata.
Nei pazienti che assumono bassi dosaggi di metotrexato possono manifestarsi linfomi maligni; nel qual caso il trattamento con metotrexato deve essere interrotto. Se il linfoma non regredisce in maniera spontanea, è necessario avviare una terapia citotossica.
Nei pazienti con accumulo patologico di liquido nelle cavità del corpo (“terzo spazio”), come ascite o versamento pleurico, l’emivita di eliminazione plasmatica di metotrexato è prolungata. I versamenti pleurici e le asciti devono essere drenati prima dell’inizio della terapia con metotrexato.
I disturbi che causano disidratazione, come vomito, diarrea, stomatite, possono aumentare la tossicità di metotrexato, a causa dei livelli elevati dell’agente. In questi casi l’uso di metotrexato deve essere interrotto fino alla cessazione dei sintomi.
È importante identificare i pazienti con possibili aumenti dei livelli di metotrexato entro 48 ore dopo la terapia, altrimenti la tossicità di metotrexato può essere irreversibile.
La diarrea e la stomatite ulcerativa possono essere effetti tossici del farmaco e ne richiedono la sospensione onde evitare la comparsa d’enterite emorragica e il decesso conseguente alla perforazione intestinale.
Se si verificano ematemesi, colorazione nera delle feci o presenza di sangue nelle feci, la terapia deve essere interrotta.
I preparati vitaminici e altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono diminuire l’efficacia del metotrexato.
L’uso nei bambini d’età inferiore a 3 anni non è raccomandato a causa delle insufficienti esperienze sull’uso del farmaco in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.2)
In corso di trattamento con metotrexato possono ricomparire dermatite da radioterapia e lesioni simili a scottature solari (fenomeno del radiation recall). L’applicazione di raggi UV durante la somministrazione di metotrexato può aggravare le lesioni psoriasiche.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol sodio (23 mg) per dose settimanale ovvero è sostanzialmente privo di sodio.
Prima della somministrazione di TREXODEM è necessario confermare l’assenza di gravidanza. Metotrexato causa embriotossicità, aborto e malformazioni fetali nell’uomo. Metotrexato compromette la spermatogenesi e l’ovogenesi durante il periodo della sua somministrazione, il che può causare una riduzione della fertilità. Questi effetti sembrano essere reversibili all’atto della sospensione della terapia. Durante il trattamento e almeno per i sei mesi successivi uomini e donne devono adottare una contraccezione efficace. I possibili rischi di effetti sulla riproduzione devono essere discussi con i pazienti in età fertile e i loro partner devono essere informati adeguatamente (vedere ìl paragrafo 4.6).
Ricordiamo che anche i cittadini possono segnalare gli effetti collaterali dei farmaci.
In questa pagina si trovano le istruzioni per la segnalazione:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/reazioni-avverse-da-farmaci/
Questo invece è il modulo da compilare e da inviare al responsabile della farmacovigilanza della propria regione:
https://www.torrinomedica.it/wp-content/uploads/2019/11/scheda_aifa_cittadino_16.07.2012.pdf
Ed infine ecco l’elenco dei responsabili della farmacovigilanza con gli indirizzi email a cui inviare il modulo compilato:
https://www.torrinomedica.it/burocrazia-sanitaria/responsabili-farmacovigilanza/
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco