Evolocumab alla prova dei fatti... un gran rumore per nulla?

A cura del Dr. Vincenzo Signoretta
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L’obiettivo del trattamento delle dislipidemie è la riduzione degli eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare ma la sua gestione è da anni argomento di dibattito scientifico. La natura della contesa, in modo estremamente esemplificativo, può essere riassunta in uno scenario che vede contrapposti i sostenitori della teoria dei target di LDL-da raggiungere ad ogni costo- e della loro correlazione con gli eventi cardiovascolari a coloro che negano tale teoria e contestano il tanto celebrato motto lower is better e che fondano la scelta dei trattamenti sul rischio cardiovascolare globale. Senza volere entrare nel merito della contesa non si può non porre attenzione al più recente farmaco per il trattamento dell’ipercolesterolemia che si è reso disponibile in Italia alla rimborsabilità, l’Evolocumab (Evo).

Evo è il primo anticorpo monoclonale per il trattamento dell'ipercolesterolemia, esercita la sua azione legandosi selettivamente alla proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) circolante impedendone il legame con i recettori epatici delle lipoproteine a bassa densità (LDLR). Fisiologicamente, grazie al legame delle LDL con recettori specifici presenti sugli epatociti, le lipoproteine a bassa densità vengono internalizzate nelle cellule epatiche e vanno incontro a degradazione lisosomiale, mentre il recettore viene "riciclato", tornando a essere esposto in superficie. Quando al complesso LDL-recettore si lega anche la PCSK9, anche il recettore viene degradato e dunque non è più disponibile sulla superficie cellulare. Perciò, inibendo l’attività del PCSK9 si evita la degradazione del recettore delle LDL. L’aumentata presenza di recettori per le LDL sugli epatociti consente quindi una maggiore clearance di LDL dal torrente ematico. Si assiste inoltre ad una parallela riduzione dei livelli di apolipoproteina B (ApoB)1.

Evo è indicato nei pazienti adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o da dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta:

Evo è inoltre indicato nell’ipercolesterolemia familiare omozigote in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti negli adulti e negli adolescenti di almeno 12 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Negli studi clinici Evo si è dimostrato efficace (riduzione dei livelli di C-LDL dal 50% al 70%) sia in monoterapia che in associazione a statine o ad ezetimibe ed agisce positivamente su tutti i parametri lipidici. Anche se va sottolineato che i criteri di inclusione degli studi nell’ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista non sempre coincidevano con le indicazioni approvate. Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, Evo ha mostrato una riduzione significativa del C-LDL rispetto a placebo, ma solo nei pazienti con una residua espressione del recettore delle LDL.

Finora non erano disponibili dati robusti a supporto di EVO nella riduzione degli eventi cardiovascolari. Per rispondere a tale quesito è stato condotto un trial dedicato, sponsorizzato dalla ditta produttrice dell’Evo, lo studio FOURIER.

Il trial FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) è uno studio di fase III multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto su oltre 27.500 pazienti con storia di infarto miocardico (81,1%), ictus ischemico (19,4%) o arteriopatia periferica sintomatica (13,2%), oltre a livelli di colesterolo LDL =70 mg/dL o di colesterolo non-HDL =100 mg/dL in terapia con statine (in particolare, almeno atorvastatina 20 mg/die o equivalente). L’età media dei pazienti era di 63 anni di cui il 75% erano uomini e per l’85% erano di etnia caucasica (12,5% asiatici, 2,5% afro-americani). Tra i fattori di rischio cardiovascolari l’80% dei pazienti erano affetti da ipertensione, il 37% da diabete ed il 28% era fumatore; al baseline il 69,3% dei pazienti assumeva una statina ad alta potenza, il 30,4% assumeva una statina di media potenza inoltre il 5,2% dei pazienti assumeva ezetimibe.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Evolocumab per via sottocutanea 140 mg ogni due settimane o 420 mg al mese, o placebo per via sottocutanea ogni due settimane o mensile, la durata media del follow-up è stata di 2,2 anni. L’end-point primario era un composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale, ospedalizzazione per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica. Gli obbiettivi di safety erano: reazioni al sito d’iniezione, miopatia, rabdomiolisi, nuova insorgenza di diabete, decadimento neurocognitivo.

Lo studio ha raggiunto l’end-point principale di efficacia, documentando una riduzione assoluta del rischio dell’end-point principale (ARR) dell’1,5% nel braccio di trattamento con Evo (Evo 9.8% vs Placebo 11.3%; HR 0.85, CI 0.79-0.92, p<0.001), tale beneficio è stato consistente nei principali sottogruppi (età, sesso, tipo di affezione aterosclerotica vascolare). La riduzione del 1,5% dell’esito primario indica che è necessario trattare 67 pazienti per 2,2 anni per risparmiare uno qualsiasi degli eventi considerati (NNT=67).

Il beneficio del trattamento con Evo è aumentato nel corso dello studio, infatti il risk reduction per l’end-point primario è passato dal 12% (95% CI, 3 to 20) nel primo anno al 19% (95% CI, 11 to 27) del secondo anno. L’aggiunta di Evo alla terapia standard ha comportato una riduzione dei livelli di C-LDL del 59% (95%CI 58-60 P<0,00001) rispetto al baseline con una riduzione assoluta di 56 mg/dl (95%CI 55-57); i livelli mediani di C-LDL pesati per il tempo sono stati di 30 mg/dl con Evo rispetto a 92 mg/dl con placebo.

L’endo-point secondario di efficacia- anch’esso un esito composito rappresentato da morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus- è risultato a favore del trattamento con Evo, altresì analizzando le singole misure di efficacia si nota: una riduzione assoluta del rischio dell’1,2% di infarti miocardici (Evo 3,4% vs placebo 4,6%; HR 0.73, CI 0.65-0.82, p<0.001) ed una riduzione assoluta del rischio dell’1,5% delle rivascolarizzazioni coronariche (Evo 5,5% vs placebo 7%; HR 0,78, CI 0,71-0,86, p<0,001).

Tuttavia la durata di soli due anni non permette di fugare i dubbi sulla sicurezza del farmaco soprattutto in merito all’insorgenza di diabete e decadimento neurocognitivo.

Il quadro complessivo dei risultati è riportato in tabella, dove si è provveduto a calcolare i valori di NNT (Number Needed To Treat) laddove è stata raggiunta la significatività statistica.

EvolocumabPlaceboNNT
Morte cardiovascolare, Infarto miocardico, Ictus, ospedalizzazione per angina instabile, Rivascolarizzazione coronarica9,8%11,3%67
Morte cardiovascolare, Infarto miocardico, Ictus5,9%7,4%67
Morte cardiovascolare1,8%1,7%NS
Tutte le cause di morte3,2%3,1%NS
Infarto miocardico3,4%4,6%83
Ictus1,5%1,9%NS
Rivascolarizzazione coronarica5,5%7,0%67

Tabella 1: Risultati principali, NS non statisticamente significativo

Le criticità sono molteplici e vanno doverosamente segnalate onde arginare facili entusiasmi.

L’ end-point primario è una misura di esito combinata e come è noto tali misure possono essere fuorvianti in quanto mettono insieme eventi di diversa rilevanza clinica (a.e.: morte per cause cardiovascolari e ricovero per angina instabile) cioè esiti fatali e non, che pesano in eguale misura sul risultato finale. Utilizzare toni entusiastici per i risultati raggiunti con Evo in questo studio, cioè dover trattare 67 pazienti per 2,2 anni per risparmiare un evento quali morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale, ospedalizzazione per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica, seppure in una popolazione ad altissimo rischio cardiovascolare, appare ingiustificato a fronte di un effetto statisticamente nullo su mortalità totale e mortalità cardiovascolare.

In merito a mortalità totale e cardiovascolare, unici end-point hard e poco proni ad eventuali distorsioni, è opportuno puntualizzare che la differenza tra i due trattamenti seppur statisticamente nulla ha fatto risultare un lieve eccesso di mortalità nel braccio di trattamento con Evo. Per la mortalità totale nel braccio di trattamento con Evo, si riscontra un aumento del rischio di morte non significativo del 4% (Evo 3,2 vs placebo 3,1; HR 1,04 CI 0,91-1,19 p=0,54) inoltre vi è un aumento del rischio non significativo del 10% della mortalità cardiovascolare non legata ad ictus od infarto miocardico (Evo 1,4% vs placebo 1,3%; HR 1.10 CI 0.90-1.35) ed in più si riscontra un aumento del rischio sempre non significativo della mortalità cardiovascolare del 5% (Evo 1,8 vs placebo 1,7; HR 1,05 CI 0,88-1,25 p=0,62). Questi ultimi dati certamente gettano una pesante ombra anche sulla safety che non è possibile trascurare.

La riduzione delle rivascolarizzazione è di per sé poco indicativa in quanto si tratta di un esito "physician-driven". Un eccesso di rivascolarizzazioni nel braccio assegnato a solo statina+placebo (+ o - ezetimibe) potrebbe essere associata alla perdita -durante la conduzione dello studio- della doppia cecità garantita al momento della randomizzazione. In un confronto Evo+statine versus statina+placebo (+ o - ezetimibe) era nota a priori la capacità di abbassare ulteriormente i livelli di C-LDL del 50% e più di Evo, quindi viene inevitabilmente violata la cecità dal clinico in tempi successivi alla randomizzazione grazie al forte abbattimento della colesterolemia che egli stesso rileva nei primi mesi di trattamento nei pazienti assegnati "in cieco" al trattamento di add-on. Gli sperimentatori potrebbero così riporre maggiore attenzione al follow-up clinico dei pazienti assegnati al placebo (statina in questo caso) che, per ansie di natura etica, potrebbero essere sottoposti ad un maggior numero di controlli angiografici. Ciò potrebbe ovviamente tradursi in una maggior probabilità di rivascolarizzazioni nel braccio assegnato a placebo rispetto al braccio di intervento (performance bias).

Un mega-trial come il Fourier ad oggi genera più domande che risposte, anzi si può affermare che lo studio in oggetto non apporta nulla di nuovo soprattutto dal punto di vista di scelte scientifiche dove per l’ennesima volta si preferisce indagare eventi non fatali e correlarli con end-point surrogati, approccio lecito ma sicuramente non condivisibile (almeno da parte dei pazienti...immaginate la scena del clinico che informa il suo paziente che con questo nuovo farmaco la sua aspettativa di vita è la medesima, i dati di sicurezza del trattamento proposto al momento sono incoraggianti ma vanno confermati nel lungo periodo, ma in compenso avrà dei livelli di C-LDL sensazionali e se tutto andrà bene lui sarà il 67esimo paziente e quindi otterrà il beneficio di non avere un infarto non fatale... ).

Si dirà che per dimostrare effetti sulla mortalità si sarebbero dovuti arruolare più pazienti e seguirli per più tempo con relativo aumento dei costi di realizzazione ma si può obiettare che si tratta sempre di uno studio finanziato e arruolare 27 mila pazienti/persone presso 49 centri in tutto il mondo ha richiesto sicuramente risorse ingenti e un network ben strutturato...nel complesso una ideazione, realizzazione, che è stata messa in moto da una macchina estremamente articolata e molto rumorosa...Forse a conti fatti sarà stato un gran rumore per nulla.

Bibliografia

Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Goff DC, Lloyd-Jones DM, Smith SC, et al. Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in Adults: Synopsis of the 2013 American College of Cardiology/American Heart Association Cholesterol Guideline. Ann Intern Med. 2014;160:339-343

ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS), Eur. Heart J. 2011; 32: 1769-818

Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMoa1615664.