Zomarist 50 mg/850 mg (Vildagliptin + Metformina): sicurezza e modo d’azione
Zomarist 50 mg/850 mg (Vildagliptin + Metformina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Zomarist รจ indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2:
Zomarist รจ indicato nel trattamento di pazienti adulti che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con la dose massima tollerata della sola metformina orale o che sono giร in terapia con una associazione di vildagliptin e metformina somministrate in compresse separate.
Zomarist รจ indicato in combinazione con una sulfonilurea (triplice terapia di associazione) come terapia aggiuntiva alla dieta ed allโesercizio fisico in pazienti adulti non adeguatamente controllati con metformina ed una sulfonilurea.
Zomarist รจ indicato per la triplice terapia di associazione con insulina come terapia aggiuntiva alla dieta e allโesercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti adulti per i quali lโinsulina a dose stabile e metformina da sole non forniscono un controllo glicemico adeguato.
Zomarist 50 mg/850 mg: come funziona?
Ma come funziona Zomarist 50 mg/850 mg? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Zomarist 50 mg/850 mg
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci utilizzati nel diabete, associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC: A10BD08
Meccanismo dโazione
Zomarist associa due agenti ipoglicemizzanti con meccanismo di azione complementare per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: vildagliptin, un componente della classe dei farmaci modulatori della funzione delle isole pancreatiche e la metformina cloridrato, un componente della classe delle biguanidi.
Vildagliptin appartiene alla classe dei farmaci modulatori della funzione delle isole pancreatiche ed รจ un inibitore potente e selettivo della dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4). La metformina agisce principalmente diminuendo la produzione endogena di glucosio da parte del fegato.
Effetti farmacodinamici
Vildagliptin
Vildagliptin agisce principalmente inibendo la DPP-4, lโenzima responsabile della degradazione delle incretine GLP-1 (peptide-1 glucagone-simile) e GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente).
La somministrazione di vildagliptin determina una inibizione rapida e completa dellโattivitร della DPP-4, che provoca un aumento dei livelli endogeni a digiuno e postprandiali delle incretine GLP-1 e GIP.
Aumentando i livelli endogeni delle incretine, vildagliptin aumenta la sensibilitร delle cellule beta al glucosio, con un miglioramento della secrezione di insulina glucosio-dipendente. Il trattamento con 50-100 mg al giorno di vildagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 ha migliorato significativamente i marker di funzionalitร delle cellule beta, incluso HOMA-? (Homeostasis Model Assessment โ?), il
rapporto tra proinsulina ed insulina e le misure di responsivitร delle cellule beta nel test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti. In soggetti non diabetici (glicemia normale), vildagliptin non stimola la secrezione di insulina, nรฉ riduce i livelli di glucosio.
Aumentando i livelli endogeni di GLP-1, vildagliptin aumenta anche la sensibilitร delle cellule alfa al glucosio, determinando una secrezione di glucagone piรน adeguata ai quantitativi di glucosio.
Lโaumento del rapporto insulina/glucagone nellโiperglicemia causata da un aumento dei livelli dellโincretina provoca una riduzione della produzione di glucosio epatico a digiuno e postprandiale, con conseguente riduzione della glicemia.
Nel trattamento con vildagliptin non si osserva il noto effetto degli aumentati livelli di GLP-1 che rallentano lo svuotamento gastrico.
Metformina
La metformina รจ una biguanide con effetti ipoglicemizzanti, che diminuisce sia il glucosio plasmatico basale che post-prandiale. Non stimola la secrezione di insulina per cui non produce ipoglicemia o aumento di peso.
La metformina puรฒ diminuire il livello di glucosio mediante tre meccanismi:
riducendo la produzione di glucosio epatico mediante inibizione della gluconeogenesi e glicogenolisi;
nel muscolo, aumentando moderatamente la sensibilitร all’insulina, migliorando l’uptake e l’utilizzo periferico del glucosio;
ritardando l’assorbimento intestinale del glucosio.
La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi e aumenta la capacitร di trasporto di specifici tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).
Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Ciรฒ รจ stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina riduce i livelli sierici di colesterolo totale, di LDL colesterolo e dei trigliceridi.
Lo studio prospettico randomizzato UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo del glucosio ematico nel diabete di tipo 2. L’analisi dei risultati di pazienti sovrappeso, trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta, ha dimostrato:
una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata al diabete nel gruppo con metformina (29,8 eventi/1.000 anni-paziente) verso il gruppo con sola dieta (43,3 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0023, e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina (40,1 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0034;
una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalitร correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/1.000 anni-paziente, p=0,017;
una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalitร complessiva: metformina
13,5 eventi/1.000 anni-paziente verso la sola dieta 20,6 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,011) e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina
18,9 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,021);
una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 18 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,01).
Efficacia e sicurezza clinica
Vildagliptin, somministrato a pazienti il cui controllo glicemico non era soddisfacente nonostante il trattamento in monoterapia con metformina, dopo 6 mesi di trattamento ha prodotto ulteriori riduzioni medie dellโHbA1c statisticamente significative rispetto al placebo (differenze tra gruppi rispettivamente da -0,7% a -1,1% per vildagliptin 50 mg e 100 mg). La proporzione di pazienti che hanno ottenuto una riduzione dellโHbA1c ? 0,7% rispetto al basale รจ stata superiore in modo statisticamente significativo in entrambi i gruppi vildagliptin piรน metformina (46% e 60%, rispettivamente) rispetto al gruppo metformina piรน placebo (20%).
In uno studio clinico di 24 settimane, vildagliptin (50 mg due volte al giorno) รจ stato confrontato verso pioglitazone (30 mg una volta al giorno) in pazienti non adeguatamente controllati con metformina (dose media giornaliera: 2020 mg). Rispetto allโHbA1c basale di 8,4%, le riduzioni medie sono
state -0,9% con vildagliptin in associazione con metformina e -1,0% con pioglitazone in associazione con metformina. Nei pazienti che ricevevano pioglitazone in associazione con metformina รจ stato osservato un incremento medio di peso di +1,9 kg rispetto a +0,3 kg osservato in quelli che ricevevano vildagliptin in associazione con metformina.
In uno studio di durata fino a piรน di 2 anni, vildagliptin (50 mg due volte al giorno) รจ stato confrontato verso glimepiride (fino a 6 mg/die โ dose media a 2 anni:4,6 mg) in pazienti trattati con metformina (dose media giornaliera: 1894 mg). Dopo 1 anno le riduzioni medie di HbA1c sono state -0,4% con vildagliptin in associazione con metformina e -0,5% con glimepiride in associazione con metformina, rispetto a un valore basale medio di HbA1c di 7,3%. La modifica di peso corporeo รจ stata -0,2 kg con vildagliptin rispetto a +1,6 kg con glimepiride. Lโincidenza di ipoglicemia รจ stata significativamente inferiore nel gruppo vildagliptin (1,7%) rispetto al gruppo glimepiride (16,2%). Allโendpoint dello studio (2 anni), in entrambi i gruppi di trattamento lโHbA1c รจ risultata simile ai valori basali e sono state mantenute le modifiche di peso corporeo e le differenze di ipoglicemia.
In uno studio della durata di 52 settimane, vildagliptin (50 mg due volte al giorno) รจ stato confrontato verso gliclazide (dose media giornaliera: 229,5 mg) in pazienti non adeguatamente controllati con metformina (dose basale di metformina 1928 mg/die). Dopo 1 anno le riduzioni medie di HbA1c sono state -0,81% con vildagliptin in associazione con metformina (HbA1c basale medio 8,4%) e -0,85% con gliclazide in associazione con metformina (HbA1c basale medio 8,5%); รจ stata raggiunta la non inferioritร statistica (95% IC -0,11 โ 0,20). La modifica di peso corporeo รจ stata pari a+0,1 kg con vildagliptin rispetto ad un aumento di peso di +1,4 kg con gliclazide.
In uno studio della durata di 24 settimane รจ stata valutata lโefficacia della combinazione fissa di vildagliptin e metformina (titolata gradualmente ad una dose di 50 mg/500 mg due volte al giorno o 50 mg/1000 mg due volte al giorno) come terapia iniziale in pazienti non precedentemente trattati (de- novo). LโHbA1c รจ stata ridotta del -1,82% con vildagliptin/metformina 50 mg/1000 mg due volte al giorno, del -1,61% con vildagliptin/metformina 50 mg/500 mg due volte al giorno, del -1,36% con metformina 1000 mg due volte al giorno e del -1,09% con vildagliptin 50 mg due volte al giorno partendo da un valore di HbA1c medio al basale di 8,6%. La riduzione di HbA1c osservata nei pazienti con un basale ?10,0% รจ stata piรน importante.
Uno studio di 24 settimane, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo รจ stato condotto su 318 pazienti per valutare lโefficacia e la sicurezza di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in associazione con metformina (?1500 mg al giorno) e glimepiride (?4 mg al giorno). Vildagliptin in associazione con metformina e glimepiride ha diminuito significativamente HbA1c rispetto a placebo La riduzione media di HbA1c, aggiustata rispetto a placebo, da un valore basale medio di 8,8% รจ stata pari a -0,76%.
Uno studio di 24 settimane, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo รจ stato condotto su 449 pazienti per valutare lโefficacia e la sicurezza di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in associazione con una dose stabile di insulina basale o premiscelata (dose media giornaliera 41 unitร ), con lโuso concomitante di metformina (N=276) o senza metformina concomitante (N=173).
Vildagliptin in associazione con insulina ha diminuito significativamente HbA1c rispetto a placebo. Nella popolazione generale, la riduzione mediadi HbA1c, aggiustata rispetto a placebo, da un valore medio basale di HbA1c di 8,8% รจ stata pari a -0,72%. Nei sottogruppi trattati con insulina con o senza metformina concomitante, la riduzione media di HbA1c, aggiustata rispetto a placebo, รจ stata rispettivamente di -0,63% e -0,84%. Lโincidenza di ipoglicemia nella popolazione generale รจ stata rispettivamente di 8,4% e 7,2% nei gruppi vildagliptin e placebo. I pazienti riceventi vildagliptin non hanno manifestato aumento di peso (+0,2 kg) mentre i pazienti riceventi placebo hanno manifestato riduzione di peso (-0,7 kg).
In un altro studio di 24 settimane in pazienti con diabete di tipo 2 piรน avanzato non controllati adeguatamente con insulina (a breve e piรน lunga durata di azione, dose media di insulina di 80 UI/die) la riduzione media di HbA1c, quando vildagliptin (50 mg due volte al giorno) รจ stato aggiunto ad insulina รจ stata statisticamente e significativamente maggiore che con placebo+insulina (0,5% vs.
0,2%). Lโincidenza di ipoglicemia รจ stata piรน bassa nel gruppo vildagliptin che nel gruppo placebo (22,9% vs. 29,6%).
Rischio cardiovascolare
Eโ stata eseguita una meta-analisi di 37 studi clinici di fase III e IV in monoterapia o in terapia di associazione di durata superiore a 2 anni (esposizione media di 50 settimane per vildagliptin e di
49 settimane per i farmaci di confronto) su eventi cardiovascolari aggiudicati in modo indipendente e prospettico. Questa analisi ha mostrato che il trattamento con vildagliptin non era associato con un aumento del rischio cardiovascolare rispetto ai confronti. Lโendpoint composito degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE) aggiudicati che includevano infarto acuto del miocardio, ictus o morte cardiovascolare รจ risultato simile per vildagliptin rispetto alla combinazione di farmaci di confronto attivi e placebo [rapporto di rischio MantelโHaenszel (M-H RR) 0,82 (95% IC 0,61-1,11)]. Un MACE si รจ verificato in 83 su 9.599 (0,86%) pazienti trattati con vildagliptin e in 85 su 7.102 (1,20%) pazienti trattati con il farmaco di confronto. La valutazione di ogni singolo componente dellโendpoint composito MACE non ha mostrato un aumento del rischio (valore sovrapponibile di M- H RR). Eventi confermati di scompenso cardiaco definiti come scompenso cardiaco che richiede ospedalizzazione o scompenso cardiaco di nuova insorgenza sono stati riportati in 41 pazienti (0,43%) trattati con vildagliptin ed in 32 pazienti (0,45%) trattati con i farmaci di confronto con un RR M-H di 1,08% (95% CI 0,68-1,70).
Popolazione pediatrica
LโAgenzia europea dei medicinali ha previsto lโesonero dallโobbligo di presentare i risultati degli studi con vildagliptin in associazione con metformina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sullโuso pedรฌatrรฌco).
Zomarist 50 mg/850 mg: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Zomarist 50 mg/850 mg, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Zomarist 50 mg/850 mg
Zomarist
Assorbimento
Eโ stata dimostrata la bioequivalenza tra tre dosaggi di Zomarist (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg e 50 mg/1000 mg) e lโassociazione libera di compresse di vildagliptin e metformina cloridrato alle corrispondenti dosi.
Il cibo non influenza il grado e la velocitร di assorbimento di vildagliptin da Zomarist. La velocitร e il grado di assorbimento della metformina da Zomarist 50 mg/1000 mg sono diminuite nel caso di somministrazione con il cibo, come indicato dalla riduzione del 26% della Cmax, del 7% dellโAUC e dal Tmax rallentato (da 2,0 a 4,0 ore).
Le informazioni di seguito riportate riflettono le proprietร farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Zomarist.
Vildagliptin
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale a digiuno, vildagliptin viene assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco che si osservano a 1,7 ore. Il cibo ritarda lievemente (2,5 ore) il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco, ma non altera lโesposizione complessiva (AUC). La somministrazione di vildagliptin con il cibo risulta in una ridotta Cmax (19%) rispetto alla somministrazione a digiuno. Lโentitร della variazione non รจ tuttavia clinicamente significativa, cosicchรฉ vildagliptin puรฒ essere assunto indipendentemente dal cibo. La biodisponibilitร assoluta รจ dellโ85%.
Distribuzione
Il legame di vildagliptin con le proteine plasmatiche รจ basso (9,3%) e vildagliptin si distribuisce equamente tra plasma e globuli rossi. In seguito a somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione di vildagliptin allo stato stazionario (Vss) รจ di 71 litri, suggerendo una distribuzione extravascolare.
Biotrasformazione
Nellโuomo, il metabolismo รจ la principale via di eliminazione per vildagliptin e ammonta al 69% della dose. Il principale metabolita (LAY 151) รจ farmacologicamente inattivo ed รจ il prodotto di idrolisi del gruppo ciano ed ammonta al 57% della dose, seguito dal prodotto di idrolisi dellโamide (4% della dose). La DPP-4 contribuisce parzialmente allโidrolisi di vildagliptin in base ad uno studio in vivo condotto usando ratti privi di DPP-4. Vildagliptin non viene metabolizzato in misura quantificabile dagli enzimi del CYP 450 e, di conseguenza, non si prevede che la clearance metabolica di vildagliptin sia influenzata dalla somministrazione contemporanea di medicinali inibitori e/o induttori del
CYP 450. Studi in vitro hanno dimostrato che vildagliptin non inibisce/induce gli enzimi del CYP 450. Non รจ pertanto probabile che vildagliptin influenzi la clearance metabolica di medicinali metabolizzati da CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4/5, se somministrati
contemporaneamente.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale di [14C] vildagliptin, circa lโ85% della dose รจ escreta nellโurina ed il 15% della dose si ritrova nelle feci. Dopo somministrazione per via orale, lโescrezione renale di vildagliptin immodificato ammonta al 23% della dose. In soggetti sani, dopo somministrazione endovenosa, le clearance totali plasmatica e renale di vildagliptin sono rispettivamente di 41 e 13 l/ora. Dopo somministrazione per via endovenosa, lโemivita media di eliminazione รจ di circa 2 ore. Dopo somministrazione per via orale, lโemivita di eliminazione รจ di circa 3 ore.
Linearitร /Non linearitร
Nellโambito delle dosi terapeutiche, la Cmax e lโarea sotto la curva di concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) di vildagliptin aumentano in modo pressochรฉ proporzionale alla dose.
Gruppi speciali di pazienti
Sesso: non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di vildagliptin tra soggetti sani di sesso maschile e femminile entro unโampia gamma di etร e di indice di massa corporea (BMI). Lโinibizione della DPP-4 ad opera di vildagliptin non รจ influenzata dal sesso.
Etร : in soggetti sani anziani (? 70 anni), lโesposizione complessiva di vildagliptin (100 mg una volta al giorno) รจ aumentata del 32%, con un aumento del 18% della concentrazione di picco plasmatica, in confronto ai soggetti sani giovani (18-40 anni). Queste variazioni non sono comunque considerate clinicamente rilevanti. Lโinibizione della DPP-4 ad opera di vildagliptin non รจ influenzata dallโetร .
Compromissione della funzionalitร epatica: in soggetti con compromissione della funzionalitร epatica lieve, moderata o severa (Child-Pugh A-C) non si sono verificate variazioni clinicamente significative nellโesposizione a vildagliptin (massimo ~30%).
Compromissione della funzionalitร renale: in soggetti con compromissione della funzionalitร renale lieve, moderata o grave, lโesposizione sistemica a vildagliptin รจ aumentata (Cmax 8-66%; AUC
32-134%) e la clearance corporea totale si รจ ridotta rispetto a soggetti con normale funzionalitร renale.
Gruppi etnici: dati limitati suggeriscono che lโetnia non abbia unโinfluenza importante sulla farmacocinetica di vildagliptin.
Metformina
Assorbimento
Dopo una dose orale di metformina, la concentrazione plasmatica massima (C max
) si ottiene dopo circa
2,5 ore. La biodisponibilitร assoluta di una compressa di metformina da 500 mg รจ circa del 50-60% in soggetti sani. Dopo una dose orale la frazione non assorbita che si ritrova nelle feci risulta del 20-30%.
Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina รจ saturabile ed incompleto. Si presume che la cinetica di assorbimento di metformina sia non-lineare. Alle dosi e secondo la posologia normale di metformina, le concentrazioni plasmatiche dello stato stazionario sono raggiunte entro 24-48 ore e generalmente sono inferiori a 1 ?g/ml. Negli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (C max ) non hanno superato i 4 ?g/ml, anche alle dosi massime.
Il cibo ritarda leggermente e diminuisce il grado di assorbimento della metformina. A seguito della somministrazione di una dose di 850 mg, la concentrazione plasmatica al picco รจ risultata del 40% inferiore, lโAUC si รจ ridotta del 25% e il tempo al picco della concentrazione plasmatica si รจ prolungato di 35 minuti. La rilevanza clinica di questa diminuzione non รจ nota.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche รจ trascurabile. La metformina si distribuisce negli eritrociti.. Il volume di distribuzione (Vd) medio รจ risultato variabile tra 63 e 276 litri.
Biotrasformazione
La metformina viene escreta immodificata nelle urine. Nell’uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione
La metformina viene eliminata per escrezione renale. La clearance renale della metformina รจ
> 400 ml/min ed indica che la metformina viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. A seguito di una dose orale, l’emivita apparente terminale di eliminazione รจ di circa 6,5 ore. Quando la funzione renale รจ compromessa, la clearance renale รจ diminuita in proporzione a quella della creatinina e quindi l’emivita di eliminazione รจ prolungata, con il conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma.
Zomarist 50 mg/850 mg: รจ un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Zomarist 50 mg/850 mg agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zomarist 50 mg/850 mg รจ un farmaco sicuro?
Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Zomarist 50 mg/850 mg: dati sulla sicurezza
Con le sostanze associate in Zomarist sono stati effettuati studi su animali della durata fino a
13 settimane. Non รจ stata identificata nessuna nuova tossicitร correlata allโassociazione. I seguenti dati sono i risultati degli studi effettuati individualmente con vildagliptin o metformina.
Vildagliptin
Nei cani sono stati osservati ritardi nella conduzione dellโimpulso intra-cardiaco con una dose senza effetto di 15 mg/kg (7 volte lโesposizione nell’uomo in base alla Cmax).
Nei ratti e nei topi รจ stato osservato un accumulo di macrofagi alveolari schiumosi nei polmoni. La dose senza effetto รจ stata 25 mg/kg (5 volte lโesposizione nell’uomo in base alla AUC) nei ratti e di 750 mg/kg (142 volte lโesposizione nell’uomo) nei topi.
Nei cani sono stati osservati sintomi gastrointestinali, in particolare feci molli, feci mucoidi, diarrea e, a dosi piรน alte, sangue nelle feci. Non รจ stato stabilito un livello senza effetto.
Negli studi convenzionali di genotossicitร in vitro e in vivo vildagliptin non si รจ rivelato mutageno.
Nei ratti, uno studio di fertilitร e sviluppo embrionale iniziale non ha evidenziato che vildagliptin provochi una compromissione della fertilitร , delle capacitร riproduttive o dello sviluppo embrionale iniziale. La tossicitร embrio-fetale รจ stata valutata nei ratti e nei conigli. Nei ratti, รจ stato osservato un aumento dellโincidenza di costole fluttuanti in associazione ad una riduzione dei parametri materni di peso corporeo, con una dose senza effetto di 75 mg/kg (10 volte lโesposizione nell’uomo). Nei conigli, una riduzione del peso fetale e variazioni scheletriche, indicative di un ritardo nello sviluppo, sono state osservate solo in presenza di grave tossicitร materna, con una dose senza effetto di 50 mg/kg
(9 volte lโesposizione nell’uomo). Uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale รจ stato eseguito su ratti. Sono stati osservati effetti solo in associazione a tossicitร materna con ? 150 mg/kg e comprendenti una transitoria riduzione di peso corporeo ed una ridotta attivitร motoria nella generazione F1.
Eโ stato eseguito uno studio di carcinogenesi nei ratti della durata di due anni con dosi orali fino a 900 mg/kg (circa 200 volte lโesposizione nell’uomo alla dose massima raccomandata). Non รจ stato osservato alcun aumento nellโincidenza di tumori attribuibile a vildagliptin. Un altro studio di carcinogenesi a due anni รจ stato condotto in topi con dosi orali fino a 1000 mg/kg. Eโ stato osservato
un aumento dellโincidenza di adenocarcinomi mammari e emangiosarcomi, con una dose senza effetto rispettivamente di 500 mg/kg (59 volte lโesposizione nell’uomo) e 100 mg/kg (16 volte lโesposizione nell’uomo). Lโaumento dellโincidenza di questi tumori nei topi non รจ stato considerato come rappresentativo di un significativo rischio per lโuomo in base alla mancanza di genotossicitร di vildagliptin e del suo principale metabolita, allo sviluppo di tumori in una sola specie e allโelevato rapporto di esposizione sistemica alla quale sono stati osservati i tumori.
In uno studio di tossicologia di 13 settimane nelle scimmie cynomolgus sono state riportate lesioni cutanee a dosi ? 5 mg/kg/die. Le lesioni erano costantemente localizzate alle estremitร (mani, piedi, orecchie e coda). Alla dose di 5 mg/kg/die (approssimativamente equivalente allโAUC nell’uomo dopo esposizione alla dose di 100 mg) sono state osservate solo vescicole. Queste sono regredite pur continuando il trattamento e non sono state associate ad anomalie istopatologiche. A dosi
? 20 mg/kg/die (circa 3 volte lโAUC nell’uomo dopo esposizione alla dose di 100 mg) sono state notate desquamazioni e sbucciature della pelle, croste e piaghe alla coda, con variazioni istopatologiche correlate. A dosi ? 80 mg/kg/die sono state osservate lesioni necrotiche della coda. Nel corso di un periodo di recupero di 4 settimane, le lesioni cutanee non sono regredite nelle scimmie trattate con 160 mg/kg/die.
Metformina
I dati non-clinici sulla metformina non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicitร a dosi ripetute, genotossicitร , potenziale cancerogeno e tossicitร della riproduzione.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Zomarist 50 mg/850 mg: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.
Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zomarist 50 mg/850 mg
Zomarist 50 mg/850 mg: interazioni
Non sono stati effettuati studi formali di interazione per Zomarist. Quanto segue riflette le informazioni disponibili sulle singole sostanze attive.
Vildagliptin
Vildagliptin ha un basso potenziale di interazione quando associato ad altri medicinali. Poichรจ vildagliptin non รจ un substrato dellโenzima citocromo P (CYP) 450 e non inibisce o induce gli enzimi CYP 450, non รจ probabile lโinterazione con sostanze attive che sono substrati, inibitori o induttori di questi enzimi.
I risultati degli studi clinici effettuati con gli antidiabetici orali pioglitazone, metformina e glibenclamide in associazione con vildagliptin non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti nella popolazione di riferimento.
Sono stati effettuati studi di interazione tra farmaci con amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina in soggetti sani. In questi studi non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti in seguito a somministrazione contemporanea con vildagliptin. Questa evidenza non รจ stata tuttavia confermata nella popolazione di riferimento.
Associazione con ACE-inibitori
Vi puรฒ essere un rischio maggiore di angioedema in pazienti che assumono in concomitanza ACE- inibitori (vedere paragrafo 4.8).
Come per altri antidiabetici orali, lโeffetto ipoglicemico di vildagliptin puรฒ essere ridotto da alcuni principi attivi, compresi tiazidi, corticosteroidi, medicinali per la tiroide e simpaticomimetici.
Metformina
Uso concomitante non raccomandato Alcol
Lโintossicazione acuta da alcol รจ associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica.
Agenti di contrasto iodati
La somministrazione di metformina deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata lโindagine di imaging e non deve essere ripresa finchรฉ non siano trascorse almeno 48 ore dallโesame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile (vedere paragrafรฌ 4.2 e 4.4).
Principi attivi cationici
I principi attivi cationici eliminati tramite secrezione renale tubulare (es. cimetidina) possono interagire con la metformina perchรฉ competono con gli stessi sistemi di trasporto tubulare renale e ridurre in tal modo lโeliminazione della metformina, aumentando il rischio di acidosi lattica. Uno studio condotto su volontari sani ha dimostrato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, aumenta del 50% l’esposizione sistemica (AUC) alla metformina. Durante la co- somministrazione di medicinali cationici che vengono eliminati tramite secrezione renale tubulare, si devono pertanto prendere in considerazione un attento monitoraggio del controllo glicemico, l’aggiustamento del dosaggio nell’ambito della posologia raccomandata e modifiche nella terapia del diabete (vedere paragrafo 4.4).
Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso
Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli
ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dellโangiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dellโansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale.
I glucocorticoidi, i beta-2-agonisti ed i diuretici possiedono attivitร iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e deve essere effettuato con maggiore frequenza il controllo del glucosio ematico, particolarmente all’inizio del trattamento. Se necessario, il dosaggio di Zomarist puรฒ essere regolato durante la terapia concomitante ed al momento della sua interruzione.
Gli inibitori dellโenzima di conversione dellโangiotensina (ACE-inibitori) possono diminuire i livelli ematici di glucosio. Se necessario, il dosaggio del farmaco ipoglicemizzante deve essere regolato durante la terapia con l’altro medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione.
Zomarist 50 mg/850 mg: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacitร di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Zomarist 50 mg/850 mg: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacitร di guidare veicoli e sullโuso di macchinari. I pazienti che manifestano capogiri come reazione avversa devono evitare di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco