Valprino (Racecadotril): sicurezza e modo d’azione
Valprino (Racecadotril) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Vaprino è indicato per il trattamento sintomatico della diarrea acuta negli adulti di età superiore ai 18 anni quando non è possibile ricorrere a un trattamento specifico.
Se è possibile ricorrere a un trattamento specifico, racecadotril può essere somministrato come trattamento complementare.
Valprino: come funziona?
Ma come funziona Valprino? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Valprino
Categoria farmacoterapeutica: Altri antidiarroici, codice ATC: A07XA04
Racecadotril è un profarmaco che viene idrolizzato nel suo metabolita attivo tiorfano. Il tiorfano è un inibitore dell’encefalinasi, un’ enzima peptidasi della membrana cellulare presente in vari tessuti, in particolare nell’epitelio dell’intestino tenue. Questo enzima contribuisce sia all’idrolisi dei peptidi esogeni che alla degradazione dei peptidi endogeni, quali le encefaline. Racecadotril protegge le encefaline dalla degradazione enzimatica (che risulta aumentata nella diarrea acuta), prolungando la loro azione a livello delle sinapsi encefalinergiche dell’intestino tenue e riducendo l’ipersecrezione senza influenzare la secrezione basale.
Racecadotril è un principio attivo antisecretorio intestinale puro. Esso determina una riduzione dell’ipersecrezione intestinale dell’acqua e degli elettroliti indotta dalla tossina colerica o dallo stato infiammatorio, e non ha effetti sull’attività secretoria basale. Potenziando l’azione delle encefaline sui recettori delta-oppioidi, esercita una rapida azione antidiarroica senza modificare il transito intestinale.
Racecadotril non determina una distensione addominale né un aumento di tensione della parete addominale. Nel corso del suo sviluppo clinico, racecadotril ha causato l’insorgenza di stipsi secondaria in una percentuale di pazienti equiparabile a quella riscontrata nei pazienti trattati con placebo. Dopo somministrazione per via orale, l’attività di racecadotril si esplica esclusivamente a livello periferico, senza effetti sul sistema nervoso centrale.
In studi randomizzati, in doppio cieco con controllo attivo effettuati su pazienti con diarrea acuta, si è riscontrato che l’agente antisecretorio racecadotril e l’agente antimotilità loperamide erano ugualmente efficaci in termini di insorgenza dell’azione, di riduzione della frequenza delle evacuazioni e di durata della diarrea.
Uno studio cross-over randomizzato ha dimostrato che racecadotril capsule da 100 mg (Vaprino) alla dose terapeutica (1 capsula) o a una dose sovraterapeutica (4 capsule) non ha indotto un prolungamento dell’intervallo QT/QTc in 56 soggetti sani (al contrario della moxifloxacina, usata come controllo positivo).
Valprino: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Valprino, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Valprino
Assorbimento
Racecadotril è rapidamente assorbito in seguito a somministrazione orale.
Benché la biodisponibilità di racecadotril non venga alterata dal cibo, il picco di attività viene ritardato di circa 1½ ore.
Distribuzione
Dopo la somministrazione orale di racecadotril marcato 14Ca soggetti sani, i livelli di racecadotril nel plasma erano oltre 200 volte superiori
rispetto alle cellule ematiche e 3 volte superiori rispetto al sangue intero. Il farmaco non ha quindi presentato livelli significativi di legame con le cellule ematiche. La distribuzione della radioattività in altri tessuti corporei era moderata, come indicato dal volume medio apparente di distribuzione nel plasma di 66,4 kg.
Il 90% del metabolita attivo di racecadotril, tiorfano ((RS)-N-(1-osso-2- (mercaptometil)-3- fenilpropil) glicina) è legato alle proteine plasmatiche, soprattutto all’albumina.
Metabolismo
L’emivita di racecadotril, misurata come inibizione dell’encefalinasi plasmatica, è di circa 3 ore.
Racecadotril viene rapidamente idrolizzato nel suo metabolita attivo, tiorfano ((RS)-N-(1- osso-2-(mercaptometil)-3-fenilpropil) glicina), a sua volta trasformato nei metaboliti inattivi identificati come sulfossido di S-metiltiorfano, S-metiltiorfano, acido propionico 2-metanosulfinilmetile e acido propionico 2-metilsulfanilmetile. Ciascuno di questi metaboliti supera il 10% dell’esposizione sistemica al farmaco progenitore. Sono stati rilevati e quantificati anche altri metaboliti minori nelle urine e nelle feci.
Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche
La durata e l’entità dell’effetto di racecadotril sono dose-dipendenti. L’attività dell’encefalinasi plasmatica viene inibita in maniera significativa nei primi 30 minuti dalla somministrazione. Il picco d’inibizione dell’encefalinasi plasmatica viene raggiunto in circa 2 ore e corrisponde a un’inibizione del 75% con una dose di 100 mg. La durata dell’inibizione dell’encefalinasi plasmatica a questa dose è di circa 8 ore.
La somministrazione ripetuta di racecadotril non causa accumuli nell’organismo.
I dati in vitro indicano che racecadotril/tiorfano e i quattro principali metaboliti inattivi non inibiscono le principali isoforme enzimatiche CYP (3A4, 2D6, 2C9, 1A2 e 2C19) a livelli clinicamente rilevanti. I dati in vitro indicano che racecadotril/tiorfano e i quattro principali metaboliti inattivi non inducono le famiglie CYP 3A o 1A, le isoforme enzimatiche CYP 2A6, 2B6, 2C9/2C19 o 2E1 o gli enzimi coniugati UGT a livelli clinicamente rilevanti.
Racecadotril non altera i legami proteici dei principi attivi fortemente legati alle proteine, quali tolbutamide, warfarin, acido niflumico, digossina o fenitoina.
Nei pazienti con insufficienza epatica (cirrosi, classe B della classificazione di Child-Pugh), il profilo cinetico del metabolita attivo di
racecadotril ha evidenziato valori di Tmax e T½ analoghi e valori di Cmax (- 65%) e AUC (-29%) inferiori a quelli riscontrati nei soggetti sani.
Nei pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina 11- 39 ml/min), il profilo cinetico del metabolita attivo di racecadotril ha evidenziato valori di Cmax (-49%) inferiori e valori di AUC (+16%) e T½ superiori a quelli riscontrati nei volontari sani (clearance della creatinina >70 ml/min).
Nella popolazione pediatrica, il profilo farmacocinetico è simile a quelli della popolazione adulta. Il picco dei livelli viene raggiunto 2½ ore dopo la somministrazione. Non si rilevano accumuli in seguito a dosi multiple somministrate ogni 8 ore, per 7 giorni.
Eliminazione
Racecadotril viene eliminato sotto forma di metaboliti sia attivi che inattivi. L’eliminazione avviene principalmente per via renale (81,4%) e, in misura di molto inferiore, per via fecale (8% circa). Non vi è eliminazione significativa per via polmonare (< 1% della dose).
Valprino: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Valprino agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Valprino è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Valprino: dati sulla sicurezza
Gli studi di tossicità cronica condotti per 4 settimane su scimmie e cani, (periodo pertinente alla durata del trattamento nell’uomo), non hanno indicato effetti fino a dosi di 1.250 mg/kg/giorno e 200 mg/kg/giorno, corrispondenti rispettivamente a margini di sicurezza di 625 e 62 rispetto all’uomo. Racecadotril non si è rivelato immunotossico nei topi trattati con racecadotril per breve periodo (fino a 1 mese). Esposizioni più prolungate (1 anno) nelle scimmie hanno mostrato infezioni generalizzate e ridotte risposte agli anticorpi con vaccinazione a una dose di 500 mg/kg/giorno e assenza di infezione o immunodepressione alla dose di 120 mg/kg/giorno. Nei cani trattati con 200 mg/kg/giorno per 26 settimane sono variati alcuni parametri di infezione/immunitari. La rilevanza clinica di questi riscontri non è nota (vedere paragrafo 4.8).
Non sono stati riscontrati effetti mutageni o clastogeni di racecadotril nei test standard in vitro e in vivo.
Non sono stati effettuati test sulla cancerogenicità di racecadotril poiché il farmaco viene utilizzato per il trattamento a breve termine.
Racecadotril non ha mostrato effetti anomali o insoliti negli studi sulla tossicità riproduttiva e dello sviluppo (inclusi studi su fertilità e sviluppo embrionale precoce, sviluppo prenatale e postnatale compresa funzione materna e sviluppo embriofetale).
Altri effetti preclinici (per esempio, anemia grave, verosimilmente aplastica, aumento della diuresi, chetonuria e diarrea) sono stati osservati esclusivamente in caso di esposizione considerata sufficientemente superiore all’esposizione massima prevista per l’uomo. La rilevanza clinica non è nota.
Altri studi sulla sicurezza farmacologica non hanno evidenziato effetti nocivi di racecadotril sul sistema nervoso centrale e sulla funzionalità cardiovascolare e respiratoria.
Negli animali, racecadotril ha potenziato gli effetti della butilscopolamina sul transito intestinale e gli effetti anticonvulsivi della fenitoina.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Valprino: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Valprino
Valprino: interazioni
È noto che gli ACE-inibitori (per esempio captopril, enalapril, lisinoprin, perindopril, ramipril) possono causare angioedema. Tale rischio può incrementare se somministrati contemporaneamente al Vaprino usato contro la diarrea acuta.
Ad oggi, nell’uomo non sono state descritte interazioni con altri principi attivi.
Nell’uomo, il trattamento concomitante di racecadotril con loperamide o nifuroxazide non modifica la cinetica di racecadotril.
Valprino: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Valprino: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Vaprino non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco