Trazer (Itraconazolo): sicurezza e modo d’azione
Trazer (Itraconazolo) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
TRAZER è indicato per le seguenti infezioni micotiche:
Micosi superficiali: candidosi vulvovaginale, pityriasis versicolor, dermatofitosi, candidosi orale e cheratite fungina. Onicomicosi sostenute da dermatofiti e/o lieviti.
Micosi sistemiche: aspergillosi e candidosi, criptococcosi (compresa la meningite criptococcica), istoplasmosi, sporotricosi, paracoccidioidomicosi, blastomicosi e altre rare micosi sistemiche.
Trazer: come funziona?
Ma come funziona Trazer? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Trazer
Categoria farmacoterapeutica: antimicotico ad uso sistemico; derivato triazolico, codice ATC: J02AC02.
Itraconazolo, un derivato triazolico, ha un ampio spettro d’azione.
Studi in vitro dimostrano che itraconazolo inibisce la crescita di un ampio spettro di funghi patogeni per l’uomo, a concentrazioni da ? 0.025 a 0.8 ?g/ml. Questi sono:
dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), lieviti (Cryptococcus neoformans, Candida spp., compreso C. albicans, C. glabrata e C. krusei, Pityrosporum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei, e vari altri lieviti e funghi.
Candida glabrata e Candida tropicalis sono fra le specie di Candida quelle meno suscettibili, con alcuni casi isolati di inequivocabile resistenza a itraconazolo in vitro.
I principali funghi patogeni che non sono inibiti da itraconazolo sono: Zygomycetes (per esempio Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.
Studi in vitro hanno dimostrato che itraconazolo inibisce la sintesi di ergosterolo nella parete cellulare fungina. Poiché l’ergosterolo è un componente vitale di queste cellule, l’inibizione della sua sintesi risulta in un effetto antifungino.
Trazer: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Trazer, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Trazer
Caratteristiche farmacocinetiche generali
La farmacocinetica dell’itraconazolo è stata studiata in soggetti sani, popolazioni speciali e pazienti trattati con una dose singola e con una dose multipla. In generale, itraconazolo è ben assorbito. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte entro 2 o 5 ore dopo la assunzione per via orale. Itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un gran numero di metaboliti. Il principale metabolita è l’idrossi- itraconazolo, con concentrazioni plasmatiche paragonabili a 2 volte quelle del farmaco non metabolizzato. L’emivita terminale di itraconazolo è di circa 17 ore dopo la somministrazione di una singola dose e aumenta dalle 34 alle 42 ore dopo la somministrazione di dosi ripetute. La farmacocinetica di itraconazolo è caratterizzata da una non-linearità e, di conseguenza, mostra un accumulo nel plasma dopo la somministrazione di dosi multiple. Le concentrazioni allo steady-state sono raggiunte in 15 giorni, con valori di Cmax di 0.5 ?g/ml, 1,1 ?g/ml e 2,0 ?g/ml dopo la somministrazione di una singola dose orale di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno, 200 mg b.i.d rispettivamente. Non appena interrotto il trattamento, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a raggiungere valori trascurabili entro 7 giorni. L’eliminazione di itraconazolo diminuisce a dosi più elevate a causa della saturazione dei suoi enzimi epatici metabolici. L’itraconazolo somministrato viene escreto come metaboliti inattivi nelle urine (circa 35%) e nelle feci (circa 54%).
Assorbimento
Itraconazolo è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale.
I picchi plasmatici vengono raggiunti 2-5 ore dopo l’assunzione di una singola dose orale. La biodisponibilità assoluta di itraconazolo è circa il 55%. La biodisponibilità orale è massima quando le capsule sono assunte subito dopo un pasto principale.
Distribuzione
La maggior parte di itraconazolo nel plasma è legato a proteine (99.8%), in maniera particolare all’albumina (99.6% per l’idrossi metabolita). Esso ha una marcata attività anche per i lipidi. Solo lo 0.2% di itraconazolo è presente nel plasma in forma libera. Itraconazolo è distribuito in un ampio volume apparente nel corpo
(> 700L), da cui se ne deduce la sua ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma. Il rapporto plasma/cervello è circa 1.
L’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella pelle, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma.
Metabolismo
Itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti.
Il principale metabolita è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-fungina paragonabile a quella di itraconazolo. La concentrazione plasmatica dell’idrossi-metabolita è circa il doppio di quella di itraconazolo.
Escrezione
Circa il 35% di itraconazolo è escreto come metabolita inattivo nelle urine entro una settimana e circa il 54% nelle feci.
L’escrezione renale del farmaco immodificato è minore dello 0,03% della dose. Mentre l’escrezione fecale del farmaco immodificato varia tra il 3 e il 18% della dose. Dato che la ridistribuzione di itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra trascurabile, l’eliminazione di itraconazolo da questi tessuti è correlata alla rigenerazione dell’epidermide. Contrariamente al plasma, la presenza del farmaco nella pelle si rileva anche per 2-4 settimane dopo l’interruzione di un trattamento di 4 settimane e nella cheratina ungueale – dove l’itraconazolo può essere rilevato già una settimana dopo l’inizio del trattamento – per almeno 6 mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi.
Trazer: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Trazer agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Trazer è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Trazer: dati sulla sicurezza
Itraconazolo è stato studiato in una serie standard di studi preclinici di sicurezza.
Gli studi di tossicità acuta con itraconazolo nei topi, ratti, cavie e cani indicano un ampio margine di sicurezza. Studi di tossicità orale nei ratti e nei cani hanno evidenziato numerosi organi o tessuti bersaglio: la corteccia surrenale, il fegato e il sistema dei fagociti mononucleati, sono emersi anche disturbi del metabolismo dei lipidi che si manifestano con xantomi in vari organi. Ad alti dosaggi di itraconazolo, studi istologici della corticale del surrene hanno mostrato un rigonfiamento reversibile con ipertrofia cellulare della zona reticolare e fascicolata, che è associata talvolta ad un assottigliamento della zona glomerulare. Alti dosaggi possono provocare alterazioni epatiche reversibili. Si sono riscontrate leggere anomalie nelle cellule sinusoidali e vacuolazione degli epatociti (quest’ultima segno di una disfunzione cellulare) ma senza epatite o necrosi epatocellulare evidente. Modifiche istologiche del sistema dei fagociti monocellulari si evidenziano principalmente attraverso la presenza più elevata di materiale proteinaceo in vari tessuti parenchimali.
Non ci sono indicazioni di potenziali effetti mutageni di itraconazolo.
Itraconazolo non è un cancerogeno primario in ratti e topi. Nei ratti maschi, comunque, c’è un’incidenza maggiore di sarcomi nei tessuti molli, che è attribuibile all’incremento di reazioni non-neoplastiche, di infiammazione cronica del tessuto connettivo in relazione al colesterolo aumentato e alla colesterosi nel tessuto connettivo.
L’itraconazolo non ha un’influenza primaria sulla fertilità. Si è scoperto un aumento dose-dipendente di tossicità materna, embriotossicità, e teratogenicità nei ratti e nei topi ad alte concentrazioni. Nei ratti, la teratogenicità consiste in difetti della muscolatura scheletrica; nei topi nella comparsa di encefalocele e macroglossia.
In cani giovani si è osservata una minore densità ossea totale dopo una somministrazione cronica di itraconazolo.
In tre studi tossicologici sui ratti, itraconazolo ha indotto difetti ossei. Questi difetti comprendono una diminuzione dell’attività del piatto osseo, un assottigliamento della compatta delle ossa larghe e un’incrementata fragilità ossea.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Trazer: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Trazer
Trazer: interazioni
Farmaci che interferiscono con l’assorbimento dell’itraconazolo
Farmaci che riducono l’acidità gastrica diminuiscono l’assorbimento di TRAZER (vedere 4.4).
Farmaci che agiscono sul metabolismo dell’itraconazolo
Non sono disponibili studi di interazione con altri induttori di enzimi come carbamazepina, fenobarbitale e isoniazide, ma ci si possono aspettare effetti simili.
Effetti dell’itraconazolo sul metabolismo di altri farmaci
Esempi sono:
I seguenti farmaci sono controindicati durante il trattamento con itraconazolo:
Astemizolo, cisapride, dofetilide, levacetilmetadolo (levametadile), mizolastina, pimozide, chinidina, sertindolo e terfenadina sono controindicati durante il trattamento con TRAZER in quanto una co- somministrazione può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci con conseguente allungamento dell’intervallo di QT e qualche episodio di torsione di punta.
alcaloidi dell’ergot, come diidroergotamina, mizolastina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina).
I seguenti farmaci devono essere utilizzati con cautela e si raccomanda di monitorare i loro livelli plasmatici, gli effetti e gli effetti indesiderati. Il loro dosaggio, dovrebbe essere ridotto, se necessario, se somministrati concomitantemente a itraconazolo:
Inibitori della HIV-proteasi come ritonavir, indinavir, saquinavir;
Alcuni agenti antineoplastici come alcaloidi della vinca, busulfan, docetaxel, trimetrexato;
Alcuni glicocorticoidi come budesonide, desametasone e metilprednisolone.
Alcuni agenti immunosoppressori: ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (nota anche come sirolimus)
Altri: digossina, carbamazepina, cilostazolo, disopiramide, eletriptan, alofantrina, repaglinide, buspirone, alfentanile, alprazolam, brotizolam, midazolam per via endovenosa, rifabutina, ebastina, reboxetina.
Non è stata osservata alcuna interazione tra itraconazolo e AZT (zidovudina) e fluvastatina. Itraconazolo non ha dimostrato effetti inducenti sul metabolismo di etinilestradiolo e noretisterone.
Effetti sul legame con le proteine
Gli studi in vitro hanno dimostrato che non vi sono interazioni per il legame con le proteine plasmatiche tra ltraconazolo e imipramina, propranololo, diazepam, cimetidina, indometacina, tolbutamide e sulfametazina.
Trazer: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Trazer: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati osservati effetti negativi.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco