Tioguanina wellcome (Tioguanina): sicurezza e modo d’azione
Tioguanina wellcome (Tioguanina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
TIOGUANINA ASPEN è indicata nel trattamento della leucemia acuta e particolarmente nella leucemia mieloblastica acuta ed è usata anche nella leucemia linfoblastica acuta.
Tioguanina wellcome: come funziona?
Ma come funziona Tioguanina wellcome? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tioguanina wellcome
Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori – Antimetaboliti – Analoghi della purina. Codice ATC: L01BB03
Meccanismo di azione
La tioguanina è un analogo sulfidrilico della guanina e si comporta come un antimetabolita delle purine. E’ attivato al suo nucleotide, l’acido tioguanilico.
I metaboliti della tioguanina inibiscono la sintesi de novo delle purine e le interconversioni dei nucleotidi purinici. La tioguanina è anche incorporata negli acidi nucleici e si ritiene che l’incorporazione nel DNA (acido desossiribonucleico) contribuisca al suo effetto citotossico.
Effetti farmacodinamici
Esiste resistenza crociata tra la tioguanina e la mercaptopurina e non ci si attende che pazienti con tumore resistente all’una rispondano all’altra.
Tioguanina wellcome: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tioguanina wellcome, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tioguanina wellcome
Assorbimento
Studi condotti con tioguanina radioattiva hanno evidenziato che il picco dei livelli ematici di radioattività totale era raggiunto circa 8-10 ore dopo somministrazione orale, e da allora in poi declinava lentamente. Studi successivi che impiegavano HPLC hanno mostrato che la 6-tioguanina era la principale tiopurina presente almeno per le prime 8 ore dopo somministrazione endovenosa. Le concentrazioni plasmatiche al picco di 61-118 nanomoli (nmol)/ml erano ottenibili a seguito di somministrazione endovenosa di 1-1,2 g di 6-tioguanina/m2 di superficie corporea.
I livelli plasmatici decadono biesponenzialmente con emivita iniziale e terminale di 3 e 5-9 ore rispettivamente.
A seguito di somministrazione orale di 100 mg/m2, i livelli al picco misurati con HPLC si presentavano a 2-4 ore ed erano compresi in un range di 0,03-0,94 micromolare (0,03-0,94 nmol/ml). I livelli erano ridotti dall’assunzione contemporanea di cibo (così come dal vomito).
Biotrasformazione
La tioguanina è ampiamente metabolizzata in vivo. Esistono due vie cataboliche principali: la metilazione a 2- amino-6-metil-tiopurina e la deaminazione a 2-idrossi-6-mercaptopurina, seguita da ossidazione ad acido 6- tiourico.
Variante di NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)
Studi recenti hanno indicato che esiste una forte associazione tra la variante di NUDT15 NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys] (nota anche come NUDT15 R139C [rs.11.6855232]), che si ritiene conduca ad una perdita
della funzione dell’enzima NUDT15, e la tossicità mediata da tiopurina come leucopenia e alopecia. La frequenza di NUDT15 c.415C>T ha una variabilità etnica del 9,8 % negli asiatici orientali, 3,9 % negli ispanici, 0,2 % negli europei e 0,0 % negli africani, indicando un aumento del rischio per la popolazione asiatica. I pazienti che sono omozigoti per la variante di NUDT15 (alleli di rischio di NUDT15 T) sono esposti ad un rischio eccessivo di tossicità della tiopurina rispetto agli omozigoti C.
Dosi ridotte di tiopurina per i pazienti che hanno le varianti di NUDT15 possono diminuire il loro rischio di tossicità. Pertanto, prima di iniziare il trattamento con tiopurina, si deve effettuare l’analisi genotipica che determina il genotipo NUDT15 per tutti i pazienti, inclusi i pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2). Si consiglia al medico prescrittore di stabilire la necessità di una riduzione della dose in base alla risposta dei pazienti al trattamento e al loro profilo genetico.
I pazienti con varianti a carico di entrambi gli enzimi NUDT15 e TPMT sono significativamente meno tolleranti alle tiopurine rispetto a quelli con alleli di rischio in uno solo di questi due geni.
L’esatto meccanismo di tossicità associata a NUDT15 correlata alla tiopurina non è noto.
Tioguanina wellcome: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tioguanina wellcome agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tioguanina wellcome è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tioguanina wellcome: dati sulla sicurezza
Mutagenesi e cancerogenesi
In considerazione della sua azione sul DNA cellulare, la tioguanina è potenzialmente mutagena e cancerogena.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tioguanina wellcome: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tioguanina wellcome
Tioguanina wellcome: interazioni
Vaccini
L’immunizzazione attiva con vaccini vivi attenuati non è raccomandata negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).
L’uso concomitante di busulfan e tioguanina ha dato luogo allo sviluppo di iperplasia rigenerativa nodulare, ipertensione portale e varici esofagee.
Altre sostanze mielotossiche o radioterapia
Durante la somministrazione concomitante di altre sostanze mielotossiche o di terapia con radiazioni, il rischio di mielosoppressione è aumentato.
L’uso concomitante di allopurinolo per inibire la formazione di acido urico non richiede una riduzione del dosaggio di tioguanina come si richiede, invece, per la 6-mercaptopurina e l’azatioprina.
Derivati aminosalicilati
Poichè vi sono evidenze in vitro che i derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l’enzima TPMT, questi devono essere somministrati con cautela ai pazienti che sono contemporaneamente in terapia con tioguanina (vedere paragrafo 4.4).
Tioguanina wellcome: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tioguanina wellcome: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco