Tensanil (Benazepril Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Tensanil (Benazepril Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Insufficienza cardiaca congestizia (ICC).
TENKUOREN è indicato come terapia aggiuntiva in pazienti con ICC che non risponda adeguatamente alla digitale e/o ai diuretici (classi NYHA II – IV).
Tensanil: come funziona?
Ma come funziona Tensanil? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Tensanil
Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori non associati, codice ATC: C09AA07.
Il benazepril è un profarmaco che, per idrolisi, si trasforma nella sostanza attiva, il benazeprilato, che inibisce l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), riducendo quindi la trasformazione dell’angiotensina I in angiotensina II. Esso riduce perciò tutti gli effetti mediati dall’angiotensina II e cioè la vasocostrizione, la produzione di aldosterone (che promuove il riassorbimento del sodio e dell’acqua a livello dei tubuli renali) e aumenta la gittata cardiaca.
Il benazepril inibisce l’aumento della frequenza cardiaca indotta dal simpatico, in risposta alla vasodilatazione.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Triai) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renaie e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia.
Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Come altri ACE-inibitori, il benazepril inibisce anche la degradazione del vasodilatatore bradichinina ad opera della chininasi; questa inibizione può avere importanza nell’effetto ipotensivo. La somministrazione del benazepril a pazienti con ipertensione arteriosa di varia entità dà luogo ad una riduzione di pressione sia in posizione seduta, che in clinostatismo o in ortostatismo, con modificazioni ortostatiche generalmente scarse o nulle.
Nella maggioranza dei pazienti, dopo somministrazione di una dose singola orale, l’inizio dell’azione antipertensiva avviene dopo 1 ora ca. e la massima riduzione della pressione arteriosa viene raggiunta entro 2-4 ore. L’effetto antipertensivo persiste per almeno 24 ore. Per somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose, la riduzione massima della pressione arteriosa si ottiene generalmente dopo 1 settimana e persiste nel corso della terapia a lungo termine. L’effetto antipertensivo del benazepril è indipendente da età, razza e valori dell’attività reninica plasmatica basale, né varia in caso di eventuali diete iper o iposodiche.
La sospensione improvvisa del benazepril non è seguita da un rapido aumento della pressione arteriosa. In uno studio condotto su volontari sani, singole dosi di benazepril hanno determinato un aumento del flusso ematico renale senza effetti sulla filtrazione glomerulare.
L’azione ipotensiva di TENKUOREN è sinergica con quella dei diuretici tiazidici.
L’impiego contemporaneo di benazepril e di altri farmaci antipertensivi, compresi i betabloccanti ed i calcioantagonisti, risulta in genere in una ulteriore diminuzione della pressione arteriosa.
Insufficienza cardiaca congestizia (ICC).
La somministrazione di benazepril in pazienti con ICC già trattati con digitale e diuretici, ha determinato un aumento della gittata cardiaca e della resistenza allo sforzo così come una diminuzione della pressione di incuneamento polmonare, delle resistenze vascolari sistemiche e della pressione arteriosa. La frequenza cardiaca è risultata leggermente ridotta. In tali pazienti è stato osservato inoltre un miglioramento della resistenza alla fatica, dei rantoli polmonari, dell’edema e della classe NYHA.
Le sperimentazioni cliniche effettuate hanno confermato che il miglioramento del quadro emodinamico persiste per 24 ore in caso di unica somministrazione giornaliera.
Tensanil: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Tensanil, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Tensanil
Il benazepril è rapidamente assorbito; il picco di concentrazione plasmatica del farmaco immodificato viene raggiunto dopo 0,5 ore.
Il quantitativo assorbito, determinato per mezzo dell’escrezione urinaria del farmaco e dei metaboliti, è equivalente almeno al 37% della dose somministrata.
Vi è una rapida biotrasformazione nel metabolita farmacologicamente attivo benazeprilato, che raggiunge la massima concentrazione dopo 1,5 ore. Questa conversione pare si verifichi principalmente a livello epatico attraverso un’idrolisi enzimatica. La biodisponibilità assoluta del benazeprilato, ottenibile somministrando compresse di benazepril, confrontata con quella del metabolita stesso, somministrato per soluzione intravenosa, è all’incirca del 27%.
L’ingestione di cibo prima dell’assunzione del farmaco, ritarda l’assorbimento del benazepril, ma comunque la quantità assorbita e la conversione a metabolita non vengono influenzati.
Il benazepril può quindi essere assunto contemporaneamente o meno al cibo.
La cinetica plasmatica del benazepril è caratterizzata da una rapida eliminazione (completa dopo 4 ore). Il benazeprilato presenta una eliminazione bifasica. La sua fase terminale di eliminazione, superiore alle 24 ore, probabilmente riflette lo stretto legame del preparato all’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE). La cinetica non si modifica durante somministrazione ripetuta di dosi di 5-20 mg di benazepril una volta al dì, né si sono osservati fenomeni di accumulo del benazepril. La percentuale di accumulo del benazeprilato è minima: in base all’AUC, è circa il 20% più alta che nell’intervallo successivo alla prima dose.
L’emivita effettiva per l’accumulo del benazeprilato è di 10-11 ore. Lo steady-state viene raggiunto dopo 2-3 giorni.
La clearance metabolica è la principale via d’eliminazione del benazepril. Il benazeprilato è eliminato attraverso i reni e la bile; l’eliminazione renale è comunque predominante in soggetti con funzione renale normale. La clearance metabolica del benazeprilato disponibile sistematicamente è di secondaria importanza. Dopo somministrazione orale di benazepril solo tracce di farmaco immodificato (< 1%) vengono escrete con le urine mentre il 20% ca. della dose viene escreta come benazeprilato. Altri due metaboliti sono coniugati acilglicuronici del benazepril e del benazeprilato.
A dosi comprese tra 5 e 20 mg l’AUC e il picco di concentrazione plasmatica del benazepril e del benazeprilato sono pressoché proporzionali alla dose.
Le variazioni della cinetica rispetto alla proporzionalità alla dose, sono piccole ma statisticamente significative se confrontate con un più ampio range della dose (2-80 mg). Ciò può essere imputabile alla saturazione del legame del benazeprilato con l’enzima di conversione dell’angiotensina. Il benazepril ed il benazeprilato sono legati alle proteine sieriche umane, principalmente all’albumina, fino al 95%.
Nei pazienti con ipertensione arteriosa, lo steady-state determinato attraverso le concentrazioni plasmatiche di benazeprilato mostra una correlazione con l’entità della dose giornaliera.
Non si verifica una differenza sostanziale nella cinetica del benazepril e del benazeprilato negli anziani, nei pazienti con lieve o moderata insufficienza renale (clearance della creatinina comprese tra 30 e 80 ml/min) e nei pazienti con sindrome nefrosica.
In pazienti con disfunzioni epatiche dovute a cirrosi, la cinetica e la biodisponibilità del benazeprilato non vengono influenzate per cui non risulta necessario un aggiustamento della dose.
La cinetica del benazeprilato è sostanzialmente influenzata in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) con eliminazione più lenta ed accumulo maggiore, che rendono necessaria una riduzione della dose.
Benazepril e benazeprilato sono eliminati dal plasma anche in pazienti con insufficienza renale terminale, con cinetica simile a quella osservata in pazienti con grave insufficienza renale. La clearance non renale (cioè quella metabolica o biliare) compensa quindi l’insufficiente clearance renale.
Una regolare emodialisi iniziata almeno 2 ore dopo l’assunzione di benazepril non altera significativamente le concentrazioni plasmatiche di benazepril e benazeprilato, per cui non sono necessarie dosi supplementari dopo la dialisi. Solo una piccola quantità di benazeprilato viene rimossa dall’organismo con la dialisi.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (ICC) le concentrazioni di steady-state di benazeprilato tendono ad essere più alte di quelle riscontrate in volontari sani o nei pazienti ipertesi, suggerendo un possibile rallentamento della eliminazione plasmatica.
Ne deriva che il dosaggio iniziale raccomandato per i pazienti con ICC, risulta più basso di quello per i pazienti ipertesi.
La disponibilità del benazepril non è influenzata dai seguenti farmaci somministrati contemporaneamente: idroclorotiazide, furosemide, clortalidone, digossina, propranololo, atenololo, nifedipina, naprossene, acido acetilsalicilico, cimetidina. D’altro canto la somministrazione di benazepril non modifica sostanzialmente la disponibilità di questi farmaci (la cinetica della cimetidina non è stata studiata).
Allattamento
In nove donne a cui veniva somministrata una dose di 20 mg di benazepril una volta al giorno per 3 giorni (periodo postpartum non specificato) erano riscontrati valori di picco nel latte di 0,9 ?g/L di benazepril dopo 1 ora dalla dose e 2 ?g/L del suo metabolica attivo benazeprilat dopo 1,5 ore dalla dose. E’ stimato che il neonato allattato al seno riceverebbe una dose giornaliera inferiore a 0,14% della dose materna di benazepril aggiustata per il peso.
Tensanil: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Tensanil agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Tensanil è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Tensanil: dati sulla sicurezza
Studi di tossicità cronica in topo, ratto, cane e babbuino hanno dimostrato che il benazepril è ben tollerato; solo a dosi > 10 mg/kg si è verificato ipertrofia e/o iperplasia delle cellule dell’apparato iuxtaglomerulare, ampiamente reversibili.
Negli studi condotti con benazepril non sono stati evidenziati effetti mutageni, carcinogeni o teratogeni.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Tensanil: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Tensanil
Tensanil: interazioni
Il benazepril è stato somministrato assieme a betabloccanti, calcio-antagonisti, cimetidina, diuretici, digossina, idralazina, Warfarin, acido acetilsalicilico, acenocumarolo e naprossene senza evidenziare interazioni sfavorevoli di importanza clinica.
Pazienti in trattamento con diuretici o in deplezione idrica possono occasionalmente andare incontro, all’inizio di un trattamento con ACE-inibitori, ad un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa. In tali pazienti, la possibilità di tali effetti ipotensivi può essere minimizzata interrompendo per 2-3 giorni, prima di iniziare un trattamento con benazepril, la terapia con diuretici.
L’effetto antipertensivo di TENKUOREN viene potenziato da farmaci che aumentano l’attività reninica plasmatica o alterano il bilancio sodico (per esempio diuretici). Il benazepril può ridurre la perdita di potassio causata dai diuretici tiazidici.
Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con TENKUOREN si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare TENKUOREN in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di TENKUOREN con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l’uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.
La somministrazione contemporanea di ACE inibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali o insulina) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia, soprattutto durante la prima settimana di trattamento ed in pazienti con funzionalità renale compromessa.
Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Eparina
Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.
Medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso acido acetilsalicilico usato come agente antinfiammatorio:
Quando gli ACE-inibitori vengono somministrati contemporaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei, può verificarsi un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. L’utilizzo concomitante di ACE-inibitori e di FANS può condurre a un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, e a un aumento del potassio sierico, in particolare in pazienti con una precaria funzione renale preesistente. L’associazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prestare attenzione al monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante e periodicamente nel prosieguo.
l dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina Il o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafì 4.3, 4.4 e 5.1).
Medicinali che aumentano il rischio di angioedema
L’uso concomitante di ACE inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.3 e 4).
L’uso concomintante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).
Tensanil: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Tensanil: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Con benazepril sono stati raramente segnalati effetti a carico del sistema nervoso centrale.
Come per i trattamenti con altri antipertensivi è comunque opportuno avvisare il paziente di tener conto di tali possibili effetti in caso di guida o di utilizzo di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco