Orbactiv (Oritavancina Difosfato): sicurezza e modo d’azione
Orbactiv (Oritavancina Difosfato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Orbactiv è indicato per il trattamento delle infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea (ABSSSI) negli adulti (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
Orbactiv: come funziona?
Ma come funziona Orbactiv? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Orbactiv
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, antibatterici glicopeptidici, codice ATC: J01XA05
Meccanismo d’azione
L’oritavancina ha tre meccanismi d’azione: (i) inibizione dello stadio di transglicosilazione (polimerizzazione) della biosintesi della parete cellulare mediante il legame con la componente peptidica (peptide stem) dei precursori del peptidoglicano; (ii) inibizione dello stadio di transpeptidazione (crosslinking) della biosintesi della parete cellulare mediante il legame con i segmenti peptidici a ponte della parete cellulare; e (iii) interruzione dell’integrità della membrana batterica, con conseguente depolarizzazione, permeabilizzazione e rapida morte cellulare.
Resistenza
Gli organismi Gram-negativi sono intrinsecamente resistenti a tutti i glicopeptidi, compresa l’oritavancina.
La resistenza all’oritavancina è stata osservata in vitro in isolati di Staphylococcus aureus resistenti alla vancomicina. Non si conoscono resistenze crociate tra oritavancina e altre classi di antibiotici non glicopeptidici.
L’oritavancina esibisce una ridotta attività in vitro contro alcuni organismi Gram-positivi dei generi
Lactobacillus, Leuconostoc e Pediococcus che sono intrinsecamente resistenti ai glicopeptidi.
Limiti dei test di sensibilità (breakpoint)
I limiti di sensibilità della concentrazione minima inibente (MIC) stabiliti dal Comitato Europeo per i test di sensibilità ai farmaci antimicrobici (EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sono i seguenti:
Tabella 3: Criteri interpretativi dei saggi di sensibilità per l’oritavancina
| Gruppo di organismi | Limiti MIC (mg/L) | |
|---|---|---|
| S ? | R > | |
| Staphylococcus aureus | 0,125 | 0,125 |
| Streptococchi beta-emolitici dei gruppi A, B, C, G | 0,25 | 0,25 |
|
Streptococchi del gruppo Viridans (gruppo S. anginosus soltanto) |
0,25 | 0,25 |
S=Sensibile, R=Resistente
Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico (PK/PD)
Il rapporto fra l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e la concentrazione minima inibente (MIC) dell’oritavancina per l’organismo infettante è risultato il parametro che è meglio correlato con l’efficacia.
Efficacia clinica contro patogeni specifici
L’efficacia è stata dimostrata negli studi clinici contro i seguenti patogeni che sono risultati sensibili all’oritavancina in vitro.
Micro-organismi Gram-positivi:
Staphylococcus aureus
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae
Streptococcus gruppo anginosus (comprende S. anginosus, S. intermedius, e S. constellatus)
Attività antibatterica contro altri patogeni pertinenti
L’efficacia clinica non è stata stabilita contro i seguenti patogeni, anche se gli studi in vitro
suggeriscono che sarebbero sensibili all’oritavancina in assenza dei meccanismi di resistenza acquisiti:
Streptococchi beta-emolitici del gruppo G
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus spp.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con oritavancina in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea (vedere paragrafo 4.2 per le ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Orbactiv: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Orbactiv, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Orbactiv
L’oritavancina presenta una farmacocinetica lineare a una dose massima di 1.200 mg. La concentrazione massima (Cmax) media (CV%) di oritavancina e l’AUC0-? nei pazienti con ABSSSI che hanno ricevuto una singola dose di 1.200 mg sono 138 (23) ?g/ml e 2.800 (28,6) ?g•h/mL rispettivamente.
Distribuzione
L’oritavancina si lega all’85% circa con le proteine plasmatiche umane. In base all’analisi farmacocinetica (PK) sulla popolazione, si calcola che il volume totale medio di distribuzione sia pari a 87,6 L circa, il che indica che l’oritavancina viene ampiamente distribuita nei tessuti.
Le esposizioni (AUC0-24) dell’oritavancina nel fluido delle vescicole cutanee sono risultate pari al 20% di quelle nel plasma dopo una singola dose di 800 mg in soggetti sani.
Biotrasformazione
Non sono stati osservati metaboliti nel plasma o nella bile dei cani e dei ratti trattati con oritavancina, rispettivamente. Inoltre, gli studi in vitro dei microsomi epatici umani hanno indicato che l’oritavancina non viene metabolizzata.
Eliminazione
Non sono stati condotti studi del bilancio di massa nell’uomo. Nell’uomo, meno dell’1%-5% della dose è stato recuperato come farmaco progenitore nelle feci e nelle urine rispettivamente dopo 2 settimane dalla raccolta, che indica che l’oritavancina viene escreta lentamente senza subire alcuna modificazione.
L’emivita di eliminazione terminale media dell’oritavancina è di 245 ore (coefficiente di variazione, CV 14,9%) in base all’analisi farmacocinetica (PK) della popolazione di pazienti con ABSSSI che hanno ricevuto una singola dose di 1.200 mg. La clearance totale media della popolazione è calcolata a 0,445 L/h (CV 27,2%).
In un’analisi farmacocinetica (PK) della popolazione, è stato identificato un rapporto fra la statura e la clearance (CL), dove la clearance è aumentata con l’aumento della statura. La modifica della dose in base alla statura non è necessaria.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
La farmacocinetica dell’oritavancina è stata esaminata negli studi di Fase 3 a singola dose sulle ABSSSI nei pazienti con funzione renale normale, CrCL ?90 mL/min (n=213), compromissione renale lieve, CrCL 60-89 mL/min (n=59), compromissione renale moderata, CrCL 30-59 mL/min (n=22) e compromissione renale grave CrCL <30 mL/min (n=3). L’analisi farmacocinetica della popolazione ha indicato che la compromissione renale non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione dell’oritavancina. Non sono stati condotti studi dedicati nei pazienti dializzati. L’aggiustamento del dosaggio di oritavancina non è necessario nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. La farmacocinetica dell’oritavancina nei pazienti con compromissione renale grave non è stata valutata.
Compromissione epatica
La farmacocinetica dell’oritavancina è stata valutata in uno studio di soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B, n=20) e confrontata con soggetti sani (n=20) corrispondenti per sesso, età e peso. Non sono emersi cambiamenti rilevanti nella farmacocinetica dell’oritavancina nei soggetti con compromissione epatica moderata.
L’aggiustamento del dosaggio di oritavancina non è necessaria nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata. La farmacocinetica dell’oritavancina nei pazienti con compromissione epatica severa non è stata studiata.
Effetti di età, peso, sesso e razza
L’analisi farmacocinetica (PK) della popolazione dagli studi dell’ABSSSI di Fase 3 a singola dose nei pazienti ha indicato che il sesso, l’età, il peso o la razza non hanno effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione dell’oritavancina. L’aggiustamento del dosaggio non è richiesta in queste sottopopolazioni.
Orbactiv: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Orbactiv agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Orbactiv è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Orbactiv: dati sulla sicurezza
L’effetto avverso primario della somministrazione di oritavancina ai ratti e ai cani è stato un accumulo dose-correlato di granuli eosinofili nei macrofagi tissutali, comprendenti epatociti, cellule epiteliali corticali renali, cellule surrenali e macrofagi del sistema reticolo-endoteliale. La comparsa dei granuli eosinofili non si è verificata dopo la somministrazione della singola dose e non ha influito in modo significativo sulla funzione innata dei macrofagi in vitro ai livelli intracellulari anticipati da una singola dose di 1.200 mg.
Incrementi moderati dose-correlati degli enzimi epatici (alanina transaminasi e aspartato transaminasi) sono stati osservati nei ratti e nei cani e sono risultati reversibili all’interruzione del trattamento. I cambiamenti biochimici associati alla funzione renale, comprendenti riduzioni del peso specifico e del pH urinario, leggeri aumenti dell’azoto ureico nel sangue e sporadici incrementi della creatinina, erano presenti sia nel ratto che nel cane dopo il trattamento di due settimane. L’ematopoiesi extramidollare splenica è stata osservata nei ratti. Questo dato istopatologico era correlato all’ingrossamento e all’aumento del peso della milza. L’esposizione nei ratti al livello “senza effetti avversi osservabili” (NOAEL, no observed adverse effect level) è risultata da inferiore a solo leggermente superiore all’esposizione umana in base all’area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo (AUC).
Immediatamente dopo o poco dopo la somministrazione di oritavancina sia nei ratti che nei cani si sono verificate reazioni all’infusione di tipo istaminico. Queste reazioni sono state associate a mortalità a dosaggi inferiori nei ratti maschi piuttosto che nelle femmine negli studi a dose singola; le stesse differenze correlate al sesso non sono state tuttavia osservate in altre specie. Gli studi nei neonati di ratto e di cane per 30 giorni hanno dimostrato gli stessi effetti sui tessuti osservati negli animali adulti, inclusa la sensibilità alle reazioni all’infusione di tipo istaminico mediate dall’oritavancina. La mortalità è stata osservata nei neonati di ratto a livelli posologici leggermente inferiori rispetto ai ratti adulti.
Una batteria standard di test in vitro e in vivo sul potenziale genotossico non ha rivelato alcun risultato clinicamente rilevante. Non sono stati condotti studi a vita negli animali per valutare il potenziale cancerogeno dell’oritavancina.
Quando è stata somministrata per via endovenosa a dosi di un massimo di 30 mg/kg, l’oritavancina non ha influenzato la fertilità o la prestazione riproduttiva dei maschi o delle femmine di ratto. Gli studi nei ratti femmina e nelle coniglie gravide non indicano effetti nocivi diretti o indiretti relativamente alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale. Non sono emerse evidenze di trasferimento transplacentale dell’oritavancina nelle femmine di ratto gravide. L’esposizione nei ratti al livello “senza effetti avversi osservabili” (NOAEL) è risultata da inferiore a solo leggermente superiore all’esposizione umana in base all’area sotto la curva (AUC).
Dopo una singola infusione endovenosa nelle femmine di ratto che allattavano, l’oritavancina radiomarcata con 14C è stata escreta nel latte e assorbita dai cuccioli allattati.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Orbactiv: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Orbactiv
Orbactiv: interazioni
1.200 mg di oritavancina sulla farmacocinetica dell’S-warfarin dopo una singola dose. La farmacocinetica dell’S-warfarin è stata valutata dopo una singola dose da 25 mg di warfarin da solo, o somministrato allo stesso tempo o 24 o 72 ore dopo una singola dose da 1.200 mg di oritavancina. I risultati non hanno dimostrato alcun effetto dell’oritavancina su AUC e Cmax dell’S-warfarin.
Interazioni farmaco-test di laboratorio (vedere paragrafì 4.3 e 4.4)
L’oritavancina si lega a e previene l’azione dei reagenti fosfolipidici che attivano la coagulazione nei test di coagulazione di laboratorio comunemente utilizzati. Le concentrazioni ematiche di oritavancina a seguito di dosi da 1.200 mg possono produrre valori falsamente elevati per determinati test di laboratorio (vedere Tabella 1).
Tabella 1: Test di coagulazione soggetti all’effetto dell’oritavancina
| Test | Durata dell’interferenza |
|---|---|
| Tempo di protrombina (PT) | Fino a 12 ore |
| Rapporto internazionale normalizzato (INR) | Fino a 12 ore |
| Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) | Fino a 120 ore |
| Tempo di coagulazione attivato (ACT) | Fino a 24 ore |
Tempo di coagulazione con silice (SCT)
Tempo del veleno di vipera di Russell diluito (DRVVT)
Fino a 18 ore
Fino a 72 ore
Orbactiv: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Orbactiv: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
L’oritavancina altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Possono insorgere vertigini che possono avere un effetto sulla guida e sull’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco