Limbitryl (Amitriptlina Cloridrato + Clordiazepossido): sicurezza e modo d’azione
Limbitryl (Amitriptlina Cloridrato + Clordiazepossido) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Limbitryl è indicato nel trattamento di tutti gli stati depressivi con componente ansiosa, ivi incluse le frequenti forme “mascherate”. Le indicazioni di Limbitryl comprendono perciò i seguenti disturbi funzionali, nella misura in cui essi sono realmente di origine depressiva.
Manifestazioni psichiche della sindrome depressiva: distimia, ansia, agitazione, tensione, apatia, perdita di interesse.
Disturbi gastro-intestinali e cardio respiratori di origine depressiva: anoressia, sensazione di bolo faringeo, spasmi addominali, dolori epigastrici, dolori puntori in regione precordiale, disturbi pseudo-anginosi, fame d’aria.
Sindrome d’esaurimento a carattere depressivo nella donna: dolori lombari, irritabilità, stanchezza, tremori, agitazione.
Disturbi genito-urinari di origine depressiva. Cefalee di origine depressiva.
Disturbi del sonno di origine depressiva.
Limbitryl: come funziona?
Ma come funziona Limbitryl? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Limbitryl
Categoria farmacoterapeutica: Antidepressivi in associazione con psicolettici
Codice ATC: N06CA01
I due principi attivi di Limbitryl agiscono in modo complementare nel trattamento degli stati depressivi con marcata componente di ansia, indipendentemente dalla eziologia della depressione (endogena, neurotica, reattiva, organica).
L’amitriptilina, un antidepressivo triciclico, provoca una vivacizzazione dello stato d’animo e un miglioramento degli altri sintomi della depressione, anche se generalmente solo dopo diversi giorni di trattamento.
L’esatto meccanismo d’azione non è ancora completamente chiarito, ma si presume che l’effetto antidepressivo sia ottenuto principalmente inibendo la ricaptazione delle ammine biogene rilasciate nelle terminazioni coinvolte (ipotesi amminergica).
Già al momento della prima somministrazione il clordiazepossido – una benzodiazepina – eserciterà il suo
effetto sedativo, di protezione della sfera affettiva, e ansiolitico. Il meccanismo di azione caratteristico di questa classe di sostanze si basa principalmente su un potenziamento della inibizione neuronale mediata da acido gamma-ammino butirrico (GABA).
In questa combinazione, clordiazepossido riduce l’ansia, la tensione e l’agitazione – sintomi che, in particolare all’inizio del trattamento, spesso giocano un ruolo importante per il paziente che sta vivendo una sindrome depressiva.
Limbitryl: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Limbitryl, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Limbitryl
Assorbimento
L’amitriptilina è rapidamente assorbita dal tratto intestinale. Il picco della concentrazione plasmatica del principio attivo invariato si verifica entro circa 6 ore. In caso di sovradosaggio, l’assorbimento può essere rallentato a causa della inibizione della peristalsi. La biodisponibilità dell’amitriptilina arriva solo al 45%,ciò è attribuito ad un esteso metabolismo di primo passaggio nel fegato.
Dopo somministrazione orale di Limbitryl, il clordiazepossido è ben assorbito e quasi completamente disponibile a livello sistemico. Normalmente, i livelli di picco plasmatico vengono raggiunti entro circa 2-4 ore.
Distribuzione
Allo stato stazionario, il volume apparente di distribuzione arriva a 14 l/kg in caso di amitriptilina e di 0,3-0,4 l/kg per il clordiazepossido. Entrambi, amitriptilina e clordiazepossido si legano alle proteine plasmatice per circa il 95%. Amitriptilina e clordiazepossido così come i loro metaboliti passano la barriera ematoencefalica e quella placentare e in una certa misura arrivano nel latte materno.
Né per amitriptilina né per clordiazepossido e/o i loro metaboliti attivi, è stata stabilita una correlazione diretta tra la loro concentrazione nel plasma e l’effetto clinico. Dopo un trattamento terapeuticamente soddisfacente con le compresse Limbitryl per più di due settimane a dosi medie giornaliere di 50-80 mg di amitriptilina e 20-30 mg clordiazepossido, sono state misurate concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di 10-70 ng/ml per l’amitriptilina e di 200-1100 ng/ml per il clordiazepossido.
Biotrasformazione
Nel fegato, sia l’amitriptilina che il clordiazepossido sono soggetti a significativi processi di demetilazione e idrossilazione. Oltre al 10-idrossi nortriptilina e 10- idrossiamitriptilina, il principale metabolita farmacologicamente attivo della amitriptilina presente nel sangue è la nortriptilina.
Il clordiazepossido è metabolizzato principalmente nel suoi metaboliti farmacologicamente attivi: desmetilclordiazepossido, demoxepam e desmetildiazepam.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione di amitriptilina varia ampiamente, con una media di 15 ore. L’emivita media di eliminazione del clordiazepossido arriva a circa 10 ore. Circa il 5% di una dose di amitriptilina viene escreta nelle urine invariata, ma principalmente viene escreta sotto forma dei suoi metaboliti liberi o coniugati. Meno dell’1% di una dose di clordiazepossido è eliminato nelle urine come sostanza immodificata.
Cinetica in popolazioni speciali
Nei pazienti anziani e in pazienti con insufficienza epatica o renale, una o più funzioni farmacocinetiche e metaboliche possono essere compromesse. A seconda delle condizioni, la disponibilità di sostanze attive e metaboliti attivi e/o gli effetti farmacologici di una determinata dose di Limbitryl possono pertanto essere ridotti o ritardati o essere aumentati e/o prolungati.
Limbitryl: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Limbitryl agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Limbitryl è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Limbitryl: dati sulla sicurezza
In alcuni studi è stato osservato un aumento della mortalità fetale sia nei ratti che nei topi, ma in qualche misura questo fenomeno doveva essere attribuito anche a una tossicità a carico della madre.
Amitriptilina
Potenziale mutageno e cancerogeno
Amitriptilina è stata adeguatamente studiata per i suoi effetti mutageni. Gli studi condotti fino ad oggi non indicano alcun potenziale mutageno rilevante per il suo utilizzo. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine per determinare il potenziale cancerogeno.
Tossicità riproduttiva
Dopo la somministrazione di altissime dosi – in parte tossiche per la madre – studi di tossicità riproduttiva nei criceti e nei
conigli hanno mostrato effetti fetotossici e teratogeni. In caso di altri antidepressivi, gli esperimenti sugli animali indicano disturbi comportamentali nei figli esposti nel periodo prenatale. Nessuna di tali informazioni è stata segnalata per l’amitriptilina.
Clordiazepossido
Potenziale mutageno e cancerogeno
Studi con clordiazepossido in vivo e in vitro indicano chiaramente un effetto mutageno, tuttavia in sistemi di test simili sono stati ottenuti anche risultati negativi. La rilevanza dei risultati positivi non è al momento chiara.
Gli studi di cancerogenicità hanno mostrato una maggiore incidenza di tumori epatici nei topi trattati con dosaggi elevati – e qui principalmente negli animali maschi – mentre tale aumento del tasso di incidenza di tumori non è stata osservata nel ratto.
Tossicità riproduttiva
Osservazioni disponibili negli esseri umani non hanno portato a chiare indicazioni per un effetto teratogeno; tuttavia, in studi sperimentali su animali sono state osservate modifiche del tratto urogenitale, anomalie polmonari e malformazione del cranio (esencefalia, palatoschisi), così come disturbi comportamentali nella prole e cambiamenti neurochimici.
Il rischio di malformazione con la somministrazione di dosi terapeutiche di benzodiazepine nella prima fase della gravidanza sembra essere basso, anche se alcuni studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di insorgenza di palatoschisi e ci sono alcuni casi di malformazioni e ritardo mentale dei bambini esposti nel periodo prenatale dopo overdose e avvelenamento da clordiazepossido.
Clordiazepossido attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno. Rispetto ai valori dell’adulto, il tempo di emivita nei neonati è maggiore di circa il 20%.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Limbitryl: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Limbitryl
Limbitryl: interazioni
l può aumentare l’effetto sedativo di altri medicinali ad attività centrale.
L’assunzione concomitante di alcool va evitata. L’effetto sedativo di Limbitryl può essere aumentato, quando il medicinale è assunto congiuntamente ad alcool. Ciò influenza negativamente la capacità di guidare o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7).
La somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici (come l’amitriptilina) e dei medicinali di seguito elencati può avere i seguenti effetti:
| Agenti alfa e beta adrenergici ad | Potenziamento degli effetti |
|---|
|
azione diretta (per es.: noradrenalina, adrenalina, isoprenalina) |
adrenergici e aumento del rischio di aritmia. |
|---|---|
| Agenti anticolinergici |
Potenziamento degli effetti anticolinergici. Possono essere intensificati ad un grado pericoloso gli effetti indesiderati anticolinergici di altri farmaci (come fenotiazina, agenti anticolinergici usati per trattamento del morbo di Parkinson, antistaminici, e aloperidolo). |
| Oppioidi |
L’uso concomitante di medicinali sedativi quali le benzodiazepine o correlati ad esse quali Limbitryl con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo aggiuntivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento devono essere limitate. (vedere paragrafo 4.4). |
| MAO inibitori, non selettivi e inibitori selettivi MAO-A | Rischio di "sindrome serotoninergica" (vedere paragrafo 4.3), crisi ipertensiva e ipertermia. |
| Agenti neurolettici |
Cross-inibizione del metabolismo. Potenziamento degli effetti indesiderati sia degli antidepressivi triciclici che degli agenti neurolettici. Rischio di prolungamento dell’intervallo QT e aritmia. |
| Levodopa |
In rari casi, sono stati riportati effetti indesiderati (tra cui |
| ipertensione e discinesia) con l’uso concomitante di antidepressivi triciclici e prodotti a base di Levodopa. | |
|---|---|
| Agenti ad azione centrale, come alcool, antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici anestetici generali e antistaminici sedativi |
Potenziamento dell’effetto deprimente centrale di questi agenti. Tra gli altri, vi è il rischio di depressione respiratoria. Ciò può anche influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7). Nel caso di analgesici narcotici può verificarsi un incremento dell’euforia portando anche ad un aumento della dipendenza psichica. |
| Cimetidina |
Intensificazione degli effetti indesiderati degli antidepressivi. Inibizione del metabolismo del clordiazepossido. |
| Metilfenidato | Possibile inibizione del metabolismo degli antidepressivi triciclici, con aumento della pressione arteriosa in caso di trattamento concomitante. |
| Agenti antistaminici |
Aumento degli effetti sedativi degli antistaminici. La cosomministrazione può aumentare gli effetti collaterali di amitriptilina. |
| Contraccettivi orali, estrogeni |
Riduzione della risposta antidepressiva e/o tossicità dell’amitriptilina. Possibile potenziamento/prolungamento degli effetti del clordiazepossido per inibizione metabolica. |
| Antiepilettici: barbiturici, carbamazepina, fenitoina |
Gli antidepressivi triciclici possono ridurre la soglia convulsiva dei barbiturici e di altri antiepilettici. Per contro, questi ultimi possono ridurre le concentrazioni sieriche di amitriptilina, anche mediante un meccanismo di induzione enzimatica (per es.: fenitoina). |
| Cisapride | Prolungamento dell’intervallo QT e rischio aumentato di aritmia e disturbi della conduzione. |
| Agenti antiaritmici (ad esempio chinidina) |
Rischio di prolungamento dell’intervallo QT, altri disturbi della conduzione ed aritmia. La cosomministrazione non è raccomandata. |
| Inibitori della proteasi del virus dell’HIV |
Rischio di aumento dei livelli plasmatici degli antidepressivi triciclici. |
| Anticoagulanti | Amitriptilina può aumentare il tempo di protrombina dei pazienti che assumono anticoagulanti. |
| Ormoni tiroidei e preparati tireostatici |
Aumento degli effetti degli antidepressivi triciclici. Aumentato rischio di tossicità cardiovascolare ed aritmia (vedere paragrafo 4.4). |
| Disulfiram |
Potenziamento/prolungamento degli effetti del clordiazepossido |
| per inibizione metabolica. | |
|---|---|
| Agenti miorilassanti | Potenziamento degli effetti miorilassanti. |
| Sodio valproato e valpromide |
Aumento della concentrazione di amitriptilina nel plasma. Si raccomanda il monitoraggio clinico. |
Inibitori del CYP 450 3A4
In pazienti che assumono medicinali contenenti fentanil può verificarsi una sindrome serotoninergica. L’assunzione di Limbitryl prima di medicinali contenenti fentanil deve essere discussa con il medico (vedere paragrafo 4.4).
Limbitryl: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Limbitryl: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
i Limbitryl può causare sedazione, amnesia, ridotta capacità di concentrazione e alterazione della funzione muscolare. Pertanto, può influenzare negativamente la capacità di guidare e di usare macchinari, in particolare se assunto in combinazione con alcol. Se la durata del sonno è stata insufficiente, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere Paragrafo 4.5).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco