Imukin (Interferone Gamma 1B): sicurezza e modo d’azione
Imukin (Interferone Gamma 1B) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
IMUKIN è indicato per la riduzione della frequenza di infezioni gravi nei pazienti affetti da malattia granulomatosa cronica (CGD) (vedere anche paragrafo 4.4).
IMUKIN è indicato per la riduzione della frequenza di infezioni gravi nei pazienti affetti da osteopetrosi grave, maligna (vedere anche paragrafì 4.4 e 5.1).
Imukin: come funziona?
Ma come funziona Imukin? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Imukin
Categoria farmacoterapeutica: Immunostimolanti, Citochine ed immunomodulatori, Codice ATC: L03A B03
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Gli interferoni sono una famiglia di proteine funzionalmente correlate sintetizzate da cellule eucariote in risposta a virus e ad una varietà di stimoli biologici e sintetici. Il reale meccanismo d’azione dell’interferone gamma-1b nella CGD non è ancora conosciuto. I risultati correlati alla produzione dell’anione superossido sono inequivocabili. Ad ogni modo, si presume che l’interferone gamma-1b aumenti la citotossicità dei macrofagi intensificando la respirazione cellulare attraverso la produzione di metaboliti tossici dell’ossigeno capaci di mediare la distruzione di microrganismi intracellulari. L’interferone gamma aumenta l’espressione di HLA-DR sui macrofagi e l’espressione del recettore Fc dando luogo ad una aumentata citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente.
Efficacia e sicurezza clinica
In uno studio clinico controllato verso placebo in 128 pazienti affetti da malattia granulomatosa cronica, IMUKIN ha dimostrato di ridurre la frequenza di infezioni gravi durante il periodo di trattamento di
12 mesi del 77% nei pazienti trattati con IMUKIN rispetto al 30% nei pazienti trattati con placebo (p=0,0006). La gran parte di tali pazienti ha ricevuto anche una terapia di profilassi antimicrobica.
Sono stati raccolti dati di sicurezza ed efficacia di IMUKIN da 4 studi post-marketing non controllati condotti su 37 pazienti con CGD di età inferiore a 3 anni e da 2 studi successivi di sorveglianza post- marketing. La percentuale di infezioni gravi per anno-paziente in questo gruppo non controllato era simile alla percentuale osservata nei gruppi trattati con IMUKIN negli studi controllati.
Nell’osteopetrosi grave, maligna (malattia ereditaria caratterizzata da un difetto degli osteoclasti che porta ad un’iperplasia dell’osso e ad un insufficiente metabolismo ossidativo dei fagociti), è stato osservato in situ un miglioramento della produzione di superossido da parte dei fagociti correlato al trattamento.
In uno studio controllato randomizzato condotto su 16 pazienti con osteopetrosi grave, maligna, IMUKIN in associazione a calcitriolo ha dimostrato di ridurre la frequenza di infezioni gravi rispetto al calcitriolo in monoterapia. In un’analisi che ha combinato i dati di due studi clinici, 19 pazienti su 24 trattati con
IMUKIN in associazione con o senza calcitriolo per almeno 6 mesi mostravano un volume trabecolare osseo ridotto rispetto al valore basale. La rilevanza clinica di questa riduzione osservata nei pazienti trattati con IMUKIN rispetto al gruppo di controllo non può essere stabilita.
Imukin: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Imukin, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Imukin
Assorbimento
In seguito a somministrazione sottocutanea di una dose singola di IMUKIN pari a 0,05 mg/m2 in maschi sani, il picco medio della concentrazione plasmatica (Cmax) pari a 631 pg/mL (CV = 33,82%) di interferone gamma-1b è stato osservato dopo un periodo di tempo medio (tmax) di 8 ore (CV= 23,99%), con un valore medio di area sotto la curva (AUC0-?) pari a 8,3 ng h/mL. In pazienti oncologici sono state osservate un’esposizione (dose normalizzata) comparabile e un aumento dell’AUC proporzionale alla dose oltre il range di dose 0,1 – 0,5 mg/m2. La somministrazione i.m. ha mostrato picchi di concentrazione plasmatica dopo 4 ore circa. La frazione apparente di farmaco assorbito dopo iniezione i.m. o s.c. era maggiore di 89%. È stata dimostrata proporzionalità alla dose dopo somministrazione e.v. e i.m. di dosi comprese tra 0,1 mg/m² e 2,5 mg/m² e dopo somministrazione s.c. tra 0,1 mg/m² e 0,5 mg/m².
Distribuzione
Il volume di distribuzione allo stato stazionario è compreso tra 10,9 e 47,93 L in seguito a somministrazione in bolo e.v. o s.c. In soggetti sani di sesso maschile non c’è stato accumulo di interferone gamma-1b dopo 12 iniezioni giornaliere consecutive di 0,1 mg/m2. Il valore medio del tempo medio di permanenza (MRT) dopo somministrazione s.c. nell’intervallo 0,1-0,5 mg/m² è 10,95 h (D.S. ± 2,40 h).
Eliminazione
Il metabolismo degli interferoni clonati rientra nel naturale processamento delle proteine. In seguito a somministrazione di 0,1 mg/m2 per via e.v., i.m. o s.c., interferone gamma-1b non è stato rilevato nelle urine di maschi sani.
Studi in vitro di perfusione epatica e renale dimostrano che il fegato ed i reni sono in grado di eliminare l’interferone gamma-1b perfuso. Studi preclinici in animali nefrotomizzati hanno dimostrato una riduzione della clearance di interferone gamma-1b dal sangue; tuttavia, la precedente nefrotomia non ha prevenuto l’eliminazione. Il valore medio della clearance apparente dopo somministrazione s.c. di dose singola compresa nell’intervallo 0,1-0,5 mg/m² è stato pari a 2,87 L/min (D.S. ± 1,48).
Imukin: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Imukin agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Imukin è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Imukin: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione, tollerabilità locale e sensibilizzazione cutanea.
Si è osservata un’aumentata incidenza di aborti in primati gravide, che hanno ricevuto il medicinale a dosi molto più alte rispetto a quelle raccomandate per l’uomo.
L’interferone gamma ha causato un’aumento dell’apoptosi nell’utero e nella placenta di ratti e nelle cellule del citotrofoblasto umano. E’ stata osservata teratogenicità nei topi a dosi inferiori rispetto alla dose per l’uomo. Non è stata osservata teratogenicità nei ratti e nei primati a dosi fino a 100 volte la dose per l’uomo.
La somministrazione di dosi molto alte di interferone gamma a topi maschi giovani ha portato ad un peso ridotto di epididimo e testicoli, ridotta conta spermatica, anormalità dello sperma e riduzione della performance nell’accoppiamento e della fertilità. Questi effetti non sono considerati rilevanti per l’utilizzo nell’uomo alle dosi indicate.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Imukin: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Imukin
Imukin: interazioni
IMUKIN non riduce l’efficacia degli antibiotici o dei glucocorticoidi nei pazienti affetti da CGD o osteopetrosi grave, maligna.
Le interazioni farmacologiche rilevate con IMUKIN sono simili a quelle osservate con altri interferoni in studi sugli animali.
In teoria è possibile che medicinali epatotossici e/o nefrotossici possano avere effetti sulla clearance di IMUKIN. Inoltre non sono noti gli effetti di medicinali antinfiammatori, FANS, teofillina, immunosoppressori e citostatici sugli effetti cellulari acuti di IMUKIN e sui suoi effetti terapeutici nei pazienti affetti da CGD o osteopetrosi grave, maligna quando questi medicinali siano somministrati cronicamente in concomitanza. La somministrazione concomitante di preparazioni a base di proteine sieriche eterologhe o di preparazioni immunologiche (ad es. vaccini) può aumentare l’immunogenicità di IMUKIN (vedere paragrafo 4.4).
IMUKIN può potenzialmente prolungare l’emivita di medicinali somministrati in concomitanza che vengono metabolizzati dal sistema citocromo P-450.
L’uso concomitante di medicinali aventi effetti neurotossici (compresi gli effetti sul sistema nervoso centrale), ematotossici, mielo-soppressivi o cardiotossici può aumentare la tossicità degli interferoni in questi sistemi.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Imukin: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Imukin: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia i pazienti devono essere avvisati che durante il trattamento possono manifestare effetti indesiderati come senso di affaticamento, convulsioni, stato di confusione, disorientamento o allucinazioni. Pertanto si deve raccomandare cautela quando si guidi un veicolo o si utilizzi un macchinario.
Se i pazienti manifestano uno qualsiasi di questi eventi, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare o utilizzare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco