Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile (Ondansetrone Cloridrato Diidrato): sicurezza e modo d’azione
Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile (Ondansetrone Cloridrato Diidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Emistop 2mg/ml soluzione iniettabile è indicato per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia e radioterapia citotossica e per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito post-operatori (PONV).
Popolazione pediatrica:
Ondansetrone è indicato per il trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia (CINV) nei bambini di età ? di 6 mesi, e per la prevenzione e il trattamento di PONV nei bambini di età ? di 1 mese.
Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile: come funziona?
Ma come funziona Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile
Gruppo farmacoterapeutico: Antiemetici e antinausea. Antagonisti della serotonina (5HT3). Codice ATC: A04AA01
L’ondansetrone è un potente antagonista, altamente selettivo del recettore 5HT3. La sua precisa modalità di azione nel controllo della nausea e del vomito non è nota.
Gli agenti chemioterapici e radioterapici possono causare il rilascio di 5HT nell’intestino tenue provocando il riflesso del vomito, attivando gli afferenti vagali attraverso i recettori 5HT3.
L’ondansetrone blocca l’inizio di questo riflesso. L’attivazione degli afferenti vagali può anche causare un rilascio di 5HT nell’area postrema, situata sul pavimento del quarto ventricolo, e ciò può promuovere anche l’emesi attraverso un meccanismo centrale. Pertanto, l’effetto dell’ondansetrone nel trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia e da radioterapia citotossica è probabilmente dovuto all’antagonismo dei recettori 5HT3 sui neuroni localizzati sia nel sistema nervoso periferico che in quello centrale.
I meccanismi di azione nella nausea e nel vomito post-operatori non sono noti ma potrebbero essere entrambi riconducibili ai citotossici.
In uno studio farmaco-psicologico, condotto su volontari, l’ondansetrone non ha mostrato un effetto sedativo.
L’ondansetrone non altera le concentrazioni plasmatiche di prolattina.
Il ruolo dell’ondansetrone nel vomito indotto da oppiacei non è stato ancora stabilito.
Popolazione pediatrica
CINV
L’efficacia di ondansetrone nel controllo del vomito e della nausea indotta dalla chemioterapia per trattare il cancro è stata valutata in uno studio in doppio cieco, randomizzato in 415 pazienti di età compresa da 1 a 18 anni (S3AB3006). Nei giorni di chemioterapia, i pazienti hanno ricevuto ondansetrone 5 mg/m2 per via endovenosa + ondansetrone 4 mg per via orale dopo 8-12 ore o ondansetrone 0,45 mg/kg per via endovenosa + placebo per via orale dopo 8-12 ore. Nel post- chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 3 giorni. Il completo controllo del vomito nel giorno peggiore della chemioterapia è stato del 49% (5 mg/m2 per via endovenosa + ondansetrone 4 mg per via orale) e del 41% (0,45 mg / kg per via endovenosa + placebo per via orale). Nel post-chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di sciroppo di ondansetrone due volte al giorno per 3 giorni.
Uno studio in doppio cieco randomizzato controllato con placebo (S3AB4003) condotto in 438 pazienti di età da 1 a 17 anni ha dimostrato il completo controllo del vomito nel giorno peggiore della chemioterapia in:
73% dei pazienti quando ondansetrone è stato somministrato per via endovenosa al dosaggio di 5 mg/m2 insieme con 2-4 mg di desametasone per via orale
71% dei pazienti quando ondansetrone è stato somministrato come sciroppo alla dose di 8 mg + 2-4 mg di desametasone per via orale nei giorni della chemioterapia.
Nel post-chemioterapia entrambi i gruppi hanno ricevuto 4 mg di ondansetrone sciroppo due volte al giorno per 2 giorni.
L’efficacia di ondansetrone in 75 bambini dai 6 ai 48 mesi è stata valutata in uno studio a singolo braccio, aperto, non comparativo (S3A40320). Tutti i bambini hanno ricevuto tre dosi da 0,15 mg / kg di ondansetrone per via endovenosa, somministrate 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia e poi a quattro e otto ore dopo la prima dose. Il controllo completo del vomito è stato ottenuto nel 56% dei pazienti.
Un altro studio a singolo braccio in aperto, non comparativo (S3A239) ha valutato l’efficacia di una dose per via endovenosa di 0,15 mg / kg di ondansetrone seguita da due dosi orali di ondansetrone 4 mg nei bambini di età < di 12 anni e 8 mg per i bambini di età ? di 12 anni (totale numero di bambini n = 28). Il completo controllo del vomito è stato raggiunto nel 42% dei pazienti.
PONV
L’efficacia di una singola dose di ondansetrone nella prevenzione della nausea e del vomito postoperatorio è stata studiata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo in 670 bambini di età da 1 a 24 mesi (età post-concezionale? 44 settimane, peso ? 3 kg). I soggetti inclusi nello studio dovevano sottoporsi a chirurgia elettiva in anestesia generale ed hanno avuto assegnato uno status ASA ? III. Una singola dose di ondansetrone di 0,1 mg / kg è stata somministrata entro cinque minuti dall’induzione dell’anestesia. La proporzione di soggetti che hanno avuto almeno un episodio di vomito durante il periodo di valutazione di 24 ore (ITT) è stata maggiore nei pazienti trattati con placebo rispetto a quelli che hanno ricevuto ondansetrone (28% vs 11%, p <0,0001).
Quattro studi in doppio cieco, controllati con placebo sono stati effettuati in 1469 pazienti di sesso maschile e femminile (dai 2 ai 12 anni) sottoposti ad anestesia generale. I pazienti sono stati randomizzati a dosi singole per via endovenosa di ondansetrone (0,1 mg / kg per i pazienti pediatrici con peso 40 kg o inferiore e 4 mg per pazienti pediatrici di peso superiore a 40 kg; numero di pazienti = 735) o placebo (numero di pazienti = 734 ). Il farmaco in studio è stato somministrato almeno per 30 secondi, immediatamente prima o dopo l’induzione dell’anestesia. L’ondansetrone è stato significativamente più efficace del placebo nel prevenire la nausea e il vomito. I risultati di questi studi sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3 Prevenzione e trattamento del PONV in pazienti pediatrici – Risposta al trattamento nell’arco di 24 ore
| Studio | Endpoint | Ondansetrone % | Placebo % | valore p |
| S3A380 | CR | 68 | 39 | ≤0.001 |
| S3GT09 | CR | 61 | 35 | ≤0.001 |
| S3A381 | CR | 53 | 17 | ≤0.001 |
| S3GT11 | no nausea | 64 | 51 | 0.004 |
| S3GT11 | no vomito | 60 | 47 | 0.004 |
CR= nessun episodio di vomito, soccorso o ritiro
Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile
Le proprietà farmacocinetiche di ondansetrone restano immutate a dosi ripetute.
Non è stata determinata una diretta correlazione tra la concentrazione plasmatica e l’effetto antiemetico.
Assorbimento
A seguito di somministrazione orale, l’ondansetrone è passivamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale ed è sottoposto a metabolismo di primo passaggio (biodisponbilità di circa il 60%). Il picco delle concentrazioni plasmatiche di circa 30 ng/ml viene raggiunto approssimativamente 1,5 ore dopo una dose di 8 mg. Per dosi superiori a 8 mg l’aumento dell’esposizione sistemica all’ondansetrone con l’aumentare della dose è più grande di un aumento proporzionale; ciò può essere riferito, a dosi orali superiori ad una riduzione del metabolismo di primo passaggio. La biodisponibilità, a seguito di somministrazione orale, è leggermente aumentata dalla presenza di cibo, ma non è alterata da antiacidi.
Un’infusione endovenosa di 4 mg di ondansetrone somministrata nell’arco di 5 minuti determina picchi di concentrazioni plasmatiche di circa 65 ng/ml. In seguito a somministrazione intramuscolare di ondansetrone, sono raggiunte concentrazioni plasmatiche di circa 25ng/ml entro 10 minuti dall’iniezione.
Distribuzione
La disponibilità di ondansetrone in seguito a dose orale, intramuscolare (IM) o endovenosa (EV) è simile con un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 140 L. Dopo somministrazione IM e EV di ondansetrone viene raggiunta esposizione sistemica equivalente.
Ondansetrone non è altamente legato alle proteine (70-76%).
Metabolismo
Escrezione
Meno del 5% della dose assorbita è escreta immodificata nelle urine. L’emivita terminale è di circa 3 ore.
Popolazione speciale di pazienti
Bambini ed adolescenti (1 mese – 17 anni)
Nei pazienti pediatrici di età da 1 a 4 mesi (n = 19) sottoposti a intervento chirurgico, la clearance normalizzata per peso corporeo è stata di circa il 30% più lenta di quella in pazienti di età da 5 a 24 mesi (n = 22), ma paragonabile a quella di pazienti dai 3 ai 12 anni. L’emivita nella popolazione di pazienti di età da 1 a 4 mesi è stata mediamente di 6,7 ore rispetto al 2,9 ore per i pazienti tra 5-24 mesi e 3-12 anni di età. Le differenze nei parametri di farmacocinetica nella popolazione di pazienti da 1 a 4 mesi possono essere spiegate in parte dalla più alta percentuale di acqua corporea totale presente nei neonati e nei bambini e da un maggior volume di distribuzione per farmaci solubili in acqua come ondansetrone.
Nei pazienti pediatrici dai 3 ai 12 anni sottoposti a chirurgia elettiva in anestesia generale, i valori assoluti sia della clearance che del volume di distribuzione di ondansetrone erano ridotti rispetto ai valori nei pazienti adulti. I valori di entrambi i parametri, aumentati in modo lineare con il peso e con i 12 anni di età, si sono avvicinati a quelli dei giovani adulti. Quando i valori della clearance e del volume di distribuzione sono stati normalizzati per il peso corporeo, i valori di questi parametri sono risultati simili tra le diverse popolazioni di età. L’uso del dosaggio basato sul peso compensa le variazioni legate all’età ed è efficace nel normalizzare l’esposizione sistemica nei pazienti pediatrici.
E’ stata effettuata un’analisi farmacocinetica di popolazione su 428 soggetti (pazienti oncologici, pazienti sottoposti a chirurgia e volontari sani) di età compresa tra 1 mese a 44 anni dopo somministrazione endovenosa di ondansetrone. Sulla base di questa analisi, l’esposizione sistemica (AUC) di ondansetrone dopo somministrazione orale o endovenosa nei bambini e negli adolescenti era paragonabile a quella degli adulti, con l’eccezione dei bambini di età da 1 a 4 mesi. Il volume era correlato all’età ed era più basso negli adulti che nei neonati e nei bambini. La clearance è stata collegata al peso, ma non all’età, con l’eccezione dei bambini di età da 1 a 4 mesi. E’ difficile concludere se vi sia stata un’ulteriore riduzione della clearance legata all’età nei bambini da 1 a 4 mesi o semplicemente se vi sia stata una variabilità intrinseca a causa del basso numero di soggetti studiati in questa fascia d’età. Poiché i pazienti con meno di 6 mesi di età riceveranno solo una singola dose nel trattamento di PONV è probabile che una clearance ridotta possa essere clinicamente non rilevante.
Pazienti anziani
Studi su volontari anziani sani hanno mostrato lievi aumenti età-correlati sia nella biodisponibilità orale (65%) che nell’emivita (5 ore).
In pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina di 15-60 ml/min), sia la clearance sistemica che il volume di distribuzione sono ridotti in seguito a somministrazione endovenosa dell’ondansetrone, avendo come risultato un leggero ma non clinicamente significativo aumento dell’emivita di eliminazione (5,4 ore). Uno studio condotto su pazienti con una insufficienza renale grave, per i quali era richiesta una regolare emodialisi (dialisi confrontato con pazienti in dialisi) ha mostrato che la farmacocinetica dell’ondansetrone era essenzialmente immutata a seguito di somministrazione endovenosa.
Insufficienza epatica
In pazienti con insufficienza epatica grave, a seguito di somministrazione orale, endovenosa o intramuscolare, la clearance sistemica dell’ondansetrone risulta marcatamente ridotta con un prolungamento dell’emivita di eliminazione (15-32 ore) e una biodisponibilità orale che si avvicina al 100% a causa di un ridotto metabolismo pre-sistemico.
Differenze legate al sesso
Sono state dimostrate differenze legate al sesso nella disposizione dell’ondansetrone; nelle donne è stato riscontrato un maggiore tasso e una maggiore estensione dell’assorbimento a seguito di una dose orale e una clearance sistemica e un volume di distribuzione ridotti (in base al peso).
Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile: dati sulla sicurezza
I dati preclinici, basati sugli studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno, non hanno rilevato alcun rischio particolare per gli esseri umani. L’ondansetrone e i suoi metaboliti si accumulano nel latte dei ratti: il rapporto latte/plasma è stato di 5,2:1.
Uno studio sui canali ionici clonati da cuore umano ha dimostrato che ondansetrone può potenzialmente influenzare la ripolarizzazione cardiaca attraverso il blocco dei canali hHERG del potassio.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile
Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile: interazioni
Effetti di ondansetrone su altre specialità medicinali
Non ci sono evidenze che l’ondansetrone induca o inibisca il metabolismo di altri farmaci comunemente ad esso co-somministrati. Studi specifici hanno mostrato che l’ondansetrone non interagisce con alcool, temazepam, furosemide, tramadolo, alfentanil, propofol e tiopental.
I dati provenienti da studi limitati indicano che l’ondansetrone può ridurre l’effetto analgesico del tramadolo.
Effetti di altri prodotti medicinali su ondansetrone
L’uso di ondansetrone con farmaci che prolungano l’intervallo QT può causare un ulteriore prolungamento dell’intervallo QT.
L’uso concomitante di ondansetrone con farmaci cardiotossici (es. antracicline) può aumentare il rischio di aritmie (paragrafo 4.4).
Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Emistop 2 mg/ml soluzione iniettabile non compromette la capacità di guidare ed usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco