Darilin 450 mg compresse rivestite con film (Valganciclovir Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Darilin 450 mg compresse rivestite con film (Valganciclovir Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Darilin è indicato per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti con sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS).
Darilin è indicato per la prevenzione della malattia da CMV in pazienti CMV negativi, sottoposti a trapianto di organo solido da donatore CMV positivo.
Darilin 450 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Darilin 450 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Darilin 450 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della transcrittasi inversa, codice ATC: J05A B14.
Meccanismo d’azione
Valganciclovir è un L-estere valilico (profarmaco) del ganciclovir. Dopo somministrazione orale il valganciclovir è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dalle esterasi intestinali ed epatiche. Ganciclovir è un analogo sintetico della 2’-deossiguanosina che inibisce la replicazione di herpes virus in vitro e in vivo. I virus umani sensibili includono il citomegalovirus (HCMV), herpes simplex 1 e 2 (HSV 1 e 2), herpes virus umani -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), Epstein-Barr virus (EBV), varicella-zoster virus (VZV) e virus dell’epatite B (HBV).
Nelle cellule infettate dal CMV il ganciclovir è inizialmente fosforilato a ganciclovir monofosfato per mezzo della protein chinasi virale, pUL97. Un’ulteriore fosforilazione per mezzo delle chinasi cellulari porta alla formazione di ganciclovir trifosfato che viene metabolizzato lentamente a livello intracellulare. Il metabolismo trifosfato è stato verificato dopo rimozione del ganciclovir extracellulare in cellule infette da HSV e da HCMV con emivita rispettivamente di 18 ore e tra 6 e 24 ore. Dato che la fosforilazione è in gran parte dipendente dalla chinasi virale, la fosforilazione del ganciclovir avviene principalmente nelle cellule infette dal virus.
L’attività virustatica del ganciclovir è dovuta all’inibizione della sintesi del DNA virale attraverso: (a) l’inibizione competitiva dell’incorporazione della deossiguanosina trifosfato nel DNA per mezzo della DNA polimerasi e (b) l’incorporazione del ganciclovir trifosfato nel DNA virale che provoca l’interruzione o una notevole limitazione dell’allungamento ulteriore di DNA virale.
Attività antivirale
L’attività anti-virale in vitro misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV è compresa tra 0,08 ?M (0,02 ?g/ml) e 14 ?M (3,5 ?g/ml).
L’effetto clinico antivirale di Darilin è stato dimostrato nel trattamento di pazienti con AIDS con retinite da CMV di nuova diagnosi. Il rilascio del CMV nelle urine è risultato diminuito dal 46 % (32/69) riscontrato nei pazienti all’inizio dello studio fino al 7 % (4/55) ottenuto nei pazienti dopo quattro settimane di trattamento con Darilin.
Efficacia e sicurezza clinica
Trattamento della retinite da CMV:
In uno studio, pazienti con retinite da CMV di nuova diagnosi sono stati randomizzati a una terapia di induzione sia con Darilin 900 mg due volte al giorno che con ganciclovir 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. La proporzione di pazienti con progressione fotografica della retinite da CMV alla 4a settimana è risultata paragonabile nei due gruppi di trattamento, 7/70 e 7/71 pazienti con progressione nel gruppo ganciclovir e.v. e nel gruppo valganciclovir rispettivamente.
Dopo trattamento di induzione, tutti i pazienti nello studio hanno ricevuto un trattamento di mantenimento con Darilin alla dose di 900 mg una volta al giorno. Il tempo medio (mediano) dalla randomizzazione alla progressione di retinite da CMV nel gruppo trattato con Darilin prima in induzione e poi in mantenimento è risultato pari a 226 (160) giorni, mentre nel gruppo trattato con ganciclovir per via endovenosa in induzione e poi in mantenimento con Darilin è risultato pari a 219
(125) giorni.
Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto:
È stato condotto uno studio clinico in doppio cieco, double dummy, di confronto con farmaco attivo in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, epatico e renale (nello studio non sono stati inclusi pazienti sottoposti a trapianto polmonare e gastrointestinale) ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-) che hanno ricevuto Darilin (900 mg una volta al giorno) o ganciclovir per via orale (1000 mg tre volte al giorno) entro 10 giorni dal ricevimento del trapianto fino a 100 giorni dopo il trapianto. L’incidenza della malattia da CMV (sindrome da CMV + malattia invasiva tissutale) è stata, durante i primi 6 mesi post-trapianto, del 12,1 % nel braccio con Darilin (n=239) verso il 15,2 % nel braccio con ganciclovir orale (n=125). La grande maggioranza dei casi si è verificata in seguito alla cessazione della profilassi (dopo il giorno 100), e i casi nel braccio con valganciclovir si sono manifestati mediamente più tardi rispetto a quelli nel braccio con ganciclovir orale. L’incidenza del rigetto acuto nei primi 6 mesi è stata del 29,7 % nei pazienti randomizzati a valganciclovir in confronto al 36,0 % nel braccio con ganciclovir orale. L’incidenza della perdita dell’organo trapiantato, che ha interessato lo 0,8 % dei pazienti, è stata equivalente nei due bracci.
È stato condotto uno studio clinico in doppio cieco verso placebo in 326 pazienti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-) per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’estensione della profilassi con Darilin per la malattia da CMV da 100 a 200 giorni dopo il trapianto. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere Darilin compresse (900 mg una volta al giorno) entro 10 giorni dal trapianto, sia fino a 200 giorni post-trapianto sia fino a 100 giorni post- trapianto seguiti da 100 giorni di placebo.
La proporzione dei pazienti che hanno sviluppato la malattia da CMV nei primi 12 mesi dopo il trapianto è indicata nella tabella sottostante.
Percentuale di pazienti sottoposti a trapianto di rene con malattia da CMV1, popolazione ITT a 12 mesiA
|
Valganciclovir 900 mg una volta al giorno 100 giorni (N = 163) |
Valganciclovir 900 mg una volta al giorno 200 giorni (N = 155) |
Differenze tra i gruppi di trattamento | |
|---|---|---|---|
| Pazienti con malattia da CMV | 71 (43.6%) | 36 (23.2%) | 20.3% |
| confermata o presunta2 | [35.8% ; 51.5%] | [16.8% ; 30.7%] | [9.9% ; 30.8%] |
| Pazienti con malattia da CMV | 60 (36.8%) | 25 (16.1%) | 20.7% |
| confermata | [29.4% ; 44.7%] | [10.7% ; 22.9%] | [10.9% ; 30.4%] |
1 La malattia da CMV è definita sia come sindrome da CMV sia come infezione tissutale da CMV. 2 La malattia da CMV confermata è un caso clinicamente confermato di malattia da CMV. Si considerano pazienti con malattia presunta da CMV se non c’è stata valutazione alla 52a settimana e non c’è stata conferma di malattia da CMV prima di tale momento.
A I risultati riscontrati fino a 24 mesi sono stati in linea con quelli a 12 mesi: la malattia da CMV confermata o presunta è stata del 48% nel braccio di trattamento di 100 giorni verso il 34.2% nel braccio di trattamento di 200 giorni; la differenza tra i due gruppi di trattamento era del 14.3% [3.2 %; 25.3%].
Un numero significativamente minore di pazienti ad alto rischio, che hanno subito trapiantato di rene, hanno sviluppato la malattia da CMV in seguito alla profilassi per CMV con Darilin fino a 200 giorni dopo il trapianto rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la profilassi per CMV con Darilin fino a 100 giorni dopo il trapianto.
Sia la percentuale di sopravvivenza dell’organo trapiantato che l’incidenza del rigetto acuto confermato da biopsia è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento. La percentuale di sopravvivenza dell’organo trapiantato a 12 mesi post-trapianto è stata del 98.2% (160/163) per il regime posologico da 100 giorni e 98.1% (152/155) per il regime posologico da 200 giorni. Fino a 24 mesi post-trapianto sono stati segnalati altri quattro casi di perdita dell’organo trapiantato, tutti nel gruppo di trattamento da 100 giorni. L’incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia a 12 mesi post- trapianto è stata del 17.2% (28/163) per il regime posologico da 100 giorni e di 11.0% (17/155) per il regime posologico da 200 giorni. Fino a 24 mesi post-trapianto, un caso aggiuntivo è stato segnalato nel gruppo di trattamento da 200 giorni.
Resistenza virale
In seguito alla somministrazione cronica di valganciclovir si possono sviluppare virus resistenti a ganciclovir per mezzo della selezione di mutazioni del gene della chinasi virale (UL97) responsabile della monofosforilazione di ganciclovir e/o del gene della polimerasi virale (UL54). In isolati clinici, sette sostituzioni usuali a carico del gene UL97, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sono le sostituzioni associate alla resistenza a ganciclovir più frequentemente riportate. Virus contenenti mutazioni a livello del gene UL97 sono resistenti al solo ganciclovir, mentre virus con la mutazione a livello del gene UL54 sono resistenti a ganciclovir ma possono avere una resistenza crociata nei confronti di altri antivirali che agiscono anch’essi sulla polimerasi virale.
Trattamento della retinite da CMV:
L’analisi genotipica del CMV in isolati di leucociti polimorfonucleati (PMNL) provenienti da 148 pazienti con retinite da CMV, arruolati in uno studio clinico, ha mostrato che dopo 3, 6, 12 e 18 mesi di trattamento con valganciclovir si osservava la presenza di mutazioni a livello del gene UL97 nel 2,2
%, 6,5 %, 12,8 % e 15,3 % dei casi rispettivamente.
Prevenzione della malattia da CMV nei trapiantati:
Studio di confronto con trattamento attivo
È stata studiata la resistenza mediante l’analisi genotipica del CMV in campioni PMNL raccolti i) al giorno 100 (al termine della profilassi) e ii) in caso di sospetta malattia da CMV fino a 6 mesi dopo il trapianto. Dei 245 pazienti randomizzati al trattamento con valganciclovir, 198 campioni, raccolti al giorno 100, sono risultati disponibili per il test e non sono state osservate mutazioni resistenti al ganciclovir. Ciò in confronto alle 2 mutazioni resistenti al ganciclovir rilevate nei 103 campioni testati (1,9 %) relativi ai pazienti del braccio di confronto con ganciclovir orale.
Dei 245 pazienti randomizzati al trattamento con valganciclovir, sono stati testati i campioni relativi a 50 pazienti con sospetta malattia da CMV e non sono state osservate mutazioni resistenti. Dei 127 pazienti randomizzati nel braccio di confronto con ganciclovir sono stati testati campioni relativi a 29 pazienti con sospetta malattia da CMV e sono state rilevate 2 mutazioni resistenti con una incidenza della resistenza pari a 6,9 %.
Studio di estensione della profilassi da 100 a 200 giorni dopo il trapianto
L’analisi genotipica è stata eseguita sui geni UL54 e UL97 derivati da virus estratti da 72 pazienti che hanno incontrato i criteri di resistenza durante l’analisi: pazienti che manifestavano una carica virale positiva (> 600 copie/ml) alla fine della profilassi e/o pazienti che avevano confermato la malattia da CMV fino a 12 mesi (52 settimane) dopo il trapianto. Tre pazienti in ciascun gruppo di trattamento hanno avuto una mutazione nota di resistenza al ganciclovir.
Popolazione pediatrica
Uno studio di fase II di farmacocinetica e di sicurezza condotto in pazienti pediatrici (età compresa tra i 4 mesi e i 16 anni, n= 63) riceventi un trapianto di organo solido in trattamento con valganciclovir una volta al giorno per 100 giorni secondo l’algoritmo di dosaggio ha evidenziato esposizioni simili a quelle osservate nella popolazione adulta (vedere paragrafo 5.2). Il follow up dopo il trattamento è stato di 12 settimane. La condizione sierologica CMV D/R al basale è stata D+/R- nel 40%, D+/R+ nel 38%, D-/R+ nel 19% e D-/R- nel 3% dei casi. La presenza di CMV virus è stata segnalata in 7 pazienti. Le reazioni avverse al farmaco osservate sono state di natura simile a quelle osservate nella popolazione adulta (vedere paragrafo 4.8). Questi dati sono troppo limitati per consentire conclusioni relative all’efficacia e raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici.
La farmacocinetica e la sicurezza di una singola dose di valganciclovir (intervallo della dose 14-16-20 mg/kg/dose) è stata studiata in 24 neonati (età 8-34 giorni) con malattia sintomatica congenita da CMV (vedere paragrafo 5.2). I neonati hanno ricevuto 6 settimane di trattamento antivirale, laddove 19 dei 24 pazienti hanno ricevuto fino a 4 settimane di trattamento con valganciclovir orale, nelle 2 settimane rimanenti hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa. I 5 pazienti rimanenti hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa per la maggior parte del tempo del periodo di studio. Questa indicazione di trattamento non è attualmente raccomandata per valganciclovir. Il disegno dello studio ed i risultati ottenuti sono troppo limitati per consentire conclusioni appropriate di efficacia e sicurezza su valganciclovir.
Darilin 450 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Darilin 450 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Darilin 450 mg compresse rivestite con film
Le proprietà farmacocinetiche di valganciclovir sono state valutate in pazienti HIV e CMV sieropositivi, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.
Assorbimento
Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir. Viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale e metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir a livello della parete intestinale e del fegato. L’esposizione sistemica a ganciclovir è transitoria e ridotta. La biodisponibilità di ganciclovir a partire da dosi orali di valganciclovir è approssimativamente del 60 % nell’insieme delle popolazioni di pazienti studiate e la risultante esposizione a ganciclovir è simile a quella che si ottiene dopo somministrazione endovena (vedere sotto). Per confronto, la biodisponibilità di ganciclovir dopo somministrazione di 1000 mg di ganciclovir orale (come capsule) è pari al 6-8 %.
Valganciclovir in pazienti HIV positivi e CMV positivi:
L’esposizione sistemica di pazienti positivi all’HIV e al CMV dopo somministrazione di ganciclovir due volte al giorno e valganciclovir per una settimana è:
| Parametro |
Ganciclovir (5 mg/kg, e.v.) n = 18 |
Valganciclovir (900 mg, p.o.) n = 25 |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Ganciclovir | Valganciclovir | |||||
| AUC (0-12 h) (?g.h/ml) | 28,6 ? | 9,0 | 32,8 ? | 10,1 | 0,37 ? | 0,22 |
| Cmax (?g/ml) | 10,4 ? | 4,9 | 6,7 ? | 2,1 | 0,18 ? | 0,06 |
È stato dimostrato che l’efficacia di ganciclovir nell’allungare il tempo alla progressione della retinite da CMV si correla con l’esposizione sistemica (AUC).
Valganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido:
L’esposizione sistemica del ganciclovir allo stato stazionario, in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido, dopo somministrazione giornaliera orale di ganciclovir e valganciclovir è la seguente:
| Parametro |
Ganciclovir (1000 mg 3 volte al giorno) n = 82 |
Valganciclovir (900 mg 1 volta al giorno) n = 161 |
||
|---|---|---|---|---|
| Ganciclovir | ||||
| AUC (0-24 h) (?g.h/ml) | 28,0 ? | 10,9 | 46,3 ? | 15,2 |
| Cmax (?g/ml) | 1,4 ? | 0,5 | 5,3 ? | 1,5 |
L’esposizione sistemica di ganciclovir nei soggetti sottoposti a trapianto di cuore, rene e fegato è risultata simile dopo somministrazione orale di valganciclovir secondo l’algoritmo che correla il dosaggio con la funzionalità renale.
Effetto del cibo:
La proporzionalità della dose relativamente all’AUC di ganciclovir in seguito alla somministrazione di valganciclovir a dosi comprese tra 450 e 2625 mg è stata dimostrata solo a stomaco pieno. Quando ganciclovir è stato somministrato con il cibo alla dose raccomandata di 900 mg si sono osservati aumenti sia dell’AUC di ganciclovir (circa 30 %) che dei valori medi di Cmax di ganciclovir (circa 14
%) rispetto alla condizione di digiuno. Anche la variabilità interindividuale di esposizione a ganciclovir diminuisce quando Darilin è assunto con il cibo. Negli studi clinici Darilin è stato somministrato solo con il cibo. Pertanto viene raccomandato di assumere Darilin con cibo (vedere paragrafo 4.2).
Distribuzione
A causa della rapida conversione di valganciclovir in ganciclovir, non è stato determinato il legame proteico di valganciclovir. Il legame proteico di ganciclovir è risultato pari all’1-2 % per concentrazioni comprese tra 0,5 e 51 ?g/ml. Il volume di distribuzione (Vd) allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa di ganciclovir è risultato pari a 0,680 ? 0,161 l/kg (n=114).
Biotrasformazione
Valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir; non sono stati identificati altri metaboliti. Dopo somministrazione orale di ganciclovir marcato (1000 mg in singola dose) nessun metabolita ha rappresentato più dell’1-2 % di radioattività ritrovata nelle urine e nelle feci.
Eliminazione
Dopo somministrazione di Darilin, la più importante via di eliminazione di valganciclovir è rappresentata dall’escrezione renale come ganciclovir attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. La clearance renale rappresenta l’81,5 % ± 22 % (n=70) della clearance sistemica di ganciclovir. Un’analisi post-hoc secondo il metodo bayesiano stima per la popolazione che la clearance apparente media di ganciclovir in pazienti con CrCl> 60 ml/min è pari a 14,05 ± 4,13 l/h. Nei pazienti con insufficienza renale, la clearance apparente media di ganciclovir è pari a 8,46 ± 1,67 l/h (CrCl tra 40 e 60 ml/min) e 7,00 ± 1,08 l/h (CrCl tra 25 e 40 ml/min).
L’emivita del ganciclovir derivato da valganciclovir è di 4,1 ± 0,9 ore nei pazienti HIV e CMV positivi.
Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari
Pazienti con funzione renale alterata
La diminuita funzione renale ha portato ad una diminuzione della clearance di ganciclovir a partire da valganciclovir con conseguente aumento dell’emivita terminale. Perciò per pazienti con alterata funzione renale è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Pazienti in emodialisi
Nei pazienti sottoposti ad emodialisi non è possibile raccomandare la dose di Darilin 450 mg compresse rivestite con film. Questo perché una dose individuale di Darilin richiesta per questi pazienti è inferiore alla dose contenuta nella compressa da 450 mg. Per tale ragione, Darilin compresse rivestite con film non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Pazienti con funzione epatica alterata
La sicurezza e l’efficacia di Darilin compresse rivestite con film in pazienti con alterata funzione epatica non sono state studiate. L’alterata funzione epatica non dovrebbe avere influenza sulla farmacocinetica del ganciclovir dal momento che è escreto per via renale, quindi non c’è nessuna particolare raccomandazione in merito alla dose da somministrare.
Pazienti con fibrosi cistica
In uno studio di fase I di farmacocinetica condotto in pazienti sottoposti a trapianto polmonare affetti o meno da fibrosi cistica (FC), 31 pazienti (16 CF/15 non-CF) hanno ricevuto la profilassi post-trapianto con 900 mg/die di Darilin. Lo studio ha evidenziato che la fibrosi cistica non ha avuto un’influenza statisticamente significativa sull’esposizione sistemica media al ganciclovir nei pazienti con trapianto polmonare. L’esposizione di ganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto polmonare è paragonabile a quella che ha dimostrato un’efficacia nella prevenzione della malattia da CMV in altri soggetti sottoposti a trapianto di organo solido.
Popolazione pediatrica
In uno studio di fase II di farmacocinetica e di sicurezza condotto in pazienti pediatrici (età compresa tra i 4 mesi e i 16 anni, n = 63) riceventi un trapianto di organo solido valganciclovir è stato somministrato una volta al giorno per 100 giorni. I parametri di farmacocinetica sono risultati simili per tipo di organo ed intervallo di età e sovrapponibili a quelli osservati nella popolazione adulta. Il modello farmacocinetico di popolazione ha suggerito che la biodisponibilità è stata circa del 60%. La clearance è stata positivamente influenzata dall’area di superficie corporea e dalla funzione renale. La clearance totale media è stata di 5.3 l/h (88,3 ml/min) per un paziente con clearance di creatinina di 70,4 ml/min. La tabella seguente mostra i valori medi di Cmax, t ½ e AUC comprendenti le deviazioni standard per i gruppi rilevanti di età pediatrica confrontati con i dati osservati nella popolazione adulta:
| Parametri farmacocinetici | Adulti* | Bambini | ||
|---|---|---|---|---|
| ? 18 anni | ? 2 anni | > 2 – < 12 anni | ? 12 anni | |
| (n=160) | (n=17) | (n=21) | (n=25) | |
| AUC0-24h (?g.h/ml) | 46,3 ? 15,2 | 64,3 ± 29,2 | 59,2 ± 15,1 | 50,3 ± 15,0 |
| Cmax (?g/ml) | 5,3 ? 1,5 | 10,3 ± 3,3 | 9,4 ± 2,7 | 8,0 ± 2,4 |
| Clearance (l/h) | 12,7 ± 4,5 | 2,5 ± 2,4 | 4,5 ± 2,9 | 6,4 ± 2,9 |
| t1/2 (h) | 6,5 ± 1,4 | 3,1 ±1,4 | 4,1 ± 1,3 | 5,5 ± 1,1 |
* Estratto dal report dello studio PV 16000
La monosomministrazione giornaliera di Darilin è stata basata sulla superficie corporea (BSA) e sulla clearance della creatinina (CrCl) derivata dalla formula modificata di Schwartz ed è stata calcolata usando l’equazione sotto riportata:
dose pediatrica (mg) = 7 x BSA x CrCl (calcolata utilizzando la formula modificata di Schwartz) dove
altezza (cm) x peso (kg)
3600
Mosteller BSA (m2
) ?
Schwartz
Clearance creatinina(ml / min /1.73m2 )
?
k x altezza(cm) Creatininasierica (mg / dl)
dove k = 0,45 per i pazienti di età < 2 anni, 0,55 per i maschi di età compresa tra i 2 e < 13 anni e le femmine di età compresa tra i 2 e i 16 anni, e 0,7 per i maschi di età compresa tra i 13 e i 16 anni.
La dose non deve superare quella per adulti di 900 mg. In aggiunta, se la clearance della creatinina calcolata con la formula di Schwartz supera i 150 ml/min/1,73m2, allora deve essere usato
nell’equazione un valore massimo di 150 ml/min/1.73m2. Da notare che l’algoritmo di dosaggio pediatrico è stato sviluppato sulla base solo di dati di farmacocinetica e non è stata verificato in studi di efficacia e sicurezza (vedere paragrafo 5.1).
È stata anche valutata la farmacocinetica di ganciclovir in 24 neonati di età compresa tra 8 e 34 giorni con malattia sintomatica congenita da CMV. Tutti i pazienti hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa 6 mg/kg due volte al giorno. I pazienti sono stati quindi trattati con valganciclovir orale, dove la dose della polvere per soluzione orale di valganciclovir variava da 14 mg/kg a 20 mg/kg due volte al giorno. Una dose di 16 mg/kg due volte al giorno di polvere per soluzione orale di valganciclovir ha determinato esposizioni sovrapponibili a ganciclovir come ganciclovir 6 mg/kg somministrato per via endovenosa due volte al giorno in neonati, e ha anche raggiunto esposizioni di ganciclovir simili a quelle determinate dalla dose efficace somministrata per via endovenosa di 5 mg/kg negli adulti. La tabella seguente mostra i valori medi di AUC, Cmax, e t ½ comprese le deviazioni standard confrontati con i dati ottenuti nella popolazione adulta:
| Parametri farmacocinetici | Adulti | Neonati | |
|---|---|---|---|
| 5 mg/kg GAN | 6 mg/kg GAN | 16 mg/kg VAL | |
| Dose singola | Due volte al | Due volte al giorno | |
| (n=8) | giorno | (n=19) | |
| (n=19) | |||
| AUC0-? (mg.h/l) | 25,4 ± 4,32 | – | – |
| AUC12h (mg.h/l) | – | 38,2 ± 42,7 | 30,1 ± 15,1 |
| Cmax (?g/ml) | 9,03± 1,26 | 12,9 ± 21,5 | 5,44 ± 4,04 |
| t1/2 (h) | 3,32 ± 0,47 | 2,52 ± 0,55 | 2,98 ± 1,26 |
| GAN = Ganciclovir, e.v. | |||
| VAL = Valganciclovir, orale |
Il modello di farmacocinetica ha suggerito che il tipico valore di clearance (l/h), volume di distribuzione (l) e biodisponibilità di ganciclovir nei neonati è stato di 0,146 x peso1,68, 1,15 x peso, e del 54%, rispettivamente. Questi dati sono troppo limitati per consentire conclusioni relative a raccomandazioni di efficacia e di posologia nei pazienti pediatrici con infezione congenita da CMV.
Darilin 450 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Darilin 450 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Darilin 450 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Darilin 450 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir, pertanto quanto osservato con ganciclovir si applica analogamente a valganciclovir. La tossicità del valganciclovir negli studi preclinici di sicurezza è risultata la stessa di ganciclovir ed è stata indotta a livelli di esposizione a ganciclovir paragonabili o inferiori a quelli utilizzati nell’uomo con la dose di induzione.
Sono stati riscontrati, gonadotossicità (perdita di cellule testicolari) e nefrotossicità (uremia, degenerazione cellulare) irreversibili, mielotossicità (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e tossicità gastrointestinale (necrosi delle cellule della mucosa) reversibili.
Ulteriori studi hanno dimostrato che ganciclovir è mutageno, carcinogeno, teratogeno, embriotossico e aspermatogeno (cioè altera la fertilità maschile) e soppressore della fertilità femminile.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Darilin 450 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Darilin 450 mg compresse rivestite con film
Darilin 450 mg compresse rivestite con film: interazioni
Interazioni di farmaci con valganciclovir
Studi di interazione farmacologica con altri farmaci in vivo non sono stati effettuati con Darilin. Poiché Darilin è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir, sono attese le stesse interazioni farmacologiche associate a ganciclovir.
Interazioni di farmaci con ganciclovir
Imipenem-cilastatina
Sono state segnalate convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente ganciclovir e imipenem-cilastatina. Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).
Probenecid
Il probenecid somministrato insieme a ganciclovir orale determina una riduzione (20%) statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir con conseguente aumento (40%) statisticamente significativo dell’esposizione. Questi cambiamenti sono risultati in accordo con un meccanismo di interazione che determina una competizione per la secrezione tubulare renale. Pertanto pazienti che assumono probenecid e Darilin devono essere strettamente monitorati per la tossicità da ganciclovir.
Trimetoprim
Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando trimetoprim e ganciclovir orale sono stati somministrati in associazione. Tuttavia è possibile un potenziamento della tossicità poiché entrambi i farmaci sono noti per essere mielosoppressivi, e quindi entrambi i farmaci possono essere somministrati contemporaneamente solo se i potenziali benefici superano i rischi.
Micofenolato mofetile
Dal momento che sia il micofenolato mofetile (MMF) che il ganciclovir possono indurre neutropenia e leucopenia, è necessario un monitoraggio dei pazienti per controllare la tossicità additiva.
Non sono state osservate interazioni clinicamente significative quando stavudina e ganciclovir orale sono stati somministrati in associazione.
Quando zidovudina è stata somministrata in presenza di ganciclovir orale si è osservato un lieve (17%) ma statisticamente significativo incremento dell’AUC della zidovudina. Quando somministrato con zidovudina, sono state osservate inoltre concentrazioni di ganciclovir tendenzialmente inferiori anche se non in modo statisticamente significativo. Tuttavia, poiché sia ganciclovir che zidovudina hanno la potenzialità di causare neutropenia e anemia, alcuni pazienti possono non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dosi piene (vedere paragrafo 4.4).
Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando questo farmaco è stato somministrato contemporaneamente a ganciclovir (sia per via orale che endovenosa). Un aumento dell’AUC di didanosina compreso tra l’84% e il 124% è stato osservato con somministrazioni orali di ganciclovir di 3 g/die e 6 g/die; e analogamente è stato osservato un aumento dell’AUC di didanosina tra il 38% e il 67% con dosi di 5 mg/kg/die e 10 mg/kg/die di ganciclovir somministrato per via endovenosa. Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere strettamente controllati per l’eventuale comparsa di tossicità da didanosina (vedere paragrafo 4.4).
Altri antiretrovirali (compresa la terapia per l’HIV, HBV/HCV)
inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), ad esempio rilpivirina, etravirina,
inibitori delle proteasi (PI), ad esempio darunavir, boceprevir e telaprevir
inibitori dell’entrata (inibitori della fusione e antagonisti del co-recettore CCR5), ad esempio enfuvirtide e maraviroc
inibitore dell’HIV-integrasi (INSTI), ad esempio raltegravir.
Poiché il ganciclovir è escreto per via renale tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva (paragrafo 5.2), la co-somministrazione di valganciclovir con farmaci antivirali che condividono il percorso della secrezione tubulare può modificare le concentrazioni plasmatiche di valganciclovir e/o del farmaco co-somministrato. Alcuni esempi includono inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) (compresi quelli utilizzati per la terapia HBV), ad esempio lamivudina, emtricitabina, tenofovir, adefovir ed entecavir. La clearance renale di ganciclovir può essere inibita anche a causa di nefrotossicità causata da farmaci quali cidofovir, foscarnet, NRTI (ad esempio tenofovir, adefovir). L’uso concomitante di valganciclovir con uno di questi farmaci deve essere considerato solo nel caso in cui i potenziali benefici superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).
Altre potenziali interazioni farmacologiche
La tossicità può essere aumentata quando valganciclovir è somministrato contemporaneamente, o assunto immediatamente prima o dopo, ad altri farmaci che inibiscono la replicazione di popolazioni cellulari in rapida divisione come avviene nel midollo osseo, nei testicoli e negli strati germinali della
pelle e della mucosa gastrointestinale. Esempi di questi tipi di farmaci sono dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, amfotericina B, trimetoprim/sulfamidici, analoghi nucleosidici, idrossiurea e interferone pegilato/ribavirina (con o senza boceprevir e telaprevir).
L’uso concomitante di valganciclovir con tutti questi farmaci deve essere considerato solo nel caso in cui i potenziali benefici superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).
Darilin 450 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Darilin 450 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Con l’impiego di Darilin e/o ganciclovir sono state segnalate convulsioni, sedazione, capogiro, atassia e/o confusione. Se si verificano, tali sintomi possono influire sulle attività che richiedono vigilanza quali la guida e l’utilizzo di macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco