Clarmac (Claritromicina): sicurezza e modo d’azione
Clarmac (Claritromicina) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Occorre tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’impiego appropriato degli agenti antibatterici.
CLARMAC è indicato negli adulti e in bambini di età superiore ai 12 anni.
Per tutte le forme farmaceutiche:
Trattamento di infezioni causate da patogeni sensibili alla claritromicina. Infezioni del tratto rino- faringeo (tonsilliti, faringiti), dei seni paranasali. Infezioni del tratto respiratorio inferiore: bronchiti, polmoniti batteriche e polmoniti atipiche. Infezioni della pelle: impetigine, erisipela, follicolite, foruncolosi e ferite infette.
Inoltre per CLARMAC 250 mg compresse rivestite con film:
Infezioni odontostomatologiche acute e croniche sostenute da germi sensibili.
Inoltre per CLARMAC 500 mg compresse rivestite con film:
Infezioni micobatteriche, localizzate o diffuse, sostenute da Mycobacterium avium o
Mycobacterium intracellulare.
Infezioni localizzate dovute a Mycobacterium chelonae, fortuitum o kansasii.
La claritromicina, in presenza di riduzione dell’acidità gastrica, è indicata nell’eradicazione dell’Helicobacter pylori, producendo un conseguente decremento della ricorrenza dell’ulcera peptica.
Clarmac: come funziona?
Ma come funziona Clarmac? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Clarmac
Categoria farmaco terapeutica: Antibatterici generali per uso sistemico – Macrolidi Codice ATC: J01FA09
La claritromicina è un antibiotico macrolide semi-sintetico, derivante dalla sostituzione in posizione 6 nell’anello lattonico dell’eritromicina di un gruppo idrossilico con il gruppo CH3O.
Il nuovo macrolide ha mostrato possedere in vitro uno spettro antibatterico attivo contro i più noti e clinicamente importanti batteri sia Gram positivi che Gram negativi, includendo aerobi ed anaerobi. Lo spettro antibatterico in vitro della claritromicina è risultato il seguente: Streptococco agalactiae, Streptococco pyogenes, Streptococco viridans, Streptococco pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Neisseria gonorrheae, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori, Campilobacter jejuni, Chlamidia trachomatis, Branhamella catharralis, Bordetella pertussis, Staphilococco aureus, Propionibacterium acnes, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum e Mycobacterium kansasii.
La sua azione si svolge mediante legame con la subunità ribosomiale 50S, inibendo la sintesi proteica della cellula batterica.
BREAKPOINTS
Il Comitato Europeo per i Test di sensibilità Antimicrobica (EUCAST) ha stabilito i seguenti breakpoints per la claritromicina, separando gli organismi sensibili
| Breakpoints (MIC, ?g/ml) | ||
|---|---|---|
| Microrganismo | Sensibile (?) | Resistente (>) |
| Streptococcus spp. | 0,25 ?g/ml | 0,5 ?g/ml |
| Staphylococcus spp | 1 ?g/ml | 2 ?g/ml |
|
Haemophilus spp. * |
1 ?g/ml | 32 ?g/ml |
| Moraxella catarrhalis | 0,25 ?g/ml | 0,5 ?g/ml |
|---|
La claritromicina viene utilizzata per l’eradicazione dell’H. pilori: concentrazione inibitoria minima (MIC) ? 0,25 ?g/ml che è stata stabilita come breakpoint di sensibilità dal Clinical and Laboratori Standards Institute (C.I.S.I.).
Clarmac: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Clarmac, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Clarmac
Studi sul cane hanno dimostrato che dopo somministrazione endovenosa o orale di 10 mg/kg si sono avute concentrazioni plasmatiche di farmaco di 3, 2 o 1 mg/ml ad 1, 4 e 12 ore rispettivamente.
Entro 5 giorni dalla somministrazione orale o endovenosa di claritromicina marcata (C14), circa il 35-36% della dose di C14 veniva ritrovata tal quale nelle urine e circa il 52% nelle feci.
La claritromicina viene metabolizzata a livello epatico ed il metabolita più importante è la 14- idrossi-N-demetil claritromicina che raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di 0,5 mcg/mL e 1,2 mcg/mL dopo 2-4 ore dalla somministrazione rispettivamente di 250 e 1200 mg. Solo dopo assunzione orale di 1200 mg sono stati identificati nel plasma anche bassi livelli di descladinosil- claritromicina; il processo metabolico tende alla saturazione ad alte dosi.
Studi di farmacocinetica nell’uomo hanno dimostrato picchi di concentrazione plasmatica pari a 2,08 mcg/mL dopo somministrazione orale di 250 mg di claritromicina.
A seguito della somministrazione endovenosa di 500 mg di claritromicina vengono raggiunti picchi plasmatici medi di 5,52 ± 0.98 mcg/mL.
L’emivita del composto è pari a 6,3 ore.
Vengono identificati i medesimi metaboliti che si formano a seguito della somministrazione orale, ma in concentrazioni inferiori, presumibilmente in rapporto all’assenza di un metabolismo epatico di primo passaggio.
In vitro
Studi in vitro hanno mostrato che il legame proteico della claritromicina nel plasma umano è mediamente il 70% ca. alle concentrazioni di 0,45 – 4,5 mcg/mL. Una diminuzione del legame al 41% alla concentrazione di 45 mcg/mL fa ipotizzare che i siti del legame potrebbero saturarsi, ciò comunque, si è verificato solo ad alte concentrazioni di farmaco lontano dai livelli terapeutici.
In vivo
In tutti i tessuti, le concentrazioni di claritromicina, escluso il sistema nervoso centrale, sono state molto più alte rispetto alle concentrazioni di farmaco nel circolo.
Le più alte concentrazioni sono state trovate nel fegato e nel tessuto polmonare, dove il rapporto tessuto/plasma è risultato da 10 a 20.
Il comportamento farmacocinetico della claritromicina non è lineare. In pazienti che avevano mangiato e a cui sono stati somministrati 500 mg/die di claritromicina a rilascio modificato, il picco della concentrazione plasmatica allo steady-state della claritromicina e del 14-OH claritromicina sono stati rispettivamente di 1,3 mcg/mL e 0,48 mcg/mL. Quando il dosaggio è stato aumentato fino a 1000 mg/die, i valori delle concentrazioni, allo steady-state, sono stati rispettivamente di 2,4 mcg/mL e 0,67 mcg/mL.
L’emivita di eliminazione della claritromicina e del suo metabolita attivo sono stati, rispettivamente di 5,3 e 7,7 ore.
A più concentrazioni, l’emivita apparente sia della claritromicina che del suo metabolita tende ad essere più lunga.
La claritromicina viene escreta per via urinaria (40% ca.) e per via fecale (30% ca.).
Clarmac: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Clarmac agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Clarmac è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Clarmac: dati sulla sicurezza
La DL50 in topi e ratti è risultata superiore a 5 g/kg per os e superiore a 300 mg/kg per os nel cane e nella scimmia. La tossicità a breve termine (1 mese) non ha mostrato effetti tossici, né sui ratti (150 mg/kg/die), né sui cani (10 mg/kg/die). Inoltre la tossicità cronica (3 mesi) è risultata pari a 15 mg/kg/die nei ratti e a 10 mg/kg/die nei cani.
Le prove di mutagenesi hanno dimostrato che il farmaco non presenta effetti mutageni né attivazione microsomiale. La claritromicina non ha avuto effetti sull’attività motoria del topo dopo somministrazione orale pari a 100 mg/kg.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Clarmac: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Clarmac
Clarmac: interazioni
L’uso dei seguenti farmaci è strettamente controindicato a causa della possibilità di sviluppare gravi effetti di interazione farmacologica:
Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina
Livelli elevati di cisapride sono stati riscontrati in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e cisapride. Ciò può causare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, tra cui tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati in pazienti che avevano assunto contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere paragrafo 4.3).
È stato segnalato che i macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina, con un conseguente aumento dei livelli di terfenadina, il quale è stato occasionalmente associato ad aritmie cardiache, come prolungamento dell’ intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio condotto su 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha determinato un incremento di due
tre volte dei livelli sierici del metabolita acido di terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT che non hanno portato ad alcun effetto clinicamente rilevante. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo ed altri macrolidi.
Ergotamina/diidroergotamina
Segnalazioni post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot (ergotismo), caratterizzata da vasospasmo e ischemia degli arti e di altri tessuti, incluso il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina e questi medicinali è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA Reduttasi (statine)
Effetti di altri medicinali su claritromicina
E’ stato accertato o si sospetta che i seguenti farmaci influenzino negativamente le concentrazioni di claritromicina circolante; potrebbe essere necessario procedere ad un aggiustamento del dosaggio di claritromicina o potrebbe essere presa in considerazione l’eventualità di un ricorso a terapie alternative.
Efavirenz, neviparina, rifampicina, rifabutina e rifapentina
L’esposizione alla claritromicina è diminuita dall’etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, vengono aumentate. A causa della ridotta attività della 14- OH-claritromicina contro il Micobacterium Avium Complex (MAC), l’attività generale contro i patogeni potrebbe essere alterata; quindi per il trattamento di MAC devono essere considerate delle alternative alla claritromicina.
La somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo al giorno e di una dose pari a 500 mg di claritromicina due volte al giorno a 21 volontari sani ha determinato aumenti della concentrazione minima basale media di claritromicina (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC) pari al 33% ed al 18%, rispettivamente. Le concentrazioni allo steady-state del metabolita attivo, la 14- OH-claritromicina, non sono state influenzate in maniera significativa dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio di claritromicina.
Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg ogni otto ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore ha determinato una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina e un aumento di Cmax, Cmin e AUC di claritromicina rispettivamente del 31%, 182% e 77%. E’ stata osservata un’inibizione sostanzialmente completa della formazione di 14-OH-claritromicina. A causa della grande finestra terapeutica della claritromicina, non è necessaria alcuna riduzione della posologia nei pazienti con funzione renale normale. Tuttavia, per i pazienti con compromissione renale, i seguenti aggiustamenti di dosaggio dovrebbero essere considerati: per i pazienti con CLcr da 30 a 60 ml/min la dose di claritromicina
deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con CLcr <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Le dosi di claritromicina superiori a 1 g/die non devono essere somministrate in concomitanza con ritonavir.
Aggiustamenti posologici simili devono essere considerati in pazienti con ridotta funzione renale quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della HIV- proteasi, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere la sezìone sottostante, ìnterazìonì farmacologìche bìdìrezìonalì).
Effetti di claritromicina su altri medicinali
Antiaritmici
Sono stati riportati casi post-marketing di torsione di punta a seguito dell’impiego concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Nel corso della somministrazione di questi farmaci in concomitanza a claritromicina è necessario effettuare un monitoraggio del tracciato elettrocardiografico per rilevare l’eventuale presenza di un prolungamento dell’intervallo QT. Monitorare le concentrazioni sieriche di chinidina e disopiramide durante l’impiego in terapia di claritromicina.
Ci sono state segnalazioni post-marketing di ipoglicemia con la concomitante somministrazione di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide.
lpoglicemizzanti orali/insulina
Omeprazolo
Soggetti adulti sani hanno ricevuto claritromicina (500 milligrammi ogni 8 ore) in associazione all’omeprazolo (40 milligrammi al giorno). Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di
omeprazolo sono risultate aumentate (la Cmax, l’AUCO-24 ed il T1/2 sono aumentati del 30%, dell’ 89% e del 34% rispettivamente) a causa della somministrazione concomitante di claritromicina.
Il valore del pH gastrico medio nel corso di 24 ore è risultato pari a 5,2 quando l’omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, ed è risultato pari a 5,7, quando l’omeprazolo è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina.
Sildenafil, tadalafil e vardenafil
I risultati degli studi clinici indicano che si è verificato un modesto ma statisticamente significativo (p?0.05) aumento dei livelli circolanti di teofillina o carbamazepina quando uno di questi farmaci è stato somministrato in concomitanza con la claritromicina. Può essere necessario considerare una riduzione della dose.
Triazolo-benzodiazepine (ad es. alprazolam, midazolam, triazolam)
Quando midazolam è stato co-somministrato con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam e di 7 volte dopo somministrazione orale. La somministrazione concomitante di midazolam per via orale e claritromicina deve essere evitata. Se midazolam per via endovenosa è co-somministrato con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per consentire un aggiustamento del dosaggio.
In seguito all’uso concomitante di claritromicina e triazolam ci sono state segnalazioni post- marketing di interazioni farmacologiche e di effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio sonnolenza e confusione). Si suggerisce di monitorare il paziente per eventuali aumenti degli effetti farmacologici sul SNC.
Altre interazioni farmacologiche
Si consiglia cautela circa la somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, in particolare con aminoglicosidi (vedere paragrafo 4.4).
Si ritiene che la digossina sia un substrato per il trasportatore di efflusso P-glicoproteina (Pgp). La claritromicina è nota per inibire la Pgp. Quando la claritromicina e la digossina vengono somministrate insieme, l’inibizione della Pgp da parte della claritromicina può portare a un aumento dell’esposizione a digossina. Anche nel corso della sorveglianza post-marketing, sono state segnalate concentrazioni sieriche elevate di digossina in pazienti trattati con claritromicina e digossina. Alcuni pazienti hanno mostrato segni clinici di tossicità da digossina, tra cui aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni sieriche di digossina devono essere attentamente monitorate mentre i pazienti ricevono digossina e claritromicina contemporaneamente.
La contemporanea somministrazione per via orale di compresse di claritromicina e zidovudina a pazienti adulti con infezione da HIV può causare una riduzione delle concentrazioni di zidovudina allo steady-state. Poiché la claritromicina sembra interferire con l’assorbimento della zidovudina orale somministrata simultaneamente, questa interazione può essere ampiamente evitata sfalsando le dosi di claritromicina e zidovudina per consentire un intervallo di 4 ore tra ogni farmaco. Questa interazione non sembra verificarsi nei pazienti con infezione da HIV in età pediatrica, prendendo la sospensione di claritromicina con zidovudina o dideossinosina. Questa interazione è improbabile quando la claritromicina è somministrata per infusione endovenosa.
Interazioni farmacologiche bidirezionali
Calcio-antagonisti
antagonisti può aumentare a causa dell’interazione. Ipotensione, bradiaritmia e acidosi lattica sono state osservate in pazienti che assumevano concomitantemente claritromicina e verapamil.
ltraconazolo
Clarmac: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Clarmac: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non esistono dati sull’effetto della claritromicina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. La possibilità che, con l’assunzione del farmaco, si verifichino capogiri, vertigini, confusione e disorientamento, dovrebbe essere presa in considerazione prima che i pazienti guidino o utilizzino macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco