Amiodar compresse (Amiodarone Cloridrato): sicurezza e modo d’azione
Amiodar compresse (Amiodarone Cloridrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Terapia e prevenzione di gravi disturbi del ritmo resistenti alle altre terapie specifiche: tachicardie sopraventricolari (parossistiche e non parossistiche) extrasistoli atriali, flutter e fibrillazione atriale.
Tachicardie parossistiche sopraventricolari reciprocanti come in corso di Sindrome di Wolff-Parkinson-White. Extrasistoli e tachicardie ventricolari.
Trattamento profilattico delle crisi di angina pectoris.
Amiodar compresse: come funziona?
Ma come funziona Amiodar compresse? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Amiodar compresse
Categoria farmacoterapeutica: Sistema cardiovascolare, antiaritmici, classe III. Codice ATC: C01BD01
Proprietà anti-aritmiche:
Allungamento della fase 3 del potenziale d’azione della fibra cardiaca dovuto principalmente ad una diminuzione della corrente del potassio (Classe III secondo la classificazione di Vaughan Williams); questo allungamento non è correlato con la frequenza cardiaca.
Automaticità sinusale ridotta, che porta a bradicardia, insensibile alla somministrazione di atropina.
Inibizione alfa- e beta-adrenergica non competitiva.
Rallentamento nella conduzione senoatriale, atriale e nodale, che è più marcato quando la frequenza cardiaca è alta.
Nessun cambiamento della conduzione intraventricolare.
A livello atriale, nodale e ventricolare: aumento del periodo refrattario e diminuzione dell’eccitabilità del miocardio.
Rallentamento della conduzione e prolungamento dei periodi refrattari in vie atrioventricolari accessorie.
Proprietà anti-ischemiche:
Caduta moderata della resistenza periferica e diminuzione della frequenza cardiaca con conseguente riduzione del fabbisogno di ossigeno.
Antagonismo non competitivo per i recettori alfa- e beta-adrenergici.
Aumento della gettata coronarica dovuto ad un effetto diretto sulla muscolatura liscia delle arterie del miocardio.
Mantenimento della gettata cardiaca dovuto a diminuzione della pressione aortica e della resistenza periferica.
Altro:
Nessun effetto inotropo negativo significativo.
Popolazione pediatrica
Non sono stati effettuati studi pediatrici controllati.
Negli studi pubblicati la sicurezza di amiodarone è stata valutata in 1118 pazienti pediatrici con varie aritmie. I seguenti dosaggi sono stati usati negli studi clinici pediatrici.
Via orale
dose di carico: 10-20 mg/kg/die per 7-10 giorni (o 500 mg/m2/die se espressa per metro quadro)
dose di mantenimento: deve essere usata la minima dose efficace; in base alla risposta individuale è compressa nell’intervallo tra 5 e 10 mg/kg/die (o 250 mg m2 die se espressa per metro quadro).
Amiodar compresse: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Amiodar compresse, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Amiodar compresse
Assorbimento
Distribuzione
Amiodarone ha un volume di distribuzione molto grande, ma variabile a causa del vasto accumulo in vari distretti (tessuto adiposo, organi altamente perfusi come il fegato, i polmoni e la milza).
La biodisponibilità orale varia tra il 30 e l’80%, a seconda del singolo paziente (il valore medio è circa il 50%). Dopo somministrazione singola, la concentrazione plasmatica al picco viene raggiunta dopo 3-7 ore. Gli effetti terapeutici si ottengono generalmente dopo una settimana (da pochi giorni a due settimane) a seconda della dose di carico.
Eliminazione
Amiodarone ha un’emivita lunga e mostra una variabilità individuale considerevole (da 20 a 100 giorni). Durante i primi giorni di terapia, il farmaco si accumula in quasi tutti i tessuti, specialmente in quello adiposo. L’eliminazione si verifica dopo qualche giorno e la concentrazione plasmatica allo steady-state viene raggiunta tra uno e parecchi mesi, a seconda del singolo paziente.
Considerando le caratteristiche suddette, devono essere usate dosi di carico per ottenere rapidamente i livelli tissutali necessari ad avere un effetto terapeutico.
Ogni dose di 200 mg di amiodarone contiene 75 mg di iodio, dei quali 6 mg si staccano dalla molecola come iodio libero. Amiodarone viene escreto principalmente per via biliare e fecale. L’escrezione renale è trascurabile: ciò consente la somministrazione di dosi standard in pazienti con insufficienza renale.
Dopo interruzione del trattamento, l’eliminazione continua per parecchi mesi; quindi si deve tenere in considerazione la persistenza, da 10 giorni ad un mese, dell’effetto farmacodinamico.
Amiodar compresse: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Amiodar compresse agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Amiodar compresse è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Amiodar compresse: dati sulla sicurezza
Tossicità acuta: DL50 nel ratto 170 mg/kg E.V., > 3000 mg/kg os, nel topo 450 mg/kg i.p., > 3000 mg/kg os, nel cane beagle 85-150 mg/kg E.V.
Tossicità cronica: non sono stati rilevati fenomeni di mortalità, cali ponderali o variazione dei parametri biologici a dosi orali fino a 37,5 mg/kg/die (4 settimane) e 16 mg/kg/die (52 settimane) nel ratto e fino a 12,5 mg/kg/die nel cane.
Teratogenesi: indagini effettuate nel ratto (100 mg/kg/die) e nel coniglio (75 mg/kg/die) non hanno evidenziato segni di tossicità fetale.
In uno studio di cancerogenicità della durata di due anni condotto nei ratti, amiodarone ha causato un aumento dei tumori follicolari della tiroide (adenomi e/o carcinomi) in entrambi i sessi per esposizioni clinicamente rilevanti. Poiché i risultati sulla mutagenesi erano negativi è stato proposto un meccanismo epigenetico anziché genotossico per l’induzione di questo tipo di tumore. Nel topo non sono stati osservati carcinomi, ma un’iperplasia tiroido-follicolare dose dipendente. Questi effetti sulla tiroide nei ratti e nei topi sono molto probabilmente dovuti ad effetti di amiodarone sulla sintesi e/o rilascio di ormoni dalla tiroide.
La rilevanza di questi risultati per l’uomo è bassa.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Amiodar compresse: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Amiodar compresse
Amiodar compresse: interazioni
L’azione farmacologica dell’amiodarone provoca cambiamenti elettrocardiografici: prolungamento del QT (correlato ad un allungamento della ripolarizzazione), con eventuale comparsa di onde U. Tuttavia questi non sono segni di tossicità.
Nei pazienti anziani può essere più accentuato il rallentamento della frequenza cardiaca.
Il trattamento deve essere interrotto in caso di insorgenza di blocco A-V di 2° o 3° grado, di blocco senoatriale o di blocco bifascicolare.
Sono stati segnalati casi di insorgenza di nuove aritmie o peggioramento di aritmie trattate, talvolta fatali. È importante, ma difficile, differenziare una perdita di efficacia del farmaco da un effetto proaritmico, in ogni caso questo è associato ad un peggioramento della condizione cardiaca. Gli effetti proaritmici sono segnalati più raramente con amiodarone che con altri antiaritmici e generalmente si presentano nel contesto di fattori che prolungano l’intervallo QT come interazioni con altri farmaci e/o disturbi elettrolitici (vedere paragrafì 4.5 e 4.8).
In caso di contemporanea prescrizione di altri farmaci cardiologici, assicurarsi che non esistano interazioni medicamentose note (vedere paragrafo 4.5).
In relazione al ridotto effetto inotropo negativo, l’amiodarone può venire utilizzato per via orale in caso di insufficienza cardiaca.
Ipertiroidismo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)
Può presentarsi durante il trattamento con amiodarone oppure fino a numerosi mesi dopo la sua interruzione. Segni clinici, generalmente lievi, come perdita di peso, insorgenza di aritmia, angina, insufficienza cardiaca congestizia dovrebbero allertare il medico. La diagnosi è supportata da una chiara diminuzione del livello sierico di TSH ultrasensibile (usTSH). In tal caso si deve interrompere il trattamento con amiodarone. Generalmente si ottiene la guarigione entro pochi mesi dall’interruzione del trattamento; la guarigione clinica precede la normalizzazione dei test di funzionalità tiroidea. Casi gravi, con manifestazione clinica di tirotossicità, talvolta fatali, richiedono un intervento terapeutico di emergenza. Il trattamento deve essere adattato al singolo caso: farmaci antitiroidei (che possono essere non sempre efficaci) ed eventuale terapia corticosteroide.
Disturbi epatici (vedere paragrafo 4.8)
Si raccomanda uno stretto monitoraggio della funzionalità epatica (transaminasi) all’inizio della terapia con amiodarone, e con regolarità durante il trattamento. Si possono verificare disordini epatici acuti (inclusa grave insufficienza epatocellulare o insufficienza epatica, a volte fatale) e disordini epatici cronici con amiodarone per via orale e endovenosa e entro le prime 24 ore dalla somministrazione EV. Pertanto, la dose di amiodarone deve essere ridotta o il trattamento interrotto se l’aumento delle transaminasi è superiore a 3 volte il limite superiore della norma.
I segni clinici e biologici dei disordini epatici cronici dovuti ad amiodarone per via orale possono essere minimi (epatomegalia, aumento delle transaminasi fino a 5 volte il valore corrispondente al limite superiore della norma) e reversibili con la sospensione del trattamento, tuttavia sono stati riportati casi con esito fatale.
In caso di epatomegalia o sospetta colestasi il farmaco dovrebbe essere tempestivamente interrotto ed il paziente sottoposto a controllo ecografico. Per questi motivi il farmaco non può essere utilizzato nei pazienti con evidenti segni clinici e di laboratorio di epatopatia in atto; nei casi più lievi esso potrà essere impiegato solo quando indispensabile e dovrà essere sospeso allorché si manifesti un peggioramento del danno epatico.
Disturbi neuromuscolari (vedere paragrafo 4.8)
Amiodarone può indurre neuropatia periferica sensomotoria e/o miopatia. Generalmente si ottiene la guarigione entro numerosi mesi dopo interruzione di amiodarone, ma talvolta può essere incompleta.
Disturbi oculari (vedere paragrafo 4.8)
In caso di offuscamento visivo o di diminuzione dell’acuità visiva, eseguire subito un esame oftalmologico completo comprendente la fundoscopia.
La comparsa di neuropatia ottica e/o neurite ottica richiede l’interruzione di amiodarone per evitare una potenziale progressione a cecità.
Interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.5)
Non è raccomandato l’uso concomitante di amiodarone con i seguenti farmaci: betabloccanti, calcioantagonisti che riducono la frequenza cardiaca (verapamil, diltiazem), lassativi stimolanti che possono causare ipopotassiemia.
AMIODAR 200 mg compresse contiene lattosio. Ogni compressa contiene 71 mg di lattosio, pertanto in accordo al dosaggio raccomandato la quantità massima di lattosio che è possibile assumere con AMIODAR è di 213 mg al giorno. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Precauzioni d’impiego
Poiché gli effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.8) sono generalmente dose-dipendenti, si deve somministrare la dose minima efficace di mantenimento.
Avvertire i pazienti di evitare di esporsi al sole e di usare misure protettive durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)
Prima di iniziare il trattamento con amiodarone si raccomanda di effettuare l’ECG e di misurare il potassio sierico. Durante il trattamento si consiglia di monitorare le transaminasi (vedere paragrafo 4.4) e l’ECG. Inoltre, poiché amiodarone può provocare ipotiroidismo o ipertiroidismo, in particolare in quei pazienti con anamnesi personale di disturbi della tiroide o nei soggetti anziani si raccomanda di effettuare monitoraggi clinici e biologici (usTSH) prima di iniziare e durante il trattamento, e per parecchi mesi dopo la sospensione. Nel caso di sospetta disfunzione tiroidea si devono misurare i livelli sierici di usTSH.
In particolare nel contesto della somministrazione cronica di farmaci antiaritmici, sono stati segnalati casi di aumento della defibrillazione ventricolare e/o della soglia di stimolazione del pacemaker o del dispositivo defibrillatore cardioversore impiantabile, che possono potenzialmente modificarne l’efficacia. Pertanto, si raccomanda una ripetuta verifica del funzionamento del dispositivo prima e durante la terapia con amiodarone.
Anomalie tiroidee (vedere paragrafo 4.8).
La presenza di iodio nella molecola di amiodarone può interferire con la fissazione dello iodio radioattivo. Comunque i test di funzionalità tiroidea (T3 libero, T4 libero, TSH ultrasensibile) rimangono interpretabili.
Amiodarone inibisce la conversione periferica di tiroxina (T4) a triiodotironina (T3) e può causare isolate alterazioni biochimiche (aumento sierico di T4 libero, mentre T3 libero
diminuisce leggermente o anche rimane a livelli normali) nei pazienti clinicamente eutiroidei. In tali casi non c’è motivo di interrompere il trattamento con amiodarone.
Si deve prendere in considerazione il sospetto di ipotiroidismo se si presentano i seguenti segni clinici generalmente lievi: aumento di peso, intolleranza al freddo, ridotta attività, eccessiva bradicardia. La diagnosi è supportata da un chiaro aumento di usTSH sierico. Generalmente si torna ad eutiroidismo entro 1-3 mesi dopo interruzione del trattamento. In situazioni di pericolo di vita, si può continuare la terapia con amiodarone in associazione a L-tiroxina. La dose di L-tiroxina è aggiustata secondo i livelli di TSH.
Popolazione pediatrica
In questi pazienti la sicurezza e l’efficacia di amiodarone non sono state dimostrate. Pertanto non è raccomandato l’uso in questi pazienti.
Anestesia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8)
Prima di un intervento chirurgico l’anestesista deve essere informato che il paziente è in trattamento con amiodarone.
Associazione con statine. Si raccomanda di usare una statina non metabolizzata dal CYP 3A4 quando co-somministrata con amiodarone (vedere paragrafo 4.5)
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Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Farmaci che inducono Torsade de Pointes o prolungamento del QT
– Farmaci che inducono Torsade de Pointes
L’associazione con farmaci in grado di dare “torsade de pointes” è controindicata (vedere sezìone 4.3).
– Antiaritmici come quelli della Classe IA, sotalolo, bepridil.
Non anti-aritmici come vincamina, alcuni farmaci neurolettici tra cui sultopride, cisapride, eritromicina E.V., pentamidina (per somministrazione parenterale) poiché si può avere un aumento del rischio di “torsade de pointes” potenzialmente letali.
– Farmaci che prolungano il QT
La concomitante somministrazione di amiodarone con altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT richiede un’attenta valutazione dei potenziali rischi e benefici per ciascun paziente dal momento che il rischio di torsade de pointes può aumentare e i pazienti devono essere monitorati per il prolungamento del QT.
I fluorochinoloni devono essere evitati in pazienti in terapia con amiodarone.
Farmaci IMAO
L’associazione con farmaci IMAO è controindicata.
Farmaci che riducono la frequenza cardiaca e causano disturbi dell’automatismo e/o della conduzione.
L’associazione con questi farmaci è sconsigliata:
betabloccanti e calcioantagonisti che riducono la frequenza cardiaca (verapamil, diltiazem) per la possibilità di disturbi di automatismo (bradicardia eccessiva) e di conduzione.
Fattori che possono indurre ipopotassiemia:
L’associazione con farmaci che possono indurre ipopotassiemia è sconsigliata:
lassativi stimolanti: per la comparsa di una possibile ipopotassiemia aumentando di conseguenza il rischio di “torsade de pointes”; si devono quindi utilizzare altri tipi di lassativi.
Occorre cautela quanto i seguenti farmaci vengono associati con AMIODAR:
diuretici in grado di dare ipopotassiemia, soli o associati
glucocorticoidi e mineralcorticoidi sistemici, tetracosactide
amfotericina B per via E.V.
È necessario prevenire l’ipopotassiemia (e correggerla): si deve monitorare l’intervallo QT e, in caso di “torsade de pointes”, non somministrare antiaritmici (si deve iniziare una stimolazione ventricolare; si può utilizzare magnesio per via E.V.).
Anestesia generale (vedere paragrafì 4.4 e 4.8)
In pazienti sottoposti ad anestesia generale sono state riportate complicazioni potenzialmente gravi: bradicardia (insensibilità all’atropina), ipotensione, disturbi della conduzione, diminuzione della gettata cardiaca.
Sono stati osservati casi molto rari di complicazioni respiratorie gravi (sindrome da stress respiratorio acuto dell’adulto) qualche volta fatali, generalmente nel periodo immediatamente seguente un intervento chirurgico. Ciò può essere correlato ad una possibile interazione con un’alta concentrazione di ossigeno.
Effetto di AMIODAR su altri medicinali
A causa della lunga emivita di amiodarone, le interazioni possono essere osservate per diversi mesi dopo l’interruzione di amiodarone
Substrati delle PgP
Amiodarone è un inibitore delle P-glicoproteine (P-gp). Ci si attende che la somministrazione concomitante con i substrati P-gp porti ad un aumento della loro esposizione.
Possono presentarsi disturbi nell’automatismo (eccessiva bradicardia) e nella conduzione atrioventricolare (azione sinergica); inoltre è possibile un aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina dovuto ad una diminuzione della clearance della digossina.
Deve quindi essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico e dei livelli plasmatici di digossina; e si devono monitorare i pazienti osservando i segni clinici relativi alla tossicità della digitale. Può essere necessario aggiustare la posologia della digitale.
Occorre cautela nella somministrazione di amiodarone con dabigatran a causa del rischio di sanguinamento.
Potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio di dabigatran secondo quanto riportato nelle informazioni del prodotto autorizzate.
L’associazione di warfarin e amiodarone può potenziare l’effetto dell’anticoagulante orale, aumentando così il rischio di sanguinamento. È necessario monitorare i livelli di protrombina (INR) in modo più regolare ed aggiustare la posologia degli anticoagulanti sia durante il trattamento con amiodarone che dopo la sua interruzione.
L’associazione di fenitoina con amiodarone può portare a sovradosaggio di fenitoina che si manifesta con sintomi neurologici. Si deve effettuare un monitoraggio clinico e non appena appaiono sintomi da sovradosaggio si deve ridurre il dosaggio della fenitoina; si devono determinare i livelli plasmatici della fenitoina.
– Flecainide
Amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di flecainide per inibizione del citocromo CYP 2D6. Quindi si deve aggiustare il dosaggio di flecainide.
Quando tali farmaci sono co-somministrati con amiodarone, inibitore del CYP 3A4, si può verificare un innalzamento delle loro concentrazioni plasmatiche che può comportare un aumento della loro tossicità.
il rischio di tossicità muscolare è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con statine metabolizzate dal CYP 3A4 quali simvastatina, atorvastatina e lovastatina. Si raccomanda di usare una statina non metabolizzata dal CYP 3A4 quando co-somministrata con amiodarone.
l’associazione con amiodarone può aumentare i livelli plasmatici di ciclosporina tramite riduzione della clearance. Si deve adattare il dosaggio.
– Fentanil
l’associazione con amiodarone può accrescere gli effetti farmacologici di fentanil e aumentarne il rischio di tossicità.
– Altri farmaci metabolizzati dal CYP 3A4
– lidocaina, tacrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, diidroergotamina, ergotamina, colchicina.
Effetto di altri medicinali su AMIODAR
Amiodar compresse: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Amiodar compresse: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Sulla base dei dati di sicurezza di amiodarone, non è stata evidenziata nessuna influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco